專利名稱：一種藥物組合物在制備治療頭痛藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種藥物組合物在制備治療頭痛藥物中的應用。
背景技術：
無論在國內外,頭痛都是一種常風病、多發(fā)病,它是一種原發(fā)性盧頁內外血管運動和神經功能調節(jié)失常所引起的復發(fā)性慢性疾病，具有病程長，間歇性反復發(fā)作，纏綿難愈等特點，多見于青壯年。結合近十年來中醫(yī)治療頭痛的臨床研究的近幾年來有關頭痛的方獻資料，頭痛者，特別是諸多原因導致顱內外血管舒縮功能障礙所引起的頭痛(即偏頭痛、頭風發(fā))的發(fā)病率逐年上升。據報導，世界各國偏頭痛的平均發(fā)病率:成人:男性為9%，女性為16%，兒童:男性為3.4%，女性為4.0%。本病已成為當前威脅人群健康的常見病和多發(fā)病。祖國醫(yī)學認為，偏頭痛屬“頭風”范疇。對于其發(fā)病機理，各家論述較多?！端貑?五臟生成篇》日:“頭痛巔疾，下虛上實……《寄生方.頭痛論治》云:“凡頭痛者，血氣俱虛，風寒署濕之邪傷于陽經，伏留不去者，名日:厥頭痛?！薄夺t(yī)宗必讀.頭痛》去:“氣虛頭痛者，是勞動，其脈大，血虛頭痛者，善驚惕，其脈亂。”《景岳全書.頭痛》去:“蓋暫病者，必因邪氣，久病者，必兼無氣……?！?br> 偏頭痛一般為肝虛痰炎郁結，肝血不足。肝血不足，陰不斂陽，引動肝火，故而出現頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，元朝名醫(yī)朱霞享的《丹溪心法.頭痛》日:“頭痛者多主于痰，痛甚者多火，有可吐者，可下者?！盵附錄]“頭痛須用川芎，如不愈各加引經藥。太陽川芎、陽明白芷。少陽柴胡。太陽蒼術。少陰細辛。厥陰吳茱萸。如肥人頭痛，是溫痰，宜半夏、蒼術。如瘦人頭痛，是熱，宜制黃芩，防風……。如風熱在上頭痛，宜天麻，蔓荊子、臺芎、酒制黃芩……?！鼻?吳炳《證治心得》:夫頭為天象，六腑清陽之氣，五臟精華這血皆合于此……自內發(fā)者氣血痰郁之異，皆能為痛。清.顧松園:《顧氏醫(yī)鏡》“深而選者，為頭風，作止不常愈后復發(fā)。昔人分偏左痛為血虛，偏右痛為氣熱，仲淳則俱責之血虛。脈象有熱，以養(yǎng)血清熱為主，若治之不急，必致損目?！鼻?程杏軒《杏軒醫(yī)案》“內傷頭痛，時痛時止。究緣煩勞抑郁，水不涵木，肝風上擾清空，鼓動不定，夫頭痛神煩，倏然而至，迅速莫如風火。但身中陽化內風，非發(fā)散而解，寒涼可平，必須陽和庶平風熄?！币陨细骷宜?，頭痛的病機主要在于氣血的變化。據國際頭痛學會的分類方法，將頭痛分為偏頭痛、緊張性頭痛，簇發(fā)性頭痛及陣發(fā)性頭痛等13大類，其中以偏頭痛最為常見。頭痛尤其反復發(fā)作的頑固性頭痛給人們帶來很大痛苦。世界各國每年因頭痛造成的工作損失和醫(yī)藥耗費是相當可觀的。祖國醫(yī)學認為，頭為“諸陽之會”，“清陽之府”，“腦為髓之?！?，主要依賴肝腎精血濡養(yǎng)及脾胃運化水谷精微，輸布氣血上充于腦，故內傷頭痛，其發(fā)病原因，與肝、脾、腎三臟有關。西方醫(yī)學認為，頭痛系顱內外血管舒縮功能障礙所致，在頭痛發(fā)作過程中，尤其偏頭痛，一種至今不明物質釋放而引起的連鎖反應。血小板聚集。5-羥色胺和血栓素A2釋放，激肽的產生和局部無菌性動脈炎，集中表現為血管收縮繼發(fā)血管擴張。

盡管頭痛的發(fā)病機理仍不十分清楚，但藥物治療仍取得進展，中藥類以活血化瘀，祛風通絡，舒肝理氣為主。西藥類有止痛調節(jié)神經及內分泌類藥物、鈣離子通道阻滯劑、非類固醇類抗炎止痛藥物。經過多年研究，本藥物組合物在治療頭痛的應用中，具有治療作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供上述藥物組合物在治療頭痛方面的新用途。該藥物組合物的處方組成按重量配比如下:
川芎40 120份、丹參30 90份、郁金30 90份、制白附子15 45份、人工牛黃10 30份、天麻30 90份、白芍30 90份、菊花15 45份、白芷30 90份、細辛6 18份、冰片I 3份。最佳配比:
川芎40份、丹參35份、郁金35份、制白附子17份、人工牛黃10份、天麻35份、白芍35份、菊花17份、白芷35份、細辛7份、冰片I份。該專利藥物組合通過以下方案予以實施:
①取川芎、丹參依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加熱回流提取3次，依次為2小時、1.5小時、I小時。合并濾液，回收乙醇，濃縮液和藥渣備用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、白芍、細辛、白芷，與川芎、丹參藥渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，時間依次為2小時、1.5小時、I小時。提取液過濾，濃縮。此提取液與上述醇提濃縮液合并，濃縮得浸膏(相對密度1.30 1.35，70°C)，干燥，粉碎，加入人工牛黃、冰片，過80目篩，混勻，藥粉中加入50%乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒。制劑部分按照常規(guī)的工藝方法制成其它藥劑學上的任何一種劑型。

②取白芷和1/3量白芍，干燥，混合，粉碎，過60目篩，備用。將冰片250倍量的純化水加入配液罐中,加入冰片10倍量的倍他環(huán)糊精，加熱攪拌使之溶解，55°C保溫。另將冰片用20倍量的95%乙醇溶解，緩慢將冰片溶液加入倍他環(huán)糊精溶液中，在不斷攪拌下55°C保溫30分鐘。放出，將冰片包合溶液于10°C以下靜置24小時，沉淀，濾過，過濾，用蒸餾水洗滌得到的沉淀，50°C真空干燥，過80目篩，備用。取細辛加水提取揮發(fā)油，所剩藥渣備用，將10倍量的倍他環(huán)糊精與細辛揮發(fā)油混合，置膠體磨中，加水進行加液研磨，研磨至混合物呈煉乳狀，細膩無油珠為止，研磨后的細辛揮發(fā)油包合物50°C真空干燥，過80目篩，備用。取川芎、丹參依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加熱回流提取3次，依次為2小時、1.5小時、I小時。合并濾液，回收乙醇，濃縮液和藥渣備用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、2/3白芍與川芎、丹參、細辛藥渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，時間依次為2小時、1.5小時、I小時。提取液過濾，濃縮。此提取液與上述醇提濃縮液合并，濃縮得浸膏(相對密度1.30 1.35，70°C)，加入白芷及1/3量白芍細粉，混勻，50°C真空干燥，粉碎，加入人工牛黃，過80目篩，混勻，藥粉中加入50%乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒。加入冰片和細辛包合物，混勻。制劑部分按照常規(guī)的工藝方法制成其它藥劑學上的任何一種劑型。本發(fā)明的優(yōu)點是:1、綜合一些傳統(tǒng)方劑的優(yōu)點，結合臨床實踐，篩選組成可以標本兼顧，爭緩兼治的新方劑。2、經實驗:溫度為常溫，相對濕度50 60%，穩(wěn)定性觀察時間為2年，各質量標準考核指標未有明顯變化，證明本品穩(wěn)定性較好。3、經藥效學研究結果表明，對小鼠鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用明顯，毒性低，臨床用藥安全。4、對患者頭痛部位、頭痛持續(xù)時間、頭痛次數、頭痛強度、均有明顯的治療作用?？傆行蔬_91.67%。下面將結合實施例對本發(fā)明的實施方式作進一步詳細描述。
具體實施例方式實施例1
川芎200g、丹參180g、郁金180g、制白附子100g、人工牛黃60g、天麻180g、白芍180、菊花IOOg,白芷180、細辛40g、冰片6g。①取川芎、丹參依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加熱回流提取3次，依次為2小時、1.5小時、I小時。合并濾液，回收乙醇，濃縮液和藥渣備用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、白芍、細辛、白￡，與川芎、丹參藥渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，時間依次為2小時、1.5小時、I小時。提取液過濾，濃縮。此提取液與上述醇提濃縮液合并，濃縮得浸膏(相對密度1.30 1.35，70°C)，干燥，粉碎，加入人工牛黃、冰片，過80目篩，混勻，藥粉中加入50%乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒。制劑部分按照常規(guī)的工藝方法制成其它藥劑學上的任何一種劑型。②取白芷和1/3量白芍，干燥，混合，粉碎，過60目篩，備用。將冰片250倍量的純化水加入配液罐中,加入冰片10倍量的倍他環(huán)糊精，加熱攪拌使之溶解，55°C保溫。另將冰片用20倍量的95%乙醇溶解，緩慢將冰片溶液加入倍他環(huán)糊精溶液中，在不斷攪拌下55°C保溫30分鐘。放出，將冰片包合溶液于10°C以下靜置24小時，沉淀，濾過，過濾，用蒸餾水洗滌得到的沉淀，50°C真空干燥，過80目篩，備用。取細辛加水提取揮發(fā)油，所剩藥渣備用，將10倍量的倍他環(huán)糊精與細辛揮發(fā)油混合，置膠體磨中，加水進行加液研磨，研磨至混合物呈煉乳狀，細膩無油珠為止，研磨后的細辛揮發(fā)油包合物50°C真空干燥，過80目篩，備用。取川芎、丹參依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加熱回流提取3 次，依次為2小時、1.5小時、I小時。合并濾液，回收乙醇，濃縮液和藥渣備用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、2/3白芍與川芎、丹參、細辛藥渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，時間依次為2小時、1.5小時、I小時。提取液過濾，濃縮。此提取液與上述醇提濃縮液合并，濃縮得浸膏(相對密度1.30 1.35，70°C)，加入白芷及1/3量白芍細粉，混勻，50°C真空干燥，粉碎，加入人工牛黃，過80目篩，混勻，藥粉中加入50%乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒。加入冰片和細辛包合物，混勻。制劑部分按照常規(guī)的工藝方法制成其它藥劑學上的任何一種劑型。實施例2
川芎240g、丹參200g、郁金200g、制白附子100g、人工牛黃60g、天麻200g、白芍200、菊花IOOg,白芷200、細辛40g、冰片6g.①取川芎、丹參依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加熱回流提取3次，依次為2小時、1.5小時、I小時。合并濾液，回收乙醇，濃縮液和藥渣備用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、白芍、細辛、白芷，與川芎、丹參藥渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，時間依次為2小時、1.5小時、I小時。提取液過濾，濃縮。此提取液與上述醇提濃縮液合并，濃縮得浸膏(相對密度1.30 1.35，70°C)，干燥，粉碎，加入人工牛黃、冰片，過80目篩，混勻，藥粉中加入50%乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒。制劑部分按照常規(guī)的工藝方法制成其它藥劑學上的任何一種劑型。
②取白芷和1/3量白芍，干燥，混合，粉碎，過60目篩，備用。將冰片250倍量的純化水加入配液罐中,加入冰片10倍量的倍他環(huán)糊精，加熱攪拌使之溶解，55°C保溫。另將冰片用20倍量的95%乙醇溶解，緩慢將冰片溶液加入倍他環(huán)糊精溶液中，在不斷攪拌下55°C保溫30分鐘。放出，將冰片包合溶液于10°C以下靜置24小時，沉淀，濾過，過濾，用蒸餾水洗滌得到的沉淀，50°C真空干燥，過80目篩，備用。取細辛加水提取揮發(fā)油，所剩藥渣備用，將10倍量的倍他環(huán)糊精與細辛揮發(fā)油混合，置膠體磨中，加水進行加液研磨，研磨至混合物呈煉乳狀，細膩無油珠為止，研磨后的細辛揮發(fā)油包合物50°C真空干燥，過80目篩，備用。取川芎、丹參依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加熱回流提取3次，依次為2小時、1.5小時、I小時。合并濾液，回收乙醇，濃縮液和藥渣備用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、2/3白芍與川芎、丹參、細辛藥渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，時間依次為2小時、1.5小時、I小時。提取液過濾，濃縮。此提取液與上述醇提濃縮液合并，濃縮得浸膏(相對密度1.30 1.35，70°C)，加入白芷及1/3量白芍細粉，混勻，50°C真空干燥，粉碎，加入人工牛黃，過80目篩，混勻，藥粉中加入50%乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒。加入冰片和細辛包合物，混勻。制劑部分按照常規(guī)的工藝方法制成其它藥劑學上的任何一種劑型。實驗例I
根據頭痛的臨床表現，在做動物藥效學時，選擇了鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、改善小鼠軟腦膜微循環(huán)、腦內單胺類遞質含量和對麻醉犬腦血流量、腦血管阻力、血壓、心率、心電圖的影響的實驗，以證明其藥效。1、對小鼠醋酸扭體反應有明顯的抵制作用，可使扭體次數明顯減少(P〈0.01)。2、可明顯減少小鼠的自主活動(P〈0.01)，并明顯延長戊巴比妥鈉的睡眠時間(P〈0.01)。

3、可明顯延長小鼠對熱板的痛反應時間(P〈0.01)。4、可明顯改善電刺激后大鼠軟腦膜微循環(huán)、使軟腦膜動脈管經明顯擴張(P〈0.01)，使軟腦膜恢復血流的毛細血管數明顯增多(P〈0.01)。5、可明顯減少小鼠腦內NE、D A、5- H T的含量(P〈0.05)。6、能明顯增加麻醉犬腦血流量(P〈0.01)，明顯降低腦血管陰力(P〈0.01)，大劑量組亦能降低血壓、減慢心率，各給藥組對心電圖均無明顯影響。動物急性毒性試驗:
經小鼠最大耐受量試驗，其最大耐受量>92.76g生藥/ kg (相當臨床成人一日用藥量的501 倍)。長期毒性試驗:
取Wistar大鼠每日灌服，劑量為3.71g生藥/ kg (相當臨床推薦劑量的20倍)，10.05g生藥/ kg (相當臨床推薦劑量的54.2倍)，對照組給以蒸餾水。每日一次，連續(xù)給藥28天，按規(guī)定檢查各項指標，均未見明顯改變。表明該藥臨床應用有較大的安全性。實驗例2 —臨床試驗
因情志所傷，肝失疏泄，郁而化火，上擾清空，而發(fā)肝陽頭痛:中醫(yī)臨床表現:反復發(fā)作或持續(xù)性頭痛:疼痛部位在額顳、前、巔頂、后枕、或左或右輾轉不定；疼痛的性質多為跳痛、刺痛、脹痛、昏痛、隱痛或頭痛如裂；頭痛發(fā)作和持續(xù)時間長短不一，可以數分鐘到數日不等。因內傷諸疾，導致氣血逆亂、脈絡瘀阻、腦失所養(yǎng)、而發(fā)瘀血頭痛:中醫(yī)臨床表現:頭部脹痛或跳痛，以額顳部疼痛多見，或眩暈、情緒不暢，或正值月經期頭痛加重，或心煩易怒，夜寐不安，口干口苦，舌質紅，苔黃，脈弦或弦細數。西醫(yī)診斷標準:普通型偏頭痛。(I)反復發(fā)作性頭痛，每次發(fā)作的性質和過程相似，至少發(fā)作5次以上，發(fā)作間歇期正常。(2)發(fā)作前不伴有先兆癥狀。(3)發(fā)作性頭痛至少有下列各項中的二項①位于一側。②波動性③輕度頭痛:不影響工作；中度頭痛:頭痛時影響工作；嚴重頭痛:發(fā)病時必須臥床。④登樓梯或相似的日常體力活動后頭痛加重。(4)伴隨癥狀:頭痛時惡心嘔吐，畏光畏聲等必備一項或一項以上。(5)頭痛發(fā)作持續(xù)在4 72小時(未經治療或治療不滿意者)。排除病例標準:(I)雖有頭痛，但作為其它病I個癥狀出現，如高血壓、腦外傷綜合征及腦內器質性病變等患者，(例如:腦中風、腦腫瘤、頭痛性癲癇、神經痛等)。(2)年齡小于18歲或大于65歲者，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質及對本藥過敏者。(3)合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。病例選擇標準:符合頭痛診斷標準及中醫(yī)辯證標準的患者300例。其中男性105例，女性195例，男、女患者比例約為1:1.86，年齡在18 30歲之間的患者81例，約占27%，年齡在31 40歲之間的患者115例，約占38%，年齡在41 50歲之間的患者72例，約占24%，年齡在51 60歲之間的患者27例，約占9%，年齡在61 65歲之間的患者5例，約占2%。治療方法:對確診為肝陽頭痛、瘀血頭痛的患者，給予本發(fā)明的治療頭痛疾病的藥物服用，一日三次，一次1.2克，飯后15分鐘用溫開水送服，2周為一療程，病情就能夠得至有效控制并達到治愈的目的。注意事項:在服藥期間忌辛、辣、油膩食物以及茶葉和煙酒。療效判定標準:
1、臨床控制:療程結束無發(fā)作性頭痛癥狀即為療程結束后臨床控制，療程結束無發(fā)作性頭痛癥狀、隨方四周無復發(fā)即為臨床療效的臨床控制。2、顯效:療程結束及隨訪4周頭痛積分減少> 50%，為療程結束后及臨床療效的顯效。3、有效:療程結束及隨訪4周頭痛積分減少>20% 50% (不含50%)，為療程結束后及臨床療效的有效。4、無效:療程結束及隨訪4周頭痛積分減少< 20%,為療程結束后及臨床療效的無效。注:療程療效指服藥兩周后的療效，臨床療效指療程結束并隨訪4周后的療效。頭痛療效評定標準:以尼莫地平方法，參照1992年7月國家中醫(yī)藥管理局全國腦病急癥協(xié)作組討論制 定“頭風診斷與療效評定標準”判定頭痛療效。頭痛療效=(治療前頭痛積分-治療后頭痛積分)/治療前頭痛積分X 100%
肝陽頭痛治療結果:本組患者300例
畜吞結果I臨床控制I顯效I有效I無效I總有效f
人數67_80_ 128 25__
百分比 |22.33 \2&.67 \A2.67 |8.33 \9 .67瘀血頭痛治療結果:本組患者230例
權利要求
1.一種藥物組合物在制備治療頭痛藥物中的應用；其中該組合物各藥味的重量配比如下: 川芎40 120份、丹參30 90份、郁金30 90份、制白附子15 45份、人工牛黃10 30份、天麻30 90份、白芍30 90份、菊花15 45份、白芷30 90份、細辛6 18份、冰片I 3份。
2.根據權利要求1所述的應用，其中該組合物各藥味的重量配比如下: 川芎40份、丹參35份、郁金35份、制白附子17份、人工牛黃10份、天麻35份、白芍35份、菊花17份、白芷35份、細辛7份、冰片I份。
3.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于所述的頭痛是因情志所傷，肝失疏泄，郁而化火，上擾清空，而發(fā)肝陽頭痛。
4.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于所述的頭痛是因內傷諸疾，導致氣血逆舌L、脈絡瘀阻、腦失 所養(yǎng)、而發(fā)瘀血頭痛。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種藥物組合物在制備治療頭痛藥物中的應用。該藥物組合物的處方組成按重量配比如下川芎40～120份、丹參30～90份、郁金30～90份、制白附子15～45份、人工牛黃10～30份、天麻30～90份、白芍30～90份、菊花15～45份、白芷30～90份、細辛6～18份、冰片1～3份。對患者頭痛部位、頭痛持續(xù)時間、頭痛次數、頭痛強度、均有明顯的治療作用?？傆行蔬_91.67%。
文檔編號A61P29/00GK103239691SQ20131020896
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月30日 優(yōu)先權日2013年5月30日
發(fā)明者朱志杰, 劉蘭花, 付春輝, 陳鳳志, 梁星, 劉長華, 張金, 揚俊, 王巖峰 申請人:通化金馬藥業(yè)集團股份有限公司