專利名稱：一種含有緩沖劑和凝血酶的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于將酸堿緩沖劑作為凝血酶的輔料制成一種新的藥物組合物，其特點(diǎn)在于由于酸堿緩沖劑的加入，在使用前加水配制凝血酶藥液時(shí)，該緩沖劑溶解于水中立即形成對(duì)PH有緩沖作用的緩沖溶液，對(duì)凝血酶產(chǎn)生保護(hù)作用，并使凝血酶在最佳PH條件下發(fā)揮出最大的活性，從而提高凝血酶的臨床療效。
凝血酶是血液中的一種凝血因子，在血液凝固過程中起著關(guān)鍵性的作用。據(jù)此，早在半個(gè)世紀(jì)以前就有人將凝血酶從血液中分離提取出來作為局部止血藥，應(yīng)用于結(jié)扎止血困難的小血管、毛細(xì)血管及實(shí)質(zhì)性臟器出血的止血。在輔料方面，有的廠家直接將凝血酶提取液冷凍干燥，不加任何輔料；有的在凝血酶藥液中加入白蛋白或蔗糖作為賦形劑或支撐劑，以減少在冷凍過程中凝血酶活性損失。
凝血酶作為一種局部止血藥在臨床上被廣泛應(yīng)用于消化科、燒傷科、普通外科、泌尿外科、整形外科、婦產(chǎn)科、神經(jīng)外科和耳鼻喉科等領(lǐng)域，因?yàn)槟甘且环N具有止血活性的蛋白質(zhì)，所以在使用中不可避免地會(huì)被組織液中的蛋白酶所水解而損失部分活性；特別是在消化道出血的止血方面，由于消化道中富含蛋白水解酶而且胃液中因胃酸的存在使得胃液的PH值很低，這些因素都會(huì)大大影響凝血酶活性，因此臨床用于消化道止血時(shí)，劑量都偏大。
本發(fā)明的目的就是通過預(yù)先在凝血酶中加入緩沖劑使得在使用前加水溶解藥品時(shí)自動(dòng)產(chǎn)生對(duì)PH有緩沖作用的緩沖溶液將凝血酶保護(hù)起來，從而在臨床使用中減少人體組織或胃液中酸減度對(duì)凝血酶活性的不利影響，以達(dá)到增強(qiáng)藥效的作用。
這種含緩沖液和凝血酶的藥物組合物是由凝血酶與緩沖劑組成。根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，凝血酶活性表達(dá)的最適PH范圍是PH5～8，最佳PH為PH6.8；另外，凝血酶的臨床使用濃度為加水配成50～250單位/毫升，最常用濃度為100單位/毫升。所以，這種含有緩沖劑和凝血酶的藥物組合物的配合比例是用PH5～8的緩沖溶液溶解凝血酶達(dá)50～250單位/毫升的濃度，再經(jīng)后續(xù)工藝制成不同制劑。其主要制造過程是根據(jù)分離提取或現(xiàn)成購得的凝血酶總活性單位數(shù)，按照臨床使用濃度50～250單位/毫升計(jì)算出需加入緩沖溶液的體積，再根據(jù)凝血酶活性表達(dá)的最適PH范圍PH5～8，選擇適當(dāng)?shù)木彌_劑并計(jì)算出緩沖對(duì)分別加入的量，加水配成如上體積的緩沖溶液，然后用該緩沖溶液溶解凝血酶后，經(jīng)無菌過濾、冷凍干燥等步驟制成凍干粉劑、散劑、片劑、丸劑、栓劑、膠囊劑、乳膏劑等劑型。
下面對(duì)于選用不同的緩沖劑作為輔料的最佳實(shí)施方案分述如下例一含磷酸鹽緩沖液PH7.2(0.2M)分別稱取Na2HPO4·12H2051.58克和NaH2PO4·2H2O8.74克加水溶解后，配成PH7.2的0.2M磷酸鹽緩沖液1000ml，再用該緩沖液去溶解分離提取過程最后步驟所得凝血酶沉淀或外購的凝血酶凍干粉劑5萬單位，此藥液經(jīng)無菌過濾、冷凍干燥制成凍干粉劑。
例二含檸檬酸-檸檬酸鈉溶液(0.1M)PH6.6分別稱取檸檬酸H2O1.47克和檸檬酸三鈉2H2O27.34克加水溶解后，配成PH6.6的0.1M檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液1000ml，再用此緩沖液溶解分離提取過程最后步驟所得凝血酶沉淀或外購的凝血酶凍干粉劑10萬單位，此藥液經(jīng)無菌過濾、冷凍干燥制成凍干粉劑。
例三含Na2HPO4(0.2M)-檸檬酸緩沖液(0.1M)PH6.8分別稱取Na2HPO4·2H2O27.51克和檸檬酸H2O4.78克，加水溶解后，配成1000mlPH6.8的Na2HPO4-檸檬酸緩沖液，再用該緩沖液溶解分離提取過程最后步驟所得凝血酶沉淀或外購的凝血酶25萬單位，此藥液經(jīng)無菌過濾、冷凍干燥制成粉末，裝入膠囊制成膠囊劑。
權(quán)利要求
1.含凝血酶的藥物組合物，該組合物含有緩沖劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述緩沖劑是能形成PH5～8緩沖液的緩沖劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述緩沖劑與凝血酶的配合比例為用適當(dāng)緩沖劑配制的PH5～8緩沖液溶解凝血酶制成50～250單位/毫升濃度的溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，該組合物為凍干粉劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，該組合物為散劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，該組合物為片劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，該組合物為丸劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，該組合物為栓劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，該組合物為膠囊劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，該組合物為乳膏劑。
11.這種含有緩沖劑和凝血酶的藥物組合物的制造方法是根據(jù)分離提取或現(xiàn)成購得的凝血酶總活性單位數(shù)，按照臨床使用濃度50～250單位/毫升計(jì)算出需加入緩沖溶液的體積，再根據(jù)凝血酶活性表達(dá)的最適PH范圍PH5～8，選擇適當(dāng)?shù)木彌_劑并計(jì)算出緩沖對(duì)分別加入的量，加水配成如上體積的緩沖溶液，然后用該緩沖溶液溶解凝血酶后，經(jīng)無菌過濾、冷凍干燥等步驟制成凍干粉劑、散劑、片劑、丸劑、栓劑、膠囊劑、乳膏劑等劑型。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于將緩沖劑作為輔料與凝血酶配伍制成一種新的藥物組合物，其特點(diǎn)在于由于緩沖劑的加入，在使用前加水配制凝血酶藥液時(shí)自動(dòng)形成緩沖溶液，使凝血酶在最佳pH范圍內(nèi)表現(xiàn)出最大的活性并且可對(duì)抗體液環(huán)境pH對(duì)凝血酶的不利影響，從而提高臨床療效。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1100655SQ9311457
公開日1995年3月29日 申請(qǐng)日期1993年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月19日
發(fā)明者遲斌元, 王曉華 申請(qǐng)人:遲斌元, 王曉華