專利名稱：含吡喹酮的緩釋抗蠕蟲組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋抗蠕蟲組合物，其含有吡喹酮作為活性成分，通過適當選擇聚合材料和粘合劑并與其組合，以控釋速率釋放吡喹酮。
背景技術(shù)：
目前已經(jīng)報道，吸蟲感染如支睪吸蟲病、血吸蟲病、肺吸蟲病等和各種絳蟲感染表現(xiàn)出很高的蟲卵陽性率，主要在發(fā)展中和落后國家，全世界有數(shù)億人口患有上述感染。特別是，華支睪吸蟲(Clonorchissinensis)感染引起膽管炎、化膿性膽管炎、膽石癥、膽管瘤，膽源性肝硬化等，因此在臨床上引起嚴重問題，進而還極大地增加了社會支出負擔。因此，治療上述感染如支睪吸蟲病等是迫切需要解決的醫(yī)學和社會問題。
本發(fā)明中使用的活性成分吡喹酮是一種已知的藥物，它是20世紀70年代后半期由德國拜爾公司(Bayer AG，Germany)首先開發(fā)的一種用于治療吸蟲感染，如血吸蟲病、支睪吸蟲病、肺吸蟲病等和各種絳蟲感染的藥物，并已經(jīng)在世界上廣泛應用。
對于治療支睪吸蟲病，將吡喹酮給藥3次，劑量為25mg/kg，間隔不超過5小時，口服的藥物在小腸上部被迅速吸收，服藥后4小時達到最大血藥濃度，隨后血藥濃度迅速下降。盡管血液中大部分的吡喹酮通過尿液排出，其某種程度上可通過膽汁排泄，并在通過肝臟時進行代謝。由于華支睪吸蟲寄生在膽管內(nèi)因而能被排泄到膽管內(nèi)的藥物殺滅，因此，排泄到膽管中的吡喹酮濃度有著重要意義。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，排泄到膽管中的吡喹酮的存在量要小于其血藥濃度，而且是一種已經(jīng)過代謝的形式，所以其抗蠕蟲效果與血液中吡喹酮抗蠕蟲效果相比減少至1/100或者更少。因此，保持膽汁中吡喹酮有效抗蠕蟲濃度10小時或以上實際上很重要。如上所述的吡喹酮給藥方法能通過保持血藥濃度在1ug/ml水平或更高使膽汁中吡喹酮的抗蠕蟲作用最大化，這提供了該藥物的劑量標準。
另外為了對付主要寄生在血管內(nèi)的埃及血吸蟲(Distomahaematobium)，將吡喹酮給藥2次，劑量為30mg/kg，間隔為5小時。對于肺吸蟲病，將吡喹酮按治療支睪吸蟲病同樣的劑量給藥2-3天；治療囊尾蚴病，按相同劑量服用吡喹酮約2周。對于寄生在小腸內(nèi)的吸蟲和絳蟲，單劑10mg/kg給藥達到滿意效果。劑量和用法的不同取決于寄生部位和藥物是自身直接作用還是經(jīng)代謝后作用。
但是總的說來，如果任何藥物需給藥數(shù)次，那么對于自治的患者堅持處方上的用法是困難的。目前市售的吡喹酮制劑，處方規(guī)定應當在規(guī)律的間隔時間內(nèi)重復服用，因此很多人不能堅持按處方時間服藥，這造成抗蠕蟲效果的降低。因為在吡喹酮劑量上的依從性問題，所以在很多情況下用吡喹酮自治難以獲得滿意的抗蠕蟲效果。而且，過量吡喹酮可以引起耐藥蠕蟲，也可以取決于受治療個體不同引起嚴重的副作用(發(fā)熱、頭痛、嘔吐、嗜睡、腹痛、腹瀉和濕疹等)。
因此，為了達到治療支睪吸蟲病等的滿意效果，必需發(fā)展一種有效的制劑，該制劑甚至通過單劑就能保持滿意的效果。
發(fā)明詳述本發(fā)明人設(shè)想如果吡喹酮能被控制成在小腸內(nèi)被緩慢吸收，其本身劑量就能減少。由于用法簡單而便于給藥，它在組織中對抗各種吸蟲和絳蟲感染的治療效果可以極大提高，更可避免耐藥蠕蟲和副作用的發(fā)生。因此本發(fā)明人已經(jīng)研究設(shè)計了一種確切的緩釋制劑，其中控制吡喹酮的釋放速率使其在腸道中可以被緩慢吸收。結(jié)果我們確定了根據(jù)本發(fā)明的緩釋制劑，所述制劑通過適當選擇聚合材料和粘合劑并與其組合組成，在體外藥物釋放試驗、實驗動物的抗蠕蟲效果試驗和在體內(nèi)的藥物動力學性質(zhì)試驗中都顯出了相當滿意的結(jié)果，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明目的是提供一種有效對抗各種吸蟲和絳蟲的組合物，其中吡喹酮以受控方式被釋放。
實現(xiàn)本發(fā)明的最佳模式本發(fā)明涉及緩釋抗蠕蟲組合物，其含有吡喹酮作為活性成分，通過適當選擇聚合材料和粘合劑并與其組合，以控釋速率釋放吡喹酮。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種緩釋抗蠕蟲組合物，其包含吡喹酮；一種聚合材料，選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素；一種填料，選自烷基醇、脂肪酸及其鹽選擇；和一種粘合劑。
本發(fā)明所用的聚合材料是一種吸水膨脹的聚合材料，特別優(yōu)選羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選所含聚合材料的比例相當于組合物總重量的20-60重量％。
本發(fā)明中所用的填料，特別優(yōu)選硬脂酸或十八烷醇。優(yōu)選所含填料的比例最高相當于組合物總重量的20重量％。
任何傳統(tǒng)的粘合劑都可以用于本發(fā)明中，特別優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮或低水平取代的羥丙基纖維素。優(yōu)選所含粘合劑的比例相當于組合物總重量的1.5-8.5重量％。
本發(fā)明的組合物可以根據(jù)任何傳統(tǒng)方法制成藥物制劑，如片劑或膠囊。片劑的硬度優(yōu)選為20kg/cm3或以上。
本發(fā)明組合物的體外試驗結(jié)果已經(jīng)顯示與現(xiàn)有技術(shù)的吡喹酮制劑比較，本發(fā)明組合物在至少10個小時內(nèi)緩慢釋放活性成分吡喹酮(見試驗1)。另外，體外試驗也證實，與現(xiàn)有技術(shù)的吡喹酮制劑比較，本發(fā)明組合物可以保持吡喹酮有效血藥濃度在1ug/ml長達12小時或以上(見試驗2)。因此，由于根據(jù)本發(fā)明的緩釋制劑甚至單次給藥就能持續(xù)保持吡喹酮有效血藥濃度，其表現(xiàn)出了與現(xiàn)有技術(shù)制劑連續(xù)給藥基本相同的效果。根據(jù)本發(fā)明的組合物和現(xiàn)有技術(shù)制劑抗蠕蟲效果的比較試驗，能夠證明甚至是本發(fā)明組合物的單次給藥也能達到與現(xiàn)有技術(shù)制劑3次給藥相似的效果(見試驗3)。
根據(jù)本發(fā)明的抗蠕蟲制劑能通過口服途徑單劑給藥，劑量10-150mg/kg體重，優(yōu)選30-100mg/kg體重，用于對抗華支睪吸蟲、埃及血吸蟲、衛(wèi)氏并殖吸蟲(Paragonimus westermani)和各種絳蟲。
本發(fā)明將通過下列實施例更具體說明，但是，應當明白這些實施例不應被理解為限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例實施例1(1)混合將下列成分按給定的重量％引入混合器，然后混合吡喹酮 48.4％
羥丙基甲基纖維素48.4％聚乙烯吡咯烷酮 2.4％硬脂酸鎂0.8％(2)制備片劑將從上述(1)得到的混合物用旋轉(zhuǎn)型壓片機壓成片劑，使片劑的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制備膠囊將從上述(1)得到的混合物與用于制粒的水(30％)和乙醇(70％)的混合溶液混合，然后制粒，將得到的顆粒在平板干燥器上干燥，將制備成的顆粒過16孔篩，形成大小均勻的顆粒，然后裝入1號膠囊中。
實施例2(1)混合將下列成分按給定的重量％引入混合器，然后混合吡喹酮 44％羥丙基甲基纖維素44％聚乙烯吡咯烷酮 5％硬脂酸醇6％硬脂酸鎂1％(2)制備片劑將從上述(1)得到的混合物用旋轉(zhuǎn)型壓片機壓成片劑，使片劑的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制備膠囊將從上述(1)得到的混合物用干制粒機制成顆粒，將制備成的顆粒過16孔篩，形成大小均勻的顆粒，然后裝入1號膠囊中。
實施例3(1)混合將下列成分按給定的重量％引入混合器，然后混合
吡喹酮46.9％羥丙基甲基纖維素 46.9％聚乙烯吡咯烷酮3.4％硬脂酸1.9％硬脂酸鎂 0.9％(2)制備片劑將從上述(1)得到的混合物用旋轉(zhuǎn)型壓片機壓成片劑，使片劑的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制備膠囊將從上述(1)得到的混合物與用于制粒的水(50％)和乙醇(50％)的混合溶液混合，然后制粒，將得到的顆粒在平板干燥器上干燥，將制備成的顆粒過16孔篩，形成大小均勻的顆粒，然后裝入1號膠囊中。
實施例4(1)混合將下列成分按給定的重量％引入混合器，然后混合吡喹酮 45.3％羥丙基甲基纖維素40.3％聚乙烯吡咯烷酮 5.4％硬脂酸 8.1％硬脂酸鎂0.9％(2)制備片劑將從上述(1)得到的混合物用旋轉(zhuǎn)型壓片機壓成片劑，使片劑的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制備膠囊將從上述(1)得到的混合物用干制粒機制成顆粒，將制備成的顆粒過16孔篩，形成大小均勻的顆粒，然后裝入1號膠囊中。
試驗1溶解試驗根據(jù)USP中規(guī)定的評價溶解度的第二種方法，對從實施例1(2)和(3)，實施例2(2)和(3)，實施例3(2)和(3)和實施例4(2)和(3)生產(chǎn)的制劑進行溶解試驗用900ml 0.1N鹽酸溶液作為溶解溶液，溫度為37℃。所得結(jié)果見下表1-8。
表1實施例1(2)制備的片劑的溶解試驗結(jié)果

表2實施例1(3)制備的膠囊制劑的溶解試驗結(jié)果

表3實施例2(2)制備的片劑的溶解試驗結(jié)果

表4實施例2(3)制備的膠囊制劑的溶解試驗結(jié)果

表5實施例3(2)制備的片劑的溶解試驗結(jié)果

表6實施例3(3)制備的膠囊制劑的溶解試驗結(jié)果

表7實施例4(2)制備的片劑的溶解試驗結(jié)果

表8實施例4(3)制備的膠囊制劑的溶解試驗結(jié)果

根據(jù)上述試驗結(jié)果，由于根據(jù)本發(fā)明的所有片劑和膠囊制劑都連續(xù)釋放活性成分吡喹酮長達10個小時或以上，可以證明本發(fā)明的制劑被控制以使吡喹酮從制劑中緩慢釋放。
試驗2狗中吡喹酮緩釋制劑的血藥濃度試驗在動物模型狗中測定按實施例1和3制備的緩釋片劑的吡喹酮血藥濃度，對照組接受現(xiàn)有的市售吡喹酮片劑，Distocid作為比較藥物。
動物服藥劑量對照組的3只狗口服比較藥物，單劑30mg/kg體重，5、13和5只狗分別口服單劑30mg/kg、50mg/kg和100mg/kg體重的試驗藥物。
在給藥后1、2、3、4、6、12和24小時分別從試驗組和對照組取血，分析吡喹酮血藥濃度，結(jié)果按每小時(h)吡喹酮血漿濃度(ug/ml)記錄，以“平均值±標準差”形式顯示在下表9-12。表9對照組(Distocid)中吡喹酮血藥濃度變化

表10 30mg/kg試驗組中吡喹酮血藥濃度變化

表11 50mg/kg試驗組中吡喹酮血藥濃度變化

表12 100mg/kg試驗組中吡喹酮血藥濃度變化

根據(jù)上述試驗結(jié)果，可以注意到，當將在實施例1和3中制備的緩釋吡喹酮制劑按30mg/kg、50mg/kg或100mg/kg體重劑量給藥時，其1ug/ml的有效血藥濃度可以保持12小時或更長。
試驗3狗中緩釋吡喹酮片劑的抗蠕蟲療效試驗用狗確定按實施例1和3制備的緩釋吡喹酮片劑的抗蠕蟲療效。對照組接受現(xiàn)有的市售吡喹酮片劑Distocid。
首先，用每一個體500個華支睪吸蟲后囊蚴感染試驗用狗，感染后5-6周，分別給動物口服按實施例1和3制備的緩釋吡喹酮片劑和比較藥物(Distocid)。
動物服藥劑量對照組中，根據(jù)推薦用法，給三只狗口服現(xiàn)有的市售吡喹酮片劑Distocid，劑量為30mg/kg體重，三次，間隔5小時；在試驗組中，分別給4、10和4只狗口服單劑30mg/kg、50mg/kg和100mg/kg體重的按實施例1和3制備的緩釋吡喹酮片劑。
通過測定蠕蟲復發(fā)率、治愈率和蠕蟲減少率來確定抗蠕蟲效果，結(jié)果見表13-16。表13 Distocidu抗蠕蟲療效

表14 30mg/kg試驗組抗蠕蟲療效

表15 50mg/kg試驗組抗蠕蟲療效

表16 100mg/kg試驗組抗蠕蟲療效

根據(jù)上述試驗結(jié)果，可以注意到，按實施例1和3制備的緩釋吡喹酮制劑甚至通過30mg/kg、50mg/kg和100mg/kg單劑口服給藥也足以顯示抗蠕蟲療效。
如上所述，由于本發(fā)明的緩釋制劑被設(shè)計成使吡喹酮可以在腸道中被緩慢吸收，它能表現(xiàn)出與現(xiàn)有技術(shù)制劑相同的抗蠕蟲療效，甚至單次給藥也可以，因此帶來了服藥的便利并可提高在組織中對抗各種吸蟲和絳蟲感染的療效。另外，現(xiàn)有技術(shù)制劑因為間隔4-6小時3次給藥造成服藥不便利，而本發(fā)明的緩釋制劑甚至單劑即能有滿意的抗蠕蟲療效，因此可使服藥便利。
另外，對于60kg體重的成人，用現(xiàn)有技術(shù)制劑治療支睪吸蟲病的吡喹酮總劑量應分三次服用4.5g，而預計本發(fā)明的緩釋制劑只要單劑1.8g就足以顯示抗蠕蟲效果。
因此，可以預料，根據(jù)本發(fā)明的緩釋制劑解決了現(xiàn)有技術(shù)制劑每天3次給藥的不便利，極大地減少藥物過量可能導致的副作用，消除了因為感染者不依從規(guī)律服藥引起耐藥蠕蟲的任何可能性，從經(jīng)濟方面極大地減少了治療各種吸蟲和絳蟲感染的費用。
本發(fā)明已經(jīng)用上述具體實施方案闡述，應當認識到，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明所做的各種修改，也都在所附權(quán)利要求書定義的本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.緩釋抗蠕蟲組合物，其包括吡喹酮；聚合材料，選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素；填料，選自烷基醇、脂肪酸及其鹽；以及粘合劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所含聚合材料的比例占組合物總重量的20-60重量％。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中填料是硬脂酸或十八烷醇。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所含填料的比例最高占組合物總重量的20重量％。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮或低水平取代的羥丙基纖維素。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所含粘合劑的比例占組合物總重量的1.5-8.5重量％。
7.片劑或膠囊的藥物制劑形式的權(quán)利要求1的組合物。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中片劑硬度是20kg/m3或以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及緩釋抗蠕蟲組合物，其包含吡喹酮作為活性成分，通過適當選擇聚合材料和粘合劑并與其組合，以控釋速率釋放吡喹酮。
文檔編號A61K47/32GK1414847SQ00817936
公開日2003年4月30日 申請日期2000年12月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月30日
發(fā)明者洪性臺, 李承晉, 高元圭, 朱廷哲 申請人:新豐制藥株式會社