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鮭降鈣素的應用的制作方法
專利名稱:鮭降鈣素的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及對于腦卒中后發(fā)病的反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良具有發(fā)病預防效果的、含有天然降鈣素或降鈣素衍生物作為有效成分的藥物。
背景技術(shù):
反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(Reflex Sympathetic Dystrophy,以下有時簡稱為RSD)是一種以疼痛、痛覺過敏、運動障礙、自主神經(jīng)障礙等臨床癥狀為特征的、主要以四肢 的外傷/外科侵襲為起因而發(fā)病的疾病,也常以腦卒中、心肌梗塞等體干部的血管障礙為起因而發(fā)病。腦卒中及心肌梗塞后的RSD多以肩手綜合征(Shoulder-Hand Syndrome)的形式發(fā)病(參見非專利文獻I)。肩手綜合征是RSD的一種,RSD癥狀發(fā)生在從肩關(guān)節(jié)到手的區(qū)域。也即,在多數(shù)情況下,在肩膀發(fā)生疼痛的同時或者稍遲一些的時候,會出現(xiàn)手指屈曲時的疼痛及僵硬、手背腫脹、手掌多汗等癥狀(參見非專利文獻I)。位于上肢的有痛性的運動限制不僅成為用于克服與腦卒中及心肌梗塞相伴隨的麻痹的復健的重大阻礙因素,而且也嚴重影響到患者的生活質(zhì)量(QOL, Quality of Life)以及日常生活能力(ADL, Activities ofDaily Living)(參見非專利文獻2)。流行病學調(diào)查顯示,在心肌梗塞患者的10 20%(參見非專利文獻
I、非專利文獻3)、腦卒中患者的23 70%(參見非專利文獻4)中會發(fā)生這種肩手綜合征。本疾病具有治療抵抗性,殘留有重癥后遺障礙的情況也不少見。并且,即使暫時緩解,也易于再發(fā)作(參見非專利文獻I)。迄今已報告了針對RSD、肩手綜合征的多種治療方法,然而尚未確立系統(tǒng)的治療方法(非專利文獻2、非專利文獻5)。在臨床現(xiàn)場,例如使用低劑量的類固醇來進行治療,然而長期服用類固醇會導致各種副作用(易感染性、骨密度降低、糖代謝異常、胃潰瘍等),為了避免副作用,需要將類固醇的使用限制在短時間內(nèi),難以進行疾病的長期管理。盡管對交感神經(jīng)反復進行局部麻醉的神經(jīng)阻斷也是經(jīng)常進行的治療方法,然而該方法的問題較多,例如,注射部位的組織會發(fā)生粘連,將來需要對該部位施行手術(shù)的情況下,存在難以進行手術(shù)的問題;在腦循環(huán)改善劑或血栓溶解劑等具有抗凝固作用的藥物的治療中,存在由于阻斷所致的血腫形成的危險性的問題等。如此地,由于RSD —旦發(fā)病則極難治療,因此在目前,重要的是要預防RSD發(fā)病本身。針對以外傷/外科侵襲為起因而發(fā)作的RSD,臨床上已經(jīng)分別證實了維生素C對其的初發(fā)預防效果(非專利文獻6)、天然降鈣素對其的再發(fā)預防效果(非專利文獻7、非專利文獻8)。然而,對于以腦卒中為起因而發(fā)作的RSD來說,除了難以長期連續(xù)投用的類固醇之夕卜,還未有經(jīng)證實安全且具有充分預防效果的藥物的報告。唯一報告對腦卒中后RSD的發(fā)病抑制的是通過肩或麻痹肢的負荷限制得到的8 18. 5%的抑制(非專利文獻9、非專利文獻10),然而若與本疾病的危重性相比,則該效果仍不充分。天然降鈣素是在哺乳類中由甲狀腺細胞分泌的由32個氨基酸構(gòu)成的多肽。天然降鈣素或降鈣素衍生物作用于破骨細胞抑制骨吸收,降低血中的鈣濃度,因而臨床上將其用作針對高鈣血癥及骨質(zhì)疏松癥的治療藥和/或預防藥。此外,天然降鈣素或降鈣素衍生物對與骨質(zhì)疏松癥相伴的腰背部痛、 癌性疼痛、炎癥性疼痛等各種疼痛具有鎮(zhèn)痛作用,這是廣為人所知的,并且有報告指出,其對已經(jīng)發(fā)病的RSD也具有治療效果(非專利文獻11、12)。另外,關(guān)于天然降鈣素的RSD發(fā)病預防效果,如上所述,已有報告指出其對以外傷/外科侵襲為起因而發(fā)病的有RSD既往病史的患者具有再發(fā)預防效果(非專利文獻7、非專利文獻8)。此外,還有報告指出,其對外傷/外科侵襲后的無RSD既往病史的對象者的RSD發(fā)病并無初發(fā)預防效果(非專利文獻13)。目前的現(xiàn)狀是,期望開發(fā)出安全且可效果充分地預防腦卒中后發(fā)病的RSD的新穎藥物或治療方法。非專利文獻I :石橋徹“反射性交感神経性'/7卜Π 7 4 —(反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良)”,整形外科痛O 7 口一 ★ 5、肩0痛々(整形外科接近疼痛5、肩痛)(寺山和雄、片岡治主編),183-197,1998年,南江堂·非專利文獻2 :山鹿真紀夫等“肩手癥候群(肩手綜合征)”,痛々^臨床(疼痛與臨床),4(2),115 122,2004.非專利文獻 3 CasaleR. et al. , Increased sympathetic tone in theleft arm of patients affected by symptomatic myocardial ischemia. ,Funct.Neurol·,4,161-163,1989.非專利文獻4 :Daviet J C. et al·,Clinical factors in the prognosis ofcomplex regional pain syndrome type I after stroke: a prospective study. , Am.J. Phys. Med. RehabiI.,81,34-39,2002.非專利文獻5 山鹿真紀夫等“反射性交感神経性^卜口 7 4 — O治療(反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良的治療)”,神経內(nèi)科(神經(jīng)內(nèi)科),54, 306-314,2001.非專利文獻6 :Zollinger P E. et al·,Effect of vitamin C on frequency ofreflax sympathetic dystrophy in wrist fractures:a randomized trial,Lancet,354,2025-2028, 1999.非專利文獻7 :Kissling R 0. et al. , Prevention of recurrence ofSudeck’ s disease with calcitonin., Rev. Chir Orthop. Reparatrice Appar.Mot.,77,562-567,1991.非專利文獻8 :Marx C. et al.,Preventing recurrence of reflax sympatheticdystrophy in patients requiring an operative intervention at the site ofdystrophy after surgery. , Clin. Rheumatol. , 20, 114-118, 2001.非專利文獻9 :Kondo I. et al. , Protocol to prevent shoulder-hand syndromeafter stroke.,Arch. Phys. Med. RehabiI.,82,1619-1623,2001.
非專利文獻10 Braus D F. et al. , The shoulder-hand syndrome afterstroke:a prospective clinical trial. , Ann. Neurol. , 36, 728-733, 1994.非專利文獻11 :Wade S. et al. , A critical review of controlled clinicaltrials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. , PAIN, USA, 73,123-139,1997.非專利文獻 12 :Antonio Quatraro: Calcitonin in painful diabetic neuropathy. , Lancet, 339, 746-747,1992.非專利文獻13 Riou C. et al. , Can algodystrophy be prevented bythyrocalcitonin , Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot. , 77, 208-210,1991.
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種對腦卒中后的RSD具有優(yōu)異的預防效果的新穎藥物。本發(fā)明人在解決本發(fā)明課題時,大膽地假定在以外傷/外科侵襲為起因而發(fā)病的RSD的預防以及腦卒中后的RSD的預防中藥劑的反應性是不同的,并敢于對于已經(jīng)有報告指出了對外傷/外科侵襲后的無RSD既往病史的對象者的RSD發(fā)病不具有初發(fā)預防效果的降鈣素類進行深入研究,結(jié)果完全出人意料地得出了降鈣素類對于RSD的初次發(fā)病具有顯著預防效果的臨床成績。由于有報告指出降鈣素制劑對于外科手術(shù)/外傷后的RSD的再發(fā)預防有效,但據(jù)報告其對初發(fā)預防無效,因而需要明確區(qū)分RSD的再發(fā)預防與發(fā)病預防。此外,RSD的發(fā)病原因尚不清楚,不能預想藥劑的反應性在外科手術(shù)/外傷后與腦卒中后RSD中并不相同。實際上,降鈣素制劑自不用說,關(guān)于其它藥劑也完全沒有藥劑的反應性在腦卒中后與外科手術(shù)/外傷后RSD中的差別的報告。腦卒中后的RSD發(fā)病預防是無法預想的,究其原因是由于如上所述腦卒中后的RSD發(fā)病的發(fā)病病因尚不清楚。此外,外科手術(shù)/外傷后的再發(fā)原因以及易于再發(fā)的患者的特征不詳,關(guān)于RSD發(fā)病后的治療,在治療中產(chǎn)生抵抗的病例較多,利用降鈣素制劑治療有效的患者的特征并不清楚。因此,由現(xiàn)有技術(shù)完全無法預想出降鈣素制劑對于腦卒中后的RSD發(fā)病預防是有效的。已有報告指出,降鈣素類對于既已發(fā)病的RSD的治療效果以及外傷/外科侵襲后的RSD既往患者的RSD再發(fā)預防效果是已知的,而其對于不具有該RSD既往病史的對象者不具有該初發(fā)預防效果,由這樣的報告可以看出,不消說在現(xiàn)有技術(shù)中是否定了對于這種不具有RSD既往病史的對象者、尤其是具有腦卒中等與外傷/外科侵襲不同的經(jīng)歷的對象者使用降鈣素類的意義的。然而,令人驚嘆的是,具體地說,本發(fā)明人以在由腦卒中所致的單側(cè)(片)麻痹患者中在入院時尚未發(fā)作RSD的患者為對象連續(xù)施用鰻魚降鈣素衍生物(依降鈣素),并與未施用的患者組進行比較,發(fā)現(xiàn)在直至出院時為止的期間內(nèi),有差異且顯著地抑制了 RSD發(fā)病率,從而完成了本發(fā)明。此外,在連續(xù)施用依降鈣素的患者組中,在試驗期間,完全未觀察到重大/危重的副作用。因此,本發(fā)明作為安全性優(yōu)異的腦卒中后的RSD的發(fā)病預防劑、特別是作為針對腦卒中后的初發(fā)RSD的發(fā)病預防劑在臨床上是有用的,且極具劃時代意義。
即,本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。(I) 一種腦卒中后的RSD發(fā)病預防劑,其含有天然降鈣素或降鈣素衍生物作為有效成分。(2)如上述(I)所述的RSD發(fā)病預防劑,其中,所述天然降鈣素為鮭降鈣素。(3)如上述⑴所述的RSD發(fā)病預防劑,其中,所述降鈣素衍生物為依降鈣素。(4)如上述(I) (3)任意一項所述的RSD發(fā)病預防劑,其特征在于,所述預防劑在腦卒中發(fā)作后不滿59日開始施用,一直施用至發(fā)作后的5個月后。(5)如上述(I) (4)任意一項所述的RSD發(fā)病預防劑,其特征在于,所述預防劑被施用至上肢或手指的布氏分級(Brunnstrom Stage)為III以下的患者。(6)如上述(I) (5)任意一項所述的RSD發(fā)病預防劑,其中,所述腦卒中后的RSD·發(fā)病預防劑為腦卒中后的初發(fā)RSD發(fā)病預防劑。(7) 一種預防腦卒中后的RSD發(fā)病的方法,其使用天然降鈣素或降鈣素衍生物。(8) 一種天然降鈣素或降鈣素衍生物的應用,其用于制備腦卒中后的RSD發(fā)病預防劑。根據(jù)本發(fā)明,能夠安全且有效地預防腦卒中后發(fā)病的RSD,并且,根據(jù)本發(fā)明,能夠平穩(wěn)地實施用于克服與腦卒中相伴的麻痹的復健,且能夠有助于提高、改善患者的Q0L(生活質(zhì)量)、ADL(日常生活能力)。
具體實施例方式下面對本申請發(fā)明進行具體說明。在本發(fā)明中,對于作為腦卒中后的RSD發(fā)病預防劑的有效成分有用的降鈣素類來說,可以舉出各種天然降鈣素或降鈣素衍生物等。作為天然降鈣素的示例,可以舉出雞降鈣素、鰻魚降鈣素、人降鈣素、鮭降鈣素或豬降鈣素等,作為優(yōu)選的示例,可以舉出鰻魚降鈣素、鮭降鈣素(Helv. Chim.Acta (1969),52 (7),1789-95),作為特別優(yōu)選的示例,可以舉出鰻魚降鈣素。此外,作為其它方式,根據(jù)情況有時也優(yōu)選鮭降鈣素。作為降鈣素衍生物,可以舉出天然降鈣素的肽類似物。具體可以舉出基于上述天然降鈣素結(jié)構(gòu)并對其1,7位的二硫鍵進行化學修飾而得到的化合物等,更具體地說,作為優(yōu)選的示例,可以舉出[ASU1-7]雞降鈣素、[ASU1-7]鰻魚降鈣素(日本特公昭53-41677號公報中記載的化學名為I-丁酸-7_(L-2-氨基丁酸)-26-L-天冬氨酸-27-L-纈氨酸-29-L-丙氨酸降鈣素,以下有時也稱作“依降鈣素”)等,作為特別優(yōu)選的示例,可以舉出[ASU1-7]鰻魚降鈣素(依降鈣素)。對于本發(fā)明中可用作腦卒中后的RSD發(fā)病預防劑的有效成分的降鈣素來說,特別優(yōu)選依降鈣素或鮭降鈣素,最優(yōu)選依降鈣素。另外也有最優(yōu)選鮭降鈣素的其它方式。這些降鈣素或降鈣素衍生物的毒性極低,例如即使將依降鈣素通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)口的各種方式以13500或7400單位/kg (體重)的劑量施用至小鼠和大鼠體內(nèi),也完全沒有觀察到致死毒性。在本說明書中,所謂“腦卒中”被定義為腦內(nèi)分布的血管發(fā)生堵塞或破裂而導致腦組織受到障礙或達到壞死的疾病,該疾病通常也被稱為“腦血管障礙”,因此在本說明書中這兩個術(shù)語有時可互換使用。更詳細地說,腦卒中主要被分類為出血性腦血管障礙和缺血性腦血管障礙這兩種病型,出血性腦血管障礙包括腦內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下出血等。一般來說,缺血性腦血管障礙中可以舉出腦梗塞,腦梗塞進一步分類為腦血栓和腦栓塞這兩種。腦血栓指的是腦動脈硬化發(fā)展導致血管狹窄、血液不能由狹窄部位運送到末端腦組織的狀態(tài),腦血栓進一步分類為腔隙性腦梗塞、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞等。另外腦栓塞指的是血液或脂肪等的栓子在腦中運行堵塞腦血管的狀態(tài)。腦栓塞多由心臟瓣膜癥、心肌梗塞等心臟疾病引起。此外,腦卒中還包括短暫性腦缺血(TIA)、高血壓性腦病、腦動脈硬化癥等。關(guān)于屬于或分類為腦卒中的疾病,例如在《脳血管障害O內(nèi)外分類史△現(xiàn)分類(腦血管障礙的內(nèi)外分類史與目前分類)》(平井俊策,日本臨床,1993年增刊號,CT、MRI時代的腦卒中學,7-19,(日本臨床社刊))中有詳細記載。作為成為本發(fā)明施用對象的疾病,只要是顯示出 本說明書中上述定義的腦卒中病狀的疾病,則任意疾病皆可,并不限于特定的疾病。本說明書中所用的“患者”這一術(shù)語指的是基于例如日本循環(huán)器管理研究協(xié)議會等制作的診斷標準、或各醫(yī)療設(shè)施/研究設(shè)施設(shè)定的診斷標準被診斷為腦卒中的有生命的脊椎動物,優(yōu)選指人,可以施用本發(fā)明的腦卒中后的RSD發(fā)病預防劑。本說明書中使用的“反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(Reflex Sympathetic Dystrophy RSD)”這一術(shù)語表不,在1993年的Veldman等人的診斷標準(Veldman et al. , Signs andSymptoms of reflex sympathetic dystrophy:prospective study of 829 patients, Lancet, 342,1012-1016, 1993)、或1994年的國際疼痛學會中作為I型復雜性局部疼痛綜合征(I 型 CRPS(complex regional pain syndrome type I))而被定義的疾??;或者作為 2005年的國際疼痛學會中主張的CRPS(無I型和II型的區(qū)別)而被定義的疾病。RSD原本被定義為末梢神經(jīng)損傷后或與神經(jīng)損傷無關(guān)地發(fā)病、以四肢的不堪忍受的異常疼痛或?qū)Υ碳さ倪^敏狀態(tài)為主癥狀、伴隨有比較限局性的自主神經(jīng)癥狀的綜合征(Jani ff. , Is the reflex sympathetic dystrophy a neurological disease , In Reflexsympathetic dystrophy, VCH, New York, 1992,pp9_26),但在 1994 年國際疼痛學會主張CRPS這一疾病概念,將伴隨有末梢神經(jīng)損傷后的不堪忍受的灼痛(causalgia)的疾病分類為II型CRPS,將除此以外的以往的RSD分類為I型CRPS。作為依據(jù)國際疼痛學會的I型CRPS的診斷標準,可以舉出1)以侵害現(xiàn)象為起因而發(fā)病的綜合征;2)出現(xiàn)自發(fā)痛、異常性疼痛(Allodynia)、痛覺過敏,上述癥狀并不局限于單一的末梢神經(jīng)支配區(qū)域,與作為起因的事件也不相稱;3)在作為起因的事件發(fā)生以后,在與疼痛相同的部位出現(xiàn)浮腫、皮膚血流異常、發(fā)汗異常行為;4)可以排除存在其它能引起這種疼痛、功能異常的條件,遵照上述標準進行適當?shù)呐R床診斷(高橋昭《反射性交感神経性卜口 7 O病態(tài)i診斷(反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良的病況與診斷)》,神經(jīng)內(nèi)科,54,292-296,2001)。作為I型CRPS或被分類為CRPS的疾病,可以舉出肩手綜合征(Shoulder-handsyndrome)、小外傷性營養(yǎng)不良(Minor traumatic dystrophy)、重癥外傷性營養(yǎng)不良(Major traumatic dystrophy)等。肩手綜合征是以從肩關(guān)節(jié)到手的有痛性運動限制以及手部特有的腫脹、色調(diào)異常、熱感等為特征的疾病,伴隨著臨床過程,進行性出現(xiàn)同側(cè)肩與手的疼痛、運動限制、MP關(guān)節(jié) 手背部的腫脹、骨萎縮、異常性疼痛、痛覺過敏、皮膚的萎縮與皮膚溫度的降低、硬性浮腫、皮下組織的萎縮、關(guān)節(jié)攣縮、肌肉萎縮等,危重的情況下達到廢肢(山鹿真紀夫等,“肩手癥候群(肩手綜合征)”,痛々i臨床(疼痛與臨床),4,115-122,2004)。肩手綜合征、小外傷性營養(yǎng)不良、重癥外傷性營養(yǎng)不良也是以本發(fā)明的腦卒中后的RSD發(fā)病預防劑進行預防的對象。制造本發(fā)明的腦卒中后的RSD發(fā)病預防劑時,優(yōu)選根據(jù)需要在作為活性成分的天然降鈣素或降鈣素衍生物中添加可藥用的輔助成分制成藥物組合物。但需要優(yōu)化輔助成分的選擇以及與活性成分的混合,以使得在通常的使用狀況下實質(zhì)上不會產(chǎn)生降低天然降鈣素或降鈣素衍生物的藥學效力的相互作用。并且,可藥用的輔助成分需要兼?zhèn)涫┯弥粱颊邥r無任何安全問題的程度的充分高純度與充分低毒性,這自不消說。作為可藥用的輔助成分,可以舉出乳糖、葡萄糖、蔗糖等糖類;玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等淀粉;纖維素以及羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素等纖維素衍生物;粉末黃蓍膠、明膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油等植物油;丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等多元醇類;瓊脂;藻酸;等滲液;磷酸緩沖液等緩沖劑;十二烷基硫酸鈉 等濕潤劑和潤滑劑;著色劑;香味劑;保存劑;穩(wěn)定劑;抗氧化劑;防腐劑;抗微生物劑等。 作為本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物的劑型,可以舉出例如注射劑、直腸吸收劑、陰道吸收劑、經(jīng)鼻吸收劑、經(jīng)皮吸收劑、經(jīng)肺吸收劑、口腔內(nèi)吸收劑、經(jīng)口給予劑等,優(yōu)選注射劑、經(jīng)鼻吸收劑、經(jīng)肺吸收劑、經(jīng)口給予劑,特別優(yōu)選注射劑。另外,也有經(jīng)皮吸收劑為優(yōu)選的其它形式、經(jīng)鼻吸收劑為優(yōu)選的其它形式、經(jīng)肺吸收劑為優(yōu)選的其它形式、經(jīng)口給予劑為優(yōu)選的其它形式。這些給藥形式并無任何限定。將本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物作為注射劑施用時,優(yōu)選用于肌肉內(nèi)施用、皮下施用、皮內(nèi)施用或靜脈內(nèi)施用;作為直腸吸收劑/陰道吸收劑施用時,一般以栓劑的形式使用;作為經(jīng)鼻吸收劑/經(jīng)皮吸收劑施用時,以添加有適當?shù)奈沾龠M劑的制劑的形式使用;作為經(jīng)皮吸收劑施用時,以使用吸收促進劑或電能、或使用摩擦皮膚等物理方式來提高藥物的透過性的、含有藥劑的貼劑或膠帶劑的形式使用,或者以在貼向皮膚的貼付面設(shè)有微細的針、藥劑從這些針滲出的類型或微細的針上涂有藥劑的類型的貼劑的形式使用。此外,作為經(jīng)肺吸收劑施用時,以含有適當?shù)姆稚┗蛩?、并含有噴射劑的氣溶膠組合物的形式使用。作為口腔內(nèi)吸收劑施用時,添加適當?shù)奈沾龠M劑以例如舌下片劑等形式使用;作為經(jīng)口給予劑施用時,以脂質(zhì)體制劑、微膠囊制劑等經(jīng)口用的形式使用。將本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物以注射劑的形式配置處方時,例如可以如下進行制備將依降鈣素溶解在適量溶解有緩沖劑、等滲劑、PH調(diào)節(jié)劑的注射用蒸餾水中,經(jīng)除菌過濾器進行滅菌后分注在安瓿中。對于直腸吸收劑、陰道吸收劑,例如可以適當選擇使用果膠酸鈉或藻酸鈉等具有螯合能力的吸收促進劑、氯化鈉或葡萄糖等高滲劑,將依降鈣素溶解或分散在蒸餾水或油性溶劑中,制備成腸/陰道注入栓劑或栓劑(參見英國專利第2092002號說明書、英國專利第2095994號說明書)。本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物作為經(jīng)鼻吸收劑施用時,例如可以制備為在依降鈣素中添加作為水溶性有機酸的葡糖醛酸、琥珀酸、酒石酸等吸收促進劑而成的液劑或粉末劑(日本特開昭63-243033號公報、日本特開昭63-316737號公報、日本特開平1-230530號公報、日本特開平2-000111號公報、日本特開平2-104531號公報)。此外,例如還可以在依降鈣素中加入適當?shù)娜閯﹣淼玫浇?jīng)鼻吸收劑(日本特開平4-99729號公報)。進一步地,可以使用經(jīng)殼聚糖被覆的納米球,將按處方配制有天然降鈣素或降鈣素衍生物的水溶液無菌化填充至日本特公平7-8806號公報中示例的適于鼻內(nèi)給藥用機械制動噴霧裝置的管形藥瓶(vial)中,得到經(jīng)鼻制劑。本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物作為經(jīng)皮吸收劑施用時,例如有報告指出了在鮭降鈣素中添加氮酮(Azone)等吸收促進劑以促進皮膚吸收的方法(日本藥劑學會第2年會、演講要點集P57-58),并可采用基于離子導入法的方法(Ann. N. Y. Acad.Sci.,507,32,1988)得到天然降鈣素或降鈣素衍生物的經(jīng)皮吸收劑。經(jīng)皮吸收劑還包括在貼向皮膚的貼付面設(shè)有微細的針、藥劑從這些針滲出的類型的貼劑,例如,針對日本特表2004-528900號公報中公開的貼劑,可以舉出按處方配制有天然降鈣素或降鈣素衍生物的貼劑。并且還如日本專利3054175號公報所公開的那樣,可以舉出含有正辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷等吸收促進劑和苯丁抑制素等蛋白分解酶抑制劑的按處方配制有天然降鈣素或降鈣素衍生物的制劑。
本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物作為經(jīng)肺吸收劑配制處方時,可以有下述方法將天然降鈣素或降鈣素衍生物與例如阿拉塞(Arlacel)、SPAN 80等分散劑一起粉碎研磨,制成均質(zhì)的糊劑,接下來將該糊劑冷卻,分散至氟利昂11、氟利昂12等噴射劑中,然后填充到具有閥的容器中,得到所述制劑(日本特開昭60-161924號公報)。此外,作為經(jīng)肺吸收劑的示例,可以舉出如下制劑如日本特開2000-143533號公報中所公開的那樣,用作為粘膜付著性高分子的殼聚糖對作為生物降解性聚合物的乳酸-乙醇酸聚合物共聚物的核部分進行被覆,使用所得到的納米球,按處方配制天然降鈣素或降鈣素衍生物,從而得到的制劑。此外,本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物作為口腔內(nèi)吸收劑配制處方時,可以將天然降鈣素或降鈣素衍生物與例如抗壞血酸類、酸性氨基酸類、檸檬酸類、不飽和脂肪酸類、水楊酸類等中的一種或兩種以上組合,添加葡萄糖等賦形劑、薄荷醇等矯味矯臭劑等,以含片劑、舌下片劑、粉末劑等形式得到所述制劑(日本特開昭56-140924號公報)。并且,經(jīng)口給予劑例如可以通過采用了 W/0/W乳劑的方法(Endocrinol. Jpn.,23,493,1976)配入天然降鈣素或降鈣素衍生物,并可通過脂質(zhì)體制劑的方法(Hormone Res. 16,249,1982)配入天然降鈣素或降鈣素衍生物。此外,作為經(jīng)口給予劑,可以舉出如美國專利5990166所示那樣使用辛酸衍生物作為吸收促進劑,或者如日本特開平11-116499號公報所示那樣使用經(jīng)殼聚糖被覆的納米球,按處方配入天然降鈣素或降鈣素衍生物而得到的制劑。另外,作為經(jīng)口吸收劑的示例,還可以舉出如“Pharmazie,61 (2),106-111,2006”中所示那樣使用經(jīng)十二烷基化的殼聚糖被覆的脂質(zhì)體附著于消化管以提高吸收性和持續(xù)性,按處方配入天然降鈣素或降鈣素衍生物而得到的制劑。然而,所述制劑并不限于此,這自不必說。另外,本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物也可以以持續(xù)給予制劑的形式配制處方。所謂持續(xù)給予指的是藥劑在一定時間以上連續(xù)釋放到體內(nèi)的給予方法,可以是全身性給予或向末梢組織的局部給予,與給予途經(jīng)無關(guān),例如,可以舉出使用輸注泵或輸液泵等儀器進行的給予或手動給予;使用在生物體內(nèi)分解的高分子作為載體的緩釋制劑進行例如皮下、肌肉內(nèi)的給予或作為經(jīng)鼻吸收劑、經(jīng)肺吸收劑、經(jīng)口給予劑的給予等。作為該情況下的持續(xù)給予時間,優(yōu)選為8小時以上,更優(yōu)選為12小時以上,特別優(yōu)選為16小時以上。對于在本發(fā)明的腦卒中后的RSD發(fā)病預防劑中作為活性成分而含有的天然降鈣素或降鈣素衍生物的有效施用量來說,根據(jù)患者的年齡、體格、性別、以單側(cè)麻痹為代表的后遺癥的程度、所施用的降鈣素衍生物的比活性、劑型等的不同而有所不同,例如用作肌肉內(nèi)注射的依降鈣素的有效施用量為O. 5 5000單位/人/日(周),優(yōu)選為O. 7 1000單位/人/日(周),更優(yōu)選為I 400單位/人/日(周),因此可以以此為參考并結(jié)合患者的狀態(tài)以及本發(fā)明的預防劑的形式進行適當?shù)恼{(diào)整。天然降鈣素或降鈣素衍生物的給予次數(shù)可以為I日I 2次,也可以為每日或每周I 3次。可以適當確定藥劑中的天然降鈣素或降鈣素衍生物的量,但總之要將該量確定為使得每一次給予的降鈣素活性相當于依降鈣素注射劑的O. 5 5 000單位的量,這樣則為充分的量。例如,如“Calcif. TissueInt.,46,5-8,1990”中所公開的那樣,將200單位的鮭降鈣素經(jīng)鼻吸收劑施用至人時,施用后的血中濃度為37pg/mL,與將20單位依降鈣素施用至肌肉內(nèi)時的最高血中濃度(Biol.Pharm. Bull.,18(6),900, 1995)大致為同等濃度;并且,鮭降鈣素的比活性(J Bone MinerRes 17,1478-1485,2002)與依降鈣素的比活性(現(xiàn)代診療(現(xiàn)代診療),20 (12),2217,1978)是同等的,因而可以估計出經(jīng)鼻吸收劑施用量約為注射劑施用量的10倍。此外,例如,如“J Bone Miner Resl7, 1478-1485,2002”中所公開的那樣,根據(jù)與點滴靜脈內(nèi)給予的血中濃度比來看,鮭降鈣素經(jīng)口給予劑的施用量約為點滴靜脈內(nèi)給予的60倍;并且,若要采用依降鈣素肌肉內(nèi)給予來得到與點滴靜脈內(nèi)給予同等的最高血中濃度,則需要約I. 5倍的施用量(公司內(nèi)部資料),因而可以估計出經(jīng)口吸收劑的施用量約為注射劑的施用量的90倍??梢匀绱说馗鶕?jù)血中濃度設(shè)定各種施用形式下的天然降鈣素或降鈣素衍生物的施用量。并且,可以將天然降鈣素或降鈣素衍生物適量溶解在Solita T-3等的適當?shù)妮斠褐校美鏘小時 數(shù)小時以上的時間向靜脈內(nèi)進行點滴給予。這種情況下,優(yōu)選天然降鈣素或降鈣素衍生物的施用量為不會改變血中鈣濃度的施用量,例如在大鼠中優(yōu)選為O. 75毫單位/kg/周 75單位/kg/周之間,并且也有優(yōu)選為75單位/kg/周 400單位/kg/周的形態(tài),在包括人在內(nèi)的其它動物種的情況下,也可參考該值進行設(shè)定。另外,對于本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物來說,也可以選擇在日常診療中作為RSD治療藥而使用的其它藥劑,例如消炎鎮(zhèn)痛藥、類固醇、低用量類固醇、麻藥性鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥、抗痙攣藥、氯胺酮、神經(jīng)妥樂平、二磷酸鹽制劑、鹽酸沙格雷酯、鹽酸美西律等中的一種或兩種以上的藥劑,進行并用或以合劑的形式進行配制、施用。并且也可以與交感神經(jīng)阻斷、末梢神經(jīng)阻斷等各種神經(jīng)阻斷療法以及理學療法、心理療法等進行組合來給予天然降鈣素或降鈣素衍生物。施用本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物的對象為全部的腦卒中患者,然而有報告指出,與腦卒中相伴隨的單側(cè)麻痹越為重癥,則RSD的發(fā)病頻率就越多,因而其中優(yōu)選施用至單側(cè)麻痹的程度為重癥的患者。作為單側(cè)麻痹程度的診斷方法,例如可以使用布氏分級(Brunnstrom Stage)對上肢或手指的單側(cè)麻痹程度進行診斷。由于在該診斷中被判定為Stage III以下的重癥例(手指手指不能隨意伸展;上肢出現(xiàn)屈肌-伸肌共同運動;等等)多出現(xiàn)RSD的發(fā)病,因而進一步非常優(yōu)選將本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物施用至經(jīng)該診斷被判斷為Stage III以下的單側(cè)麻痹重癥患者。另外,也可根據(jù)腦卒中病損評估記錄(SIAS, stroke impairment assessment set)等來診斷麻痹的程度。本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物有時還優(yōu)選施用至上肢近位或上肢遠位的SIAS被判定為O 2的單側(cè)麻痹重癥患者中。
對于本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物的施用來說,由試驗例可知,可以在腦卒中發(fā)作后59日以內(nèi)開始施用,優(yōu)選在發(fā)作后不滿59日、更優(yōu)選在發(fā)作后57日以內(nèi)、進一步優(yōu)選在發(fā)作后55日以內(nèi)、特別優(yōu)選在發(fā)作后50日以內(nèi)、進一步特別優(yōu)選在發(fā)作后48日以內(nèi)開始施用。并且,也有優(yōu)選在發(fā)作后不滿30日、更優(yōu)選在發(fā)作后不滿10日開始施用的方式。另外,由于腦卒中后RSD發(fā)病例的95%集中在發(fā)作后5個月以內(nèi),因而原則上將本發(fā)明的天然降鈣素或降鈣素衍生物一直施用至腦卒中發(fā)作5個月后,但也可以結(jié)合患者的狀態(tài)根據(jù)臨床醫(yī)師的判斷在超過5個月后繼續(xù)施用、或反之縮短施用期間。另外,由于本發(fā)明的預防劑可預防腦卒中后的反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良的發(fā)病,因而可預防由于肩、手等的廢用而引起的各種疾病,例如骨萎縮等。這樣的預防劑、預防方 法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例下面舉出實施例和參考例來詳細說明本發(fā)明,但本發(fā)明并不受這些實施例和參考例的任何限定。[實施例I]腦卒中后的RSD發(fā)病預防試驗在腦血管障礙(腦卒中)所致的單側(cè)麻痹患者中,以入院時的上肢或手指的布氏分級中的任意一個為III以下的32名患者為對象。入院時RSD(肩手綜合征)已發(fā)病的患者、有肩關(guān)節(jié)痛或麻痹肢腫脹的患者除外。32名中的11名在入院后立即肌肉內(nèi)施用依降鈣素20單位(Elcitonin注20S,旭化成制藥(株),以下稱為EL),每周I次(EL施用組)。另一方面,將21名作為單獨復健組(對照組),與EL施用組進行比較。全部病例一起徹底進行理學療法、作業(yè)療法、物理療法以及麻痹肢的管理,在復健內(nèi)容方面兩組間沒有差別。EL施用從腦卒中發(fā)作后11日 59日后、平均25.8日起開始進行,一直施用至腦卒中發(fā)作5個月后。對照組也設(shè)定相同的觀察期間。另外,在診斷中,將具有肩關(guān)節(jié)非局限性的彌漫性疼痛、伴隨有色調(diào)變化的浮腫、皮膚溫度異常和關(guān)節(jié)可活動區(qū)域受限的癥狀、且復健實施受到限制的情況診斷為RSD(肩手綜合征)發(fā)病。這與Veldman的診斷標準或依照國際疼痛學會的I型CRPS的診斷標準是相一致的。日常生活能力(ADL)的評價使用Barthel指數(shù)(BI)以及肩關(guān)節(jié)的可活動區(qū)域限制角度。對于肩關(guān)節(jié)的可活動區(qū)域來說,測定外轉(zhuǎn)、屈曲時,任意一個受到限制的情況下,定為可活動區(qū)域受到限制。還針對入院時的感覺障礙、失語、以及半側(cè)空間忽視進行了調(diào)查。統(tǒng)計分析使用非配對t檢驗、Fisher確切概率檢驗或者Wilcoxon檢驗進行,將P值(危険率)為5%以下作為有顯著性。如表I所示,在對照組與EL施用組之間,在年齡、男女比、原來疾病的種類、麻痹的分級、有無失語、有無半側(cè)空間忽視、感覺障礙的程度、有無肩關(guān)節(jié)的限制、有無肩部疼痛中的任一項目中均無顯著性差異。并且入院時的BI也未確認到顯著性差異。表I :患者背景
權(quán)利要求
1.鮭降鈣素的應用,其用于制備腦卒中后的初發(fā)反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良的發(fā)病預防劑。
2.如權(quán)利要求I所述的應用,其特征在于,所述腦卒中后的初發(fā)反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良的發(fā)病預防劑在腦卒中發(fā)作后不滿59日開始施用,一直施用至發(fā)作后的5個月后。
3.如權(quán)利要求I所述的應用,其特征在于,所述腦卒中后的初發(fā)反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良的發(fā)病預防劑被施用至上肢或手指的布氏分級為III以下的患者。
4.如權(quán)利要求2所述的應用,其特征在于,所述腦卒中后的初發(fā)反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良的發(fā)病預防劑被施用至上肢或手指的布氏分級為III以下的患者。
5.如權(quán)利要求I 4任一項所述的應用,其中,所述反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良是肩手綜合征。
全文摘要
本發(fā)明涉及鮭降鈣素的應用,其用于制備腦卒中后的初發(fā)反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良的發(fā)病預防劑。
文檔編號A61K38/23GK102727870SQ20121023657
公開日2012年10月17日 申請日期2007年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月27日
發(fā)明者又吉達 申請人:旭化成制藥株式會社
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- 一種可方便的從氣管中取痰的鑷子的制作方法【專利摘要】一種可方便的從氣管中取痰的鑷子,2個鑷片(2)的1端固定連接,另端均為鑷頭(1),其特征在于,在至少1個鑷頭(1)端部設(shè)有限位塊(6),限位塊上方的鑷片間隙配合連接有鑷套(5),所述的間隙
- 專利名稱:呼吸功能測定裝置的制作方法技術(shù)領(lǐng)域:本實用新型涉及一種呼吸功能測定裝置,屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域。 背景技術(shù):目前臨床上為促進手術(shù)病人肺膨脹,提高肺活量,需要呼吸功能測定裝置,以使肺膨脹提高肺活量。但是現(xiàn)有的呼吸功能測定裝置結(jié)構(gòu)復雜、成本
- 專利名稱:一種含碘的殺菌型面膜的制作方法一種含碘的殺菌型面膜技術(shù)領(lǐng)域:本發(fā)明在于制造一種含碘的殺菌型面膜,其特征在于是由脂肪酸聚乙二醇酯碘絡(luò)合物、非離子表面活性劑、聚丙烯酸鈉、純凈水組成。背景技術(shù):面膜是利用覆蓋在臉部的短暫時間,暫時隔離外
- 專利名稱:從錦雞兒屬植物全花中提取總黃酮產(chǎn)品的方法技術(shù)領(lǐng)域:本發(fā)明涉及從植物中提取總黃酮產(chǎn)品的方法,具體為從錦雞兒屬植物全花中提取總黃酮產(chǎn)品的方法。背景技術(shù): 黃酮類化合物是廣泛存在于植物中的一類黃色素,其呈現(xiàn)的生理功能多種多樣,包括心血管
- 專利名稱:一種絲膠美白防曬乳液及其制備工藝的制作方法技術(shù)領(lǐng)域:本發(fā)明涉及護膚用品領(lǐng)域,具體涉及一種絲膠美白防曬乳液及其制備工藝。背景技術(shù):近年來,由于環(huán)境污染,有毒有害氣體的影響,大氣中的臭氧層的遭到破壞,從而到達地面的紫外線強度日益增加,
- 專利名稱:一組茵陳清熱片的制作方法技術(shù)領(lǐng)域:本發(fā)明涉及一組茵陳清熱片。主要由下列藥物組成茵陳、梔子、大黃、柴胡、黃芩、郁金、枳實。ニ、技術(shù)背景 功效清熱,利濕,退黃。主治濕熱黃疸。一身面目俱黃,黃色鮮明如橘子色,腹微滿,口中渴,小便短赤,舌
- 一種輸液瓶輔助滅菌托盤的制作方法【專利摘要】本實用新型屬于制藥設(shè)備【技術(shù)領(lǐng)域】,尤其涉及一種輸液瓶輔助滅菌托盤。包括位于兩端的端部框體(2),在每個端部框體(2)上均設(shè)有由橫向和縱向的金屬桿構(gòu)成的圍欄(3),在兩個圍欄(3)的中部之間并列地
- 專利名稱:一種治療高脂血癥的中草藥組合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域:本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域,涉及一種治療高脂血癥的中草藥組合物。背景技術(shù):心血管病已成為我國城市和鄉(xiāng)村人群的第一位死亡疾病,我國心血管病的特點是腦卒中高發(fā)而冠心病發(fā)病率較低,但近20余
- 透氣喂食瓶的制作方法【專利摘要】本實用新型公開了一種透氣喂食瓶,其包括瓶體,卡扣在瓶體上方的瓶蓋,以及螺紋連接在瓶體下方的底座,瓶體與底座之間設(shè)置有進氣閥,進氣閥的中部設(shè)置有凸起,凸起上設(shè)置有切縫,底座的底部開設(shè)有多個進氣孔,進氣閥的邊緣上
- 專利名稱:輸卵管抓鉗的制作方法技術(shù)領(lǐng)域:本實用新型涉及一種醫(yī)用鉗 ,特別是一種輸卵管抓鉗,專用于婦科腹腔鏡手術(shù)中,在輸卵管內(nèi)進行手術(shù)牽引和游離,屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域。背景技術(shù):在人體婦科腹腔鏡手術(shù)中,需要對輸卵管進行手術(shù)牽引和游離,方可順利施行
- 專利名稱:一種治療結(jié)石病的中草藥配方的制作方法技術(shù)領(lǐng)域:本發(fā)明涉及一種治療結(jié)石病的中草藥配方。結(jié)石病為一種臨床上比較多見的疾病,通常需要手術(shù)治療。本發(fā)明的目的是公開一種無需手術(shù)就能治愈結(jié)石病的中草藥配方。本發(fā)明的治療結(jié)石病的藥物,由具有抗炎
- 新型掌式呼氣末二氧化碳監(jiān)護儀的制作方法【專利摘要】本實用新型公開了一種新型掌式呼氣末二氧化碳監(jiān)護儀,包括手持式殼體、以及連接手持式殼體的血氧探頭和鼻氧管,以及設(shè)置在手持式殼體內(nèi)部的控制主板和集成在控制主板上的中央控制器、呼氣末二氧化碳檢測模
- 一種具有加壓功能的采血輸血袋的制作方法【專利摘要】本實用新型公開了一種具有加壓功能的采血輸血袋。本實用新型所述袋體頂部依次設(shè)置輸血器管路、消毒棉棒和采血管路,所述輸血器管路和采血管路與袋內(nèi)相通,所述袋體底部安裝可折疊掛鉤與掛環(huán);袋體一側(cè)固定
- 專利名稱:新型多功能針管的制作方法技術(shù)領(lǐng)域:本實用新型涉及新型多功能針管,按國際專利分類表(IPC)劃分屬于人類生活需要部,保健與娛樂分部,將介質(zhì)輸入人體或輸?shù)饺梭w上的器械大類,注射器、沖洗器、半水棲性灌腸器小類,以皮下注射,靜脈注射或肌肉
- 手術(shù)室自動消毒的制造方法【專利摘要】手術(shù)室自動消毒機,屬于醫(yī)療器械【技術(shù)領(lǐng)域】。本實用新型的技術(shù)方案是:包括自動消毒機主體,管道狀態(tài)檢測系統(tǒng),機械手系統(tǒng)和消毒液加壓系統(tǒng),其特征是在自動消毒機主體上部側(cè)面上的左上端設(shè)有管道狀態(tài)檢測系統(tǒng),自動消
- 防外濺的醫(yī)學檢驗送血管的制作方法【專利摘要】提供一種防外濺的醫(yī)學檢驗送血管,具有管體,所述管體上部制有連接座,所述密封蓋外側(cè)與連接座鉸接,所述管體上端外圓上制有凸起,所述管體上部制有防滑紋。本實用新型結(jié)構(gòu)簡單,使用方便,密封效果好,保證送血
- 一次性使用創(chuàng)面清洗器的制造方法【專利摘要】本實用新型旨在提供一種在對患者創(chuàng)面或腸道穿孔腹腔等清洗時,使滅菌消毒氣體與清洗液過飽和混合,參與清洗,有效殺滅厭氧菌等細菌的一次性使用創(chuàng)面清洗器,包括高壓介質(zhì)輸入端口、低壓介質(zhì)輸入端口和氣液混合部件
- 專利名稱::一種治療腹瀉型腸易激綜合征的藥物組合物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域::本發(fā)明涉及治療腸易激綜合征的藥物,尤其是治療腹瀉型腸易激綜合征組合物及其制備方法。背景技術(shù)::腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS)是臨
- 專利名稱:再生牙齒單元的制造方法技術(shù)領(lǐng)域:本發(fā)明涉及可控制其大小及形狀的再生牙齒單元的制造方法等。背景技術(shù):牙齒是ー種具有最外層為牙釉質(zhì),內(nèi)層為牙本質(zhì)的硬組織,并于其內(nèi)側(cè)有產(chǎn)生牙本質(zhì)的成牙質(zhì)細胞,中心部為牙髓的器官。牙齒常會因齲齒或牙周病而
- 專利名稱:一種治療糖尿病純中藥藥物組合及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域:本發(fā)明屬于保健藥品技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種保健品膠囊,特別是一種治療糖尿病純中藥藥物組合及其制備方法。背景技術(shù):糖尿病(Diabetes mellitus)是以持續(xù)高血糖為其基本生化特征
- 腰大池外引流管固定器的制造方法【專利摘要】本實用新型涉及護理用醫(yī)療器具,一種腰大池外引流管固定器,其特征在于,設(shè)有固定板,固定板上連有導向件,導向件內(nèi)置有引流管,在固定板的上部設(shè)有導向彎頭,固定板上設(shè)有一條導入槽口,導向件內(nèi)側(cè)設(shè)有一條導入豁