專利名稱：包含加巴噴丁或其類似物和α-氨基酰胺的藥物組合物及其止痛應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含加巴噴丁或其類似物和α-氨基酰胺的藥物組合物及其止痛應(yīng)用。更為具體地，本發(fā)明涉及包含加巴噴丁或普瑞巴林或噻加賓和α-氨基酰胺的藥物組合物，用于治療疼痛。
疼痛通常通過施用止痛藥緩解，這些藥物的作用在于通過升高痛閾和/或改變它的知覺而降低疼痛的感覺。
雖然有療法治療大量的疼痛綜合征，但已發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)損害之后的慢性神經(jīng)痛綜合征對兩大類止痛劑-類阿片和非甾類抗炎藥(NSAID)的敏感度大大降低。
在尋找可選擇的治療形式的過程中，抗驚厥藥已作為一種可能的藥理學(xué)干預(yù)出現(xiàn)(McQuay等人，″Anticonvulsant drug for themanagement of paina systematic rewiew″，Br.Med.J.，3111047，1995)。
在用于治療神經(jīng)痛的新一代抗癲癇藥(AED)中，還已知為加巴噴丁(下文GBP)的1-(氨基甲基)環(huán)己烷乙酸，一種與γ-氨基丁酸(下文GABA)結(jié)構(gòu)相關(guān)的氨基酸，和它的結(jié)構(gòu)類似物如普瑞巴林(pregabalin)(Tremont等人，″Anticonvulsants for neuropathicsyndromesmechanisms of action and place in therapy.″，Drugs，60(5)1029-52，2000)和噻加賓(tiagabine)(Field等人，″Evaluation ofGabapentin and S-(+)-3-Isobutylgaba in a rat model of postoperativepain″，J.Pharmacol.Exp.Ther.；282(3)1242-4，1997)在使用頻率和廣泛程度方面占據(jù)顯著的地位。
已報(bào)道GBP在多種疼痛的動(dòng)物模型中具有活性，其中它阻斷福爾馬林誘導(dǎo)的傷害感受的后強(qiáng)直期，逆轉(zhuǎn)由坐骨神經(jīng)的部分結(jié)扎誘導(dǎo)的神經(jīng)病大鼠的異常性疼痛(Pan等人，″Gabapentin suppresses ectopicnerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats″，J.Pharmacol.Exp.Ther.；288(3)1026-30，1999)，以及在臨床上緩解神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病和帶狀皰疹后神經(jīng)痛(Rosner等人，″Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states″，Clin.J.Pain；12(1)56-8，1996)。
但是，GBP在患者中產(chǎn)生一群副作用如共濟(jì)失調(diào)、呼吸困難、惡心和鎮(zhèn)靜，從而限制了它的應(yīng)用(FDA批準(zhǔn)的標(biāo)記文本，NDA 21-216，NDA 20-235/S-015，NDA 20-882/S-002，NDA 21-129/S-005；Rowbotham等人，″Gabapentin for the treatment of postherpeticneuralgia.A randomized controlled trial″，JAMA 280(21)1831-1836，1998；Backonja等人，″Gabapentin for the symptomatictreatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus.Arandomized controlled trial″，JAMA 280(21)1837-1842，1998)。
在此基礎(chǔ)上，期望發(fā)現(xiàn)具有與GBP或其類似物不同和/或互補(bǔ)的抗傷害感受作用機(jī)理的其它化合物，從而可以使用較低劑量的GBP或其類似物，限制已知的副作用，但允許保持它的止痛性能或者甚至更好地加強(qiáng)它們。
雖然已開發(fā)出GBP作為一種GABA結(jié)構(gòu)類似物，但它既不表現(xiàn)出具有直接的“GABA能”作用，也不影響GABA攝取和代謝。為了解釋GBP的抗痛覺過敏作用，初步的證據(jù)指向通過與α/2-δ亞基相互作用而導(dǎo)致的GBP對電壓依賴性Ca++通道的可能作用。實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持在疼痛的病理生理學(xué)中涉及Ca++通道。因此，GBP對這些通道的作用可能是對其抗傷害感受作用的一個(gè)顯著的貢獻(xiàn)。
抗驚厥藥如加巴噴丁已與無毒的N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體的阻斷劑組合。這種組合物已被描述用于治療神經(jīng)痛。例如，WO98/07447公開神經(jīng)痛緩解量的抗驚厥藥，包括加巴噴丁、拉莫三嗪、丙戊酸、托吡酯、法莫替丁、苯巴比妥、二苯乙內(nèi)酰脲、苯妥英、美芬妥英、乙苯妥英、甲苯比妥、撲米酮、卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮、苯二氮、苯乙酰脲、乙酰唑胺、氟柳雙胺、氯硝安定、雙丙戊酸鈉、硫酸鎂注射液、美沙比妥、對亞甲基二酮、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、氯巴占、硫噻嗪、大侖丁、diphenylan或L-5-羥基色氨酸和抗驚厥增效量的無毒的NMDA受體阻斷劑。但是，此參考資料沒有教導(dǎo)所公開的組合物的任何協(xié)同作用。
與NSAID或麻醉性止痛劑組合的抗驚厥藥還被描述為用于治療疼痛。WO 99/12537公開了一種抗驚厥化合物加巴噴丁或普瑞巴林與NSAID萘普生或麻醉性止痛劑組合的組合物。已提出抗驚厥藥和其它藥物與類阿片止痛劑的組合(Donnadieu，S.等人，Pain Relief，PresseMedicale，1998，27/39，2062-2069)。但是，這些參考資料也沒有教導(dǎo)所公開的組合物的任何的協(xié)同作用。
抗驚厥藥，包括GBP與中樞作用的止痛劑曲馬朵，即(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-[3-甲氧基苯基]環(huán)己醇的組合公開在WO 01/13904中。
WO 00/61188公開包含鈉通道阻斷劑和加巴噴丁或普瑞巴林或其鹽或組合的藥物組合物；所述組合物有效地治療、預(yù)防或改善慢性疼痛或驚厥。在鈉通道阻斷劑中，引述了多種氨基酰胺，如以下文獻(xiàn)公開的US 5,449,692(WO 94/22809)、WO 97/05102、US 5,446,066(WO94/22808)和US 5,236,957(WO 90/14334)，雖然從沒有例舉包含它們的組合物，其中例示了加巴噴丁和鈉通道阻斷劑4-(4′-氟-苯氧基)苯甲醛縮氨基脲在大鼠神經(jīng)痛Chung模型中的協(xié)同抗異常性疼痛作用。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種包含Na+通道阻斷劑α-氨基酰胺和GBP或普瑞巴林或噻加賓，具有改善的治療疼痛的性能的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含α-氨基酰胺和GBP或普瑞巴林或噻加賓的組合物，其中所述化合物的組合表現(xiàn)出協(xié)同作用，同時(shí)使用較少的每一種所述化合物。
而且，申請人注意到不是所有在慢性疼痛模型中具有活性的鈉通道阻斷劑都與加巴噴丁有協(xié)同作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)僅某些已知的賦有止痛活性的α-氨基酰胺或其藥學(xué)上可接受的衍生物，與GBP或普瑞巴林或噻加賓或其藥學(xué)上可接受的衍生物組合，顯著地增強(qiáng)GBP(或普瑞巴林或噻加賓)的止痛或抗傷害感受性能，與各自的活性相比令人驚奇地提供實(shí)際的協(xié)同作用，從而通過將其藥學(xué)有效量降至出人意料低的劑量而成功地大幅度限制GBP(或普瑞巴林或噻加賓)的副作用。
本發(fā)明的藥物組合物包含α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加賓)的組合，其中α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加賓)以基于它們各自的ED50值分?jǐn)?shù)的比率存在，所述比率為大約1∶1至大約30∶1或大約1∶1至大約1∶30；優(yōu)選大約1∶1.至大約9∶1或大約1∶1至大約1∶9；最優(yōu)選大約1∶1至大約3∶1或1∶1至大約1∶3。
本發(fā)明的第一方面提供一種包含加巴噴丁或普瑞巴林或噻加賓或其藥學(xué)上可接受的衍生物和選自以下的α-氨基酰胺或其藥學(xué)上可接受的衍生物的藥物組合物(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)芐基氨基]丙酰胺(內(nèi)部代碼NW-1029)，(R)-(-)-2-[4-芐氧基芐基氨基]-3-苯基-N-甲基丙酰胺(內(nèi)部代碼NW-1037)和(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺(內(nèi)部代碼NW-1043)；所述α-氨基酰胺如果可能的話作為單一的異構(gòu)體或作為其混合物；其中α-氨基酰胺和加巴噴丁或普瑞巴林或噻加賓或其藥學(xué)上可接受的衍生物以基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)的比率存在，所述比率范圍分別為大約1∶1至大約30∶1或大約1∶1至大約1∶30。
優(yōu)選本發(fā)明藥物組合物中包含的以上定義的α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加賓)以基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)的比率存在，所述比率范圍分別為大約1∶1至大約9∶1或大約1∶1至大約1∶9；最優(yōu)選比率范圍分別為大約1∶1至大約3∶1或1∶1至大約1∶3。
本發(fā)明的第二方面涉及以上定義的藥物組合物用于制備治療疼痛病癥的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療需要治療的哺乳動(dòng)物，包括人的疼痛病癥的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的以上定義的藥物組合物。
具體而言，向需要該治療的哺乳動(dòng)物施用的藥物組合物的劑量范圍為大約0.05至大約50mg/die/kg體重；所述藥物組合物包含加巴噴丁和選自以下的α-氨基酰胺或其藥學(xué)上可接受的衍生物(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)芐基氨基]丙酰胺、(R)-(-)-2-[4-芐氧基芐基氨基]-3-苯基-N-甲基丙酰胺和(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺，如果可能的話所述的α-氨基酰胺作為單一的異構(gòu)體或作為它們的混合物，加巴噴丁和α-氨基酰胺基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)的比率為大約1∶1至大約30∶1或大約1∶1至大約1∶30，更優(yōu)選為大約1∶1至大約9∶1或大約1∶1至大約1∶9，最優(yōu)選為大約1∶1至大約3∶1或大約1∶1至大約1∶3。
可以如此緩解和治療哺乳動(dòng)物，包括人的神經(jīng)痛和慢性疼痛?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的組合物治療的哺乳動(dòng)物疼痛病癥的實(shí)例包括中樞介導(dǎo)的疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、結(jié)構(gòu)或軟組織損傷相關(guān)的疼痛、進(jìn)展性疾病相關(guān)的疼痛和神經(jīng)痛狀態(tài)，所有這些包括如由急性損傷、外傷或手術(shù)導(dǎo)致的急性疼痛；具體而言，可以通過本發(fā)明的組合物治療的疼痛病癥的實(shí)例包括外周神經(jīng)病如三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病或其它代謝性神經(jīng)病、舌咽神經(jīng)痛、神經(jīng)根病、牙痛、群集性、偏頭痛和任何類型的血管性頭痛和轉(zhuǎn)移性浸潤繼發(fā)性神經(jīng)病、痛性肥胖癥和燒灼痛；中風(fēng)、意外性傷害或手術(shù)或其它方式導(dǎo)致的丘腦損傷和多發(fā)性硬化之后的中樞疼痛病癥?？梢杂帽景l(fā)明的組合物治療的疼痛炎性病癥的實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、粘液囊炎、腱炎和急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。
這里所用的“治療”覆蓋任何對哺乳動(dòng)物，特別是人的病癥的治療，包括(i)預(yù)防可能有患病傾向但尚未診斷為患病的對象的疾病發(fā)生；(ii)抑制病癥，即停滯其發(fā)展；或者(iii)解除病癥，即導(dǎo)致疾病消退。
GBP(或普瑞巴林或噻加賓)和所述α-氨基酰胺及其藥學(xué)上可接受的衍生物在本說明書中稱為“活性化合物”。
而且，這里的活性化合物的“藥學(xué)上可接受的衍生物”意指包括任何藥學(xué)上可接受的代謝物、生物前體和/或前藥，即這樣的化合物其具有不同于活性化合物的結(jié)構(gòu)式，但在對哺乳動(dòng)物，特別是人類給藥時(shí)在體內(nèi)直接或間接地轉(zhuǎn)化成具有它們的結(jié)構(gòu)式的化合物。
活性化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物的實(shí)例包括與諸如以下的無機(jī)酸形成的酸加成鹽硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸等，或者與諸如以下的有機(jī)酸形成的酸加成鹽乙酸、丙酸、甘醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、對甲苯磺酸和水楊酸等。
在本發(fā)明的組合物中所包含的α-氨基酰胺及其止痛活性，特別是對抗哺乳動(dòng)物，包括人的慢性和神經(jīng)病性疼痛的止痛活性分別公開在WO 90/14334和WO 99/35125中，并可以根據(jù)其中公開的內(nèi)容制備，這里引用所述文獻(xiàn)作為關(guān)于獲得所述α-氨基酰胺的參考。
在本發(fā)明的藥物組合物中，α-氨基酰胺、GBP(或普瑞巴林或噻加賓)以基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)的比率存在，所述比率可以分別為大約1∶1至大約30∶1，或者可逆地，大約1∶1至大約1∶30；優(yōu)選大約1∶1至大約9∶1或大約1∶1至大約1∶9；最優(yōu)選大約1∶1至大約3∶1或大約1∶1至大約1∶3，根據(jù)目標(biāo)結(jié)果而變。
本領(lǐng)域的專家將認(rèn)識(shí)到，雖然GBP優(yōu)選用作本發(fā)明組合物的活性化合物之一，但可以通過應(yīng)用形成本發(fā)明的基礎(chǔ)的相同的概念和構(gòu)思將普瑞巴林或噻加賓代替GBP用于該組合物。
本發(fā)明的組合物可以由本領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法制備，例如通過將活性化合物與藥學(xué)上、治療學(xué)上的惰性有機(jī)和/或無機(jī)載體物質(zhì)混合。本發(fā)明的組合物可以是液體形式，例如溶液、懸浮液、乳液的形式；或者固體形式，例如片劑、錠劑、膠囊。
例如，用于制備本發(fā)明的組合物的適宜的藥學(xué)上、治療學(xué)上惰性的有機(jī)和/或無機(jī)載體物質(zhì)包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、纖維素、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇等。本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)行滅菌處理并可以包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它組分，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑，如石蠟油、一油酸二縮甘露醇、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖液等。
本發(fā)明的藥物組合物一般為劑量單位的形式。
有待施用的最佳的治療有效劑量可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并隨特定的α-氨基酰胺和GBP(普瑞巴林或噻加賓)的組合、以基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)的協(xié)同比率使用的活性成分的量、制劑強(qiáng)度、給藥方式和治療的病癥或疾病的進(jìn)展而變。此外，與特定的治療對象有關(guān)的因素，包括對象年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間將導(dǎo)致需要將劑量調(diào)整到適宜的治療有效水平。
一般地，本發(fā)明的藥物組合物的劑量單位在活性化合物的整個(gè)混合物中可以包含大約0.2-99.8，優(yōu)選大約0.5-99.5wt％的每一種活性化合物。通常，可以給需要的哺乳動(dòng)物施用約0.05至大約50mg/die/kg體重的寬劑量范圍的二種活性化合物的組合，更具體是給平均體重為70kg的人類患者施用的劑量為大約3.5mg至大約3500mg/die。
而且，單獨(dú)地施用本發(fā)明組合物的每一種活性化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，還可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法將兩種活性化合物中的每一種制成單獨(dú)分離的劑型，并將它們同時(shí)或序貫地給藥。
換句話說，可以通過同時(shí)或序貫施用活性化合物而實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的組合物所獲得的意外的止痛活性。
本發(fā)明的組合物的給藥途徑可以是口服和腸胃外給藥。所述組合物應(yīng)該至少每天給藥一次或更頻繁地給藥，如果需要的話根據(jù)患者病癥的嚴(yán)重程度給藥。觀察到的止痛效果明顯高于由單獨(dú)的活性化合物的加合作用導(dǎo)致的效果。抗傷害感受增強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)有很多，包括降低產(chǎn)生止痛所需的GBP或普瑞巴林或噻加賓的劑量，從而減少不期望的副作用。
因此，表現(xiàn)出協(xié)同活性的本發(fā)明藥物組合物的制劑的單一劑量包含治療有效劑量的活性成分，所述活性成分的范圍一般為大約3.5mg至大約3500mg的α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加賓)的組合；優(yōu)選大約8mg至大約400mg；更優(yōu)選大約15mg至大約250mg；最優(yōu)選大約18g至大約90mg。例如，包含分別基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)的比率為1∶3的GBP(ED50＝12.40mg)和NW-1029(ED50＝0.82mg)的20mg藥物組合物制劑含有大約16.7mg GBP和大約3.3mgNW-1029。
一般方法研究均等抗傷害感受劑量的不同的以上定義的α-氨基酰胺(特別為NW-1029、NW-1037和NW-1043)和GBP的共同給藥，以表明本發(fā)明的組合物產(chǎn)生協(xié)同作用大于每一種活性化合物在單獨(dú)給藥時(shí)表現(xiàn)的活性，并大于根據(jù)每一種活性化合物的活性的簡單加合而預(yù)期的活性，同時(shí)不伴隨相關(guān)副作用的增加。如前述，GBP在動(dòng)物中的典型的副作用是運(yùn)動(dòng)損傷和共濟(jì)失調(diào)。
本發(fā)明的組合物的協(xié)同抗異常性疼痛作用及其對運(yùn)動(dòng)行為的作用是使用以下方法在大鼠中評價(jià)的根據(jù)以下提出的方法完成對本發(fā)明組合物的活性化合物的協(xié)同作用的測試Tallarida，R.J.1992，Pain，4993-97；Tallarida，R.J.等人1997，Life Sciences，Vol.61，n.26，417-425；Przesmycki，K.等人1997，Eur.J.of Pharmacology，33711-17。
這種方法涉及確定在50％劑量水平(ED50mix)下產(chǎn)生指定的協(xié)同抗異常性疼痛作用所需的混合物中的總量和根據(jù)簡單加合(ED50add)預(yù)期的相應(yīng)總量。如果確立了對于指定的固定比率的ED50mix＜ED50add，則該組合物具有協(xié)同抗異常性疼痛作用。量ED50mix和ED50add均為隨機(jī)變量。由劑量-反應(yīng)曲線測定特定的固定比率的組分的ED50mix；由各藥物的ED50值計(jì)算ED50add。
然后對ED50mix和ED50add進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較在本說明書中，“顯著低于理論加合值”(ED50add)意指實(shí)驗(yàn)ED50值在ED50add的95％置信區(qū)間(CI)之外。
換句話說，如果實(shí)際的ED50mix落在理論加合ED50add的C.I.之內(nèi)，則組合物的作用是加合作用；否則，如果組合物ED50mix小于理論加合ED50add(即它不落在理論C.I.之內(nèi))，則活性化合物之間發(fā)生顯著的協(xié)同相互作用。
因此，如果各ED50值在另一個(gè)的95％C.I.之外，則認(rèn)為ED50值彼此有顯著區(qū)別(P＜0.05)。
一般方法A測定本發(fā)明組合物的抗異常性疼痛作用的方法用于檢測和比較本發(fā)明的組合物的協(xié)同作用的方法(與治療人類疼痛的效力良好相關(guān))是在由完全弗氏佐劑(CFA)誘導(dǎo)的慢性疼痛單關(guān)節(jié)炎大鼠模型中發(fā)現(xiàn)的異常性疼痛的測定方法(Butler等人，″Alimited arthritic model for chronic pain studies in therat″Pain；4873-81，1992)。
動(dòng)物在恒定的溫度(22±0.5℃)和相對濕度(60-70％)下，以6.00am-6.00pm亮-暗周期，分開地籠養(yǎng)成年雄性Wistar大鼠(體重175-200g，Harlan-Nossan，Italy)，并自由獲取水和標(biāo)準(zhǔn)大鼠食物。
單關(guān)節(jié)炎模型通過將含有在作為乳化劑的石蠟油和一油酸二縮甘露醇的混合物中的熱殺死和干燥的結(jié)核分枝桿菌的完全弗氏佐劑(CFA，Sigma-100μl)足底內(nèi)注射到左后爪而誘導(dǎo)炎癥。給對照組動(dòng)物注射100μl礦物油、不完全弗氏佐劑(IFA，Sigma)。CFA注射在注射后48小時(shí)開始產(chǎn)生局部水腫和炎癥區(qū)域，并且機(jī)械撤回閾逐漸減小。
在試驗(yàn)前8-9期間內(nèi)使每只動(dòng)物發(fā)生關(guān)節(jié)炎。
測定機(jī)械性異常性疼痛將大鼠置于在網(wǎng)格金屬地板上的各個(gè)塑料盒內(nèi)，并使其適應(yīng)大約30分鐘。用升降法將一系列呈對數(shù)增長硬度的校準(zhǔn)的von Frey毛發(fā)(2.83-5.88×Log10彎曲力，g)應(yīng)用于爪。每根毛發(fā)呈現(xiàn)為垂直地針對爪，以足夠的力量導(dǎo)致輕微的彎曲，并保持大約2-3秒。當(dāng)注意到陽性反應(yīng)(爪撤回、舔和顫抖)時(shí)記錄細(xì)絲。
抗異常性疼痛作用表示為在服藥后2小時(shí)的％MPE(最大可能作用)。
動(dòng)物服藥大鼠均口服不同劑量的單獨(dú)的α-氨基酰胺、單獨(dú)的GBP、組合劑量的α-氨基酰胺和GBP或賦形劑。給藥體積為2ml/kg。給藥物質(zhì)均在賦形劑(蒸餾水)中制備；以游離堿計(jì)算藥物重量。對于本發(fā)明的組合物，以它們各自的ED50的選擇比率稱重均作為游離堿的α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加賓)，然后溶于適宜的體積得到最終的給藥懸浮液。
抗異常性疼痛作用分析數(shù)據(jù)表示為4/6只動(dòng)物/組/劑量的平均值。
研究多(通常4)劑量的每種單獨(dú)的化合物，以測定ED50。ED50定義為在治療后2小時(shí)產(chǎn)生50％機(jī)械性痛覺過敏逆轉(zhuǎn)的劑量。根據(jù)方程y＝a+bx，由擬合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的線性回歸計(jì)算每種單獨(dú)的化合物的實(shí)驗(yàn)ED50和95％置信區(qū)間(CI)。
然后根據(jù)前面計(jì)算的它們各自的ED50將不同的α-氨基酰胺與GBP以不同比率組合(比率的非限制性實(shí)例分別為1∶1；1∶3；1∶9和1∶1，3∶1和9∶1比率)，以評價(jià)協(xié)同作用。
然后研究口服多(通常4)劑量的每種選擇的比率，以評價(jià)組合的協(xié)同作用。
每只大鼠僅接受一種治療。
一般方法B大鼠Rotarod試驗(yàn)
Rotarod試驗(yàn)是一種用作預(yù)測人的CNS相關(guān)副作用，特別是運(yùn)動(dòng)障礙和共濟(jì)失調(diào)的確立的方法。
由動(dòng)物不能在旋轉(zhuǎn)器械上保持整個(gè)試驗(yàn)時(shí)間來表示神經(jīng)缺陷(J.Of the American Pharmaceutical Association，1957，46(3).208-209)。
研究多(通常4-5)劑量的每種單獨(dú)的化合物，以測定TD50，即導(dǎo)致50％的動(dòng)物從滾筒上落下的受試化合物的劑量，通過Probit分析計(jì)算)。然后根據(jù)前面計(jì)算的它們各自的TD50將不同的α-氨基酰胺與GBP以不同的比率組合(比率的非限制實(shí)例為1∶1比率)，以評價(jià)可能的協(xié)同作用。數(shù)據(jù)表示為8/10只動(dòng)物/組/劑量的平均值。
在給藥后120分鐘進(jìn)行試驗(yàn)。
結(jié)果通過用于評價(jià)抗異常性疼痛活性的試驗(yàn)″von Frey″，得到的關(guān)于首次用于試驗(yàn)的對照動(dòng)物的平均基線爪撤回閾為5.04±0.20Log[10×力(mg)]；相比之下，CFA處理的大鼠的平均大鼠撤回閾明顯較低3.11±0.11Log[10×力(mg)]。賦形劑(蒸餾水)注射對發(fā)炎的爪沒有抗痛覺過敏作用。
單獨(dú)給藥和與GBP共同給藥的α-氨基酰胺為NW-1029、NW-1037、NW-1043。試驗(yàn)組由4/6只動(dòng)物組成。
所有單獨(dú)給藥的化合物對發(fā)炎爪產(chǎn)生顯著的劑量相關(guān)性抗異常性疼痛作用，(逆轉(zhuǎn)機(jī)械超敏性)。
在單一給藥之后2小時(shí)評價(jià)的單獨(dú)GBP的ED50是12.40(C.I.10.3-14.3)mg/kg(表1)。
在單一給藥后2小時(shí)評價(jià)的單獨(dú)NW 1029、NW-1037和NW-1043的ED50分別為0.82(C.I.0.2-4.1)、3.45(C.I.2.3-4.7)和7.05(C.I.5.8-7.9)mg/kg(表1)。
根據(jù)以固定的比率共同施用NW-1029、NW-1037和NW-1043與GBP之后的劑量反應(yīng)曲線由實(shí)驗(yàn)得到的ED50(ED50mix)總結(jié)在表1中，并與加合ED50add進(jìn)行比較。表1最后一欄報(bào)道實(shí)驗(yàn)ED50mix中的組合物各組分的計(jì)算量。
所得的關(guān)于本發(fā)明的NW-1029/GBP組合物的ED50mix的實(shí)驗(yàn)值低于所有固定劑量比率的藥物的計(jì)算的加合ED50add(見表1)。對于以固定的劑量比率1∶1與GBP組合的其它兩種化合物NW-1037和NW-1043得到類似的數(shù)據(jù)。
同時(shí)施用GBP和以上定義的活性α-氨基酰胺在痛覺過敏動(dòng)物模型中產(chǎn)生抗傷害感受作用，這種作用是超加合的。
相反，如Rotarod test得到的結(jié)果(表2)所示，所得的對運(yùn)動(dòng)功能和共濟(jì)失調(diào)的作用不是超加合的。事實(shí)上，用單獨(dú)的或以1∶1比率在本發(fā)明組合物中的NW-1029和GBP得到的TD50值，相對于它們自己的TD50，分別為470、430和480mg/kg。因此，以上報(bào)道和例舉的數(shù)據(jù)證明本發(fā)明的組合物允許施用減少劑量的GBP(或普瑞巴林或噻加賓)以得到有效的抗傷害感受活性，并降低它的副作用。
表1
ED50mix＝實(shí)驗(yàn)評價(jià)的ED50；CI＝95％置信區(qū)間；ED50add＝理論計(jì)算的加合的ED50。
表2
TD50mix＝實(shí)驗(yàn)評價(jià)的TD50；TD50add＝理論計(jì)算的加合的TD50。
以上報(bào)道的數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的組合物允許以減少劑量GBP進(jìn)行給藥，以得到有效的抗傷害感受活性，同時(shí)降低其副作用。因此，可注意到本發(fā)明的組合物的給藥對痛覺過敏動(dòng)物模型產(chǎn)生抗傷害感受作用，這種作用是超加合的，因?yàn)槿魏卫e的本發(fā)明的組合物的實(shí)際ED50mix值沒有落在理論C.I.范圍內(nèi)。
根據(jù)上述的相同實(shí)驗(yàn)方案，在口服治療之后評價(jià)根據(jù)WO00/61188公開的單獨(dú)或與加巴噴丁以1∶1比率組合的4-(4′-氟-苯氧基)苯甲醛縮氨基脲的ED50。
發(fā)現(xiàn)單獨(dú)(14.5mg/kg-C.I.11.9-15.8)或與加巴噴丁組合(13.2mg/kg-C.I.12.1-15.3)的該縮氨基脲的ED50值沒有顯著差別。
因此根據(jù)上述，如上述的對比數(shù)據(jù)所示，可以注意到并非所有對慢性疼痛模型具有活性的鈉通道阻斷劑都與GBP協(xié)同，與對本發(fā)明組合物包含的α-氨基酰胺NW-1029、NW-1037和NW-1043的意外和顯著的發(fā)現(xiàn)相反。
以下本發(fā)明的藥物組合物的例舉性實(shí)例是通過將下列成分混合，使用藥學(xué)領(lǐng)域常用的方法制備的。
實(shí)施例1(α-氨基酰胺GBP比率1∶1)一個(gè)膠囊包含NW-1029 13.3mg
GBP 204.4mg滑石5.7mg玉米淀粉19.6mg微晶纖維素 52.0mg硬脂酸鎂5.0mg實(shí)施例2(α-氨基酰胺GBP比率1∶3)一個(gè)膠囊包含NW-1029 7.7mgGBP 341.0mg滑石 5.3mg玉米淀粉 20.0mg微晶纖維素 23.0mg硬脂酸鎂 3.0mg實(shí)施例3(α-氨基酰胺GBP比率9∶1)一個(gè)膠囊包含NW-1029 31.0mgGBP 52.5mg滑 3.5mg玉米淀粉 15.0mg微晶纖維素 45.0mg硬脂酸鎂 3.0mg
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，所述組合物包含加巴噴丁或普瑞巴林或噻加賓或其藥學(xué)上可接受的衍生物和選自以下α-氨基酰胺或其藥學(xué)上可接受的衍生物(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)芐基氨基]丙酰胺，(R)-(-)-2-[4-芐氧基芐基氨基]-3-苯基-N-甲基丙酰胺和(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺，所述α-氨基酰胺如果可能的話作為單一的異構(gòu)體或作為它們的混合物；其中α-氨基酰胺和加巴噴丁或普瑞巴林或噻加賓或其藥學(xué)上可接受的衍生物以基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)的比率存在，所述比率范圍分別為大約1∶1至大約30∶1或大約1∶1至大約1∶30。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中α-氨基酰胺和加巴噴丁或普瑞巴林或噻加賓的比率基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)，所述比率范圍分別為大約1∶1至大約9∶1或大約1∶1至大約1∶9。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中α-氨基酰胺和加巴噴丁或普瑞巴林或噻加賓的比率基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)，所述比率范圍分別為大約1∶1至大約3∶1或1∶1至大約1∶3。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的藥物組合物用于制備治療疼痛痛癥的藥物的用途。
5.一種用于治療需要治療的哺乳動(dòng)物的疼痛病癥的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的藥物組合物。
6.根據(jù)之前權(quán)利要求的方法，其中向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的藥物組合物的劑量范圍為大約0.05至大約50mg/die/kg體重。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的方法，其中所述藥物組合物所包含的加巴噴丁和α-氨基酰胺的比率基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)，分別為大約1∶1至大約30∶1或大約1∶1至大約1∶30。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7之任一項(xiàng)的方法，其中加巴噴丁和α-氨基酰胺的比率基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)，為大約1∶1至大約9∶1或大約1∶1至大約1∶9。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8之任一項(xiàng)的方法，其中加巴噴丁和α-氨基酰胺的比率基于它們各自的ED50值的分?jǐn)?shù)，為大約1∶1至大約3∶1或大約1∶1至大約1∶3。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包含加巴噴丁或其類似物(普瑞巴林或噻加賓)和α－氨基酰胺的藥物組合物及其止痛應(yīng)用。觀察到各自的止痛活性的協(xié)同作用，同時(shí)不伴隨副作用增加。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1556720SQ02818589
公開日2004年12月22日 申請日期2002年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月3日
發(fā)明者P·薩爾瓦提, O·維恩羅尼, R·馬吉, R·法里洛, L·貝納蒂, P 薩爾瓦提, 傻, 锫, 髀弈 申請人:紐朗制藥有限公司