專利名稱：用于皮膚應(yīng)用的至少一種維生素e成分和酪氨酸酶抑制劑協(xié)同相互作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及分子生物學(xué)和生物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，與皮膚疾病相關(guān)的生物化學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
皮膚色素沉著是抗有害的紫外輻射的重要的保護(hù)機(jī)制。例如，在疾病或損傷的情況下，人的皮膚可改變顏色，造成更深的皮膚色調(diào)或顏色(色素沉著)。多數(shù)形式的色素沉著由體內(nèi)過量產(chǎn)生的黑色素而引起，這個(gè)物質(zhì)是顏色(色素)的原因。在體內(nèi)，色素黑色素的形成發(fā)生在皮膚黑素細(xì)胞的黑素體內(nèi)(Mason, H. S.，1949，J Biol Chem, 181, 803-12;Fitzpatrick,T.B.等，1950，Science, 112，223-5)。 這個(gè)過程由增色酶，例如酪氨酸酶和酪氨酸酶相關(guān)蛋白1/2 (TRP1/2)調(diào)節(jié)(Chen, & Chavin, W. 1966，Nature, 210，35-7)。具體地，這些酶促進(jìn)了限制黑色素生物合成中兩步反應(yīng)的速率L-酪氨酸羥基化為3，4-二羥基苯丙氨酸(DOPA)及其后來氧化成 多巴醌 (Korner, A. & Pawelek, J.，1982，Science, 217，1163-5)。因此酪氨酸酶活性的調(diào)節(jié)代表皮膚色素沉著的關(guān)鍵步驟(Kornerand Pawelek, 1982)。此外，由于皮膚色素沉著(黑素生成過程)是黑色素瘤病的標(biāo)志，酪氨酸酶活性的控制可提供治療患有這種類型癌癥的患者的基礎(chǔ)。
例如與色素沉著相關(guān)的皮膚疾病難于治療，尤其在深膚色的個(gè)體或其它皮膚相關(guān)疾病中。盡管有很多可用的有效的治療方法，但是有與目前可用的藥物相關(guān)的潛在的顯著的副作用。用于治療皮膚疾病的常用藥物包含對(duì)苯二酚、羥基酚類化學(xué)品，它們抑制酶酪氨酸酶，因而減少DOPA向黑色素的轉(zhuǎn)化。在這方面，其它一些可能的作用機(jī)制可包含黑素細(xì)胞的破壞、黑素體的降解，及DNA和RNA合成的抑制。目前正在研究和開發(fā)其它酚類制劑， 例如N-乙?；?4-胱氨基苯酹(Nacety 1-4-cystaminylphenol) (NCAP)。還使用包括維甲酸、阿達(dá)帕林、局部用皮質(zhì)留類、壬二酸、熊果苷、曲酸和甘草提取物的非酚類制劑治療皮膚疾病。
多數(shù)已知的治療皮膚疾病的方法對(duì)患者具有嚴(yán)重的副作用。因此，本發(fā)明的目的為進(jìn)一步探索治療皮膚疾病的方法。發(fā)明內(nèi)容
—個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療皮膚疾病或預(yù)防皮膚疾病發(fā)生或改變皮膚色素沉著的方法。所述方法包括以藥學(xué)有效量的組合物對(duì)患者給藥，所述組合物包含至少一種維生素E成分和至少一種與所述維生素E成分不同的另外的具有抗酪氨酸酶活性和/或抗黑素生成活性的成分。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包含至少一種維生素E成分和至少一種與所述維生素E成分不同的具有抗酪氨酸酶活性和/或抗黑素生成活性的附加成分。所述至少一種與所述維生素E成分不同的附加成分選自由抗氧化劑、酪氨酸酶抑制劑、多酚、 維生素、抗酪氨酸酶RNA干擾劑、抗酪氨酸酶肽或它們的混合物組成的組中。
再一方面，本發(fā)明提供了一種包含上面限定的藥物組合物的藥膏或乳脂。
另一方面，本發(fā)明提供了一種產(chǎn)品，包含?；?，4- 二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基-11-三癸烯基)-2Η-1-苯并吡喃-6-醇，或由酰化3，4- 二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4, 8，12-三甲基-11-三癸烯基)_2Η_1_苯并吡喃_6_醇組成。


在與非限制的實(shí)施例和附圖結(jié)合的同時(shí)參考的詳細(xì)說明考慮，本發(fā)明更易于理解，其中
圖1說明了顯示生育三烯酚(貝塔Τ3)、Y-生育三烯酚(ΥΤ3)、δ-生育三烯酚(ST3)、曲酸和α熊果 苷對(duì)Β16黑素瘤細(xì)胞的處理分別在高濃度下抑制Β16黑素瘤細(xì)胞活性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在處理后24小時(shí)用MTT細(xì)胞活性分析確定在Β16黑素瘤細(xì)胞中，Α)分別的α生育三烯酚UT3)和β-生育三烯酚(βΤ3)，B)分別的Y-生育三烯酚UT3) 和δ -生育三烯酚(δ Τ3)，C)分別的曲酸和乳酸鈉和D) α熊果苷的抗增殖作用。
圖2說明在分別用Α) δ -生育二稀酌· ( δ Τ3)和Y _生育二稀酌· ( Y T 3) , B) β _生育三烯酚(βΤ3)、曲酸和α熊果苷處理的Β16黑素瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡分子的免疫印跡結(jié)果。注意分別用生育三烯酚、Y-生育三烯酚、S-生育三烯酚、曲酸和α熊果苷對(duì)Β16 黑素瘤細(xì)胞的處理以隨劑量變化的方式誘導(dǎo)臨界的細(xì)胞凋亡分子(裂解的半胱天冬酶3和 PARP)ο
圖3說明了顯示在分別用α -生育酚(α TP)、α -生育三烯酚(α Τ3)、β -生育三烯酚(β Τ3)、δ -生育三烯酚(δ T 3)、Y -生育三烯酚(Y T 3)、乳酸鈉和曲酸處理的Β16 黑素瘤細(xì)胞中的酪氨酸酶活性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Α)在分別用δ-生育三烯酚和Y-生育三烯酚、乳酸鈉、曲酸、α-生育酚(αΤΡ)對(duì)Β16黑素瘤細(xì)胞的處理后沒有觀察到酪氨酸酶mRNA 的變化。B)分別用α -生育酚(α TP)、α -生育三烯酚(α Τ3)、β -生育三烯酚(β Τ3))、Y-生育三烯酚(Y T 3)和δ -生育三烯酚(δ T 3)處理的Β16黑素瘤細(xì)胞中酪氨酸酶蛋白表達(dá)的免疫印跡結(jié)果。用20μΜ的ΥΤ3和δ Τ3處理Β16黑素瘤細(xì)胞抑制了酪氨酸酶蛋白表達(dá)。注意δ T3是最有效的酪氨酸酶蛋白的抑制劑。
圖4說明了顯示在分別用棕櫚富含生育三烯酚的部分(棕櫚TRF)、棕櫚TRF乙酸酯、曲酸和乳酸鈉、Y -生育三烯酚U T 3)、δ -生育三烯酚(δ T 3)、Υ -生育三烯酚乙酸酯(Y Τ3乙酸酯)和δ-生育三烯酚乙酸酯(δ T 3乙酸酯)處理的Β16黑素瘤細(xì)胞中的酪氨酸酶活性的免疫印跡結(jié)果。Α)分別用20 μ M的棕櫚TRF和棕櫚TRF乙酸酯處理Β16細(xì)胞抑制了酪氨酸酶的蛋白表達(dá)。B)分別用20μ M的曲酸和乳酸鈉處理Β16黑素瘤細(xì)胞沒有抑制酪氨酸酶的蛋白表達(dá)。只有在分別用高很多的濃度的曲酸和乳酸鈉處理時(shí)觀察到酪氨酸酶的抑制。C)分別用20 μ M的Y T 3乙酸酯和δΤ3乙酸酯處理Β16黑素瘤細(xì)胞抑制了酪氨酸酶蛋白表達(dá)。
圖5說明了顯示用各種濃度的曲酸、乳酸鈉、α-熊果苷和Y-生育三烯酚琥珀酸酯(Y Τ3琥珀酸酯)處理的Β16黑素瘤細(xì)胞中的酪氨酸酶活性的免疫印跡結(jié)果。Α)用多達(dá)100 μ M的曲酸和乳酸鈉分別處理Β16細(xì)胞未抑制酪氨酸酶蛋白的表達(dá)。B)用多達(dá) 60 μ M的熊果苷和Y T 3琥珀酸酯分別處理Β16細(xì)胞未抑制酪氨酸酶蛋白的表達(dá)。C)只有在高很多的濃度(ImM)處理時(shí)觀察到α熊果苷對(duì)酪氨酸酶的抑制。
圖6說明了顯示分別用δ-生育三烯酚(δ Τ3)、Y-生育三烯酚U T 3)、乳酸鈉、曲酸、α -生育酚(α TP)和棕櫚富含生育三烯酚的部分(棕櫚TRF)處理超過24小時(shí)和 48小時(shí)的Β16黑素瘤細(xì)胞中的酪氨酸活性的免疫印跡結(jié)果。在48小時(shí)的培養(yǎng)周期后，在 Β16細(xì)胞中Y Τ3和δ T 3對(duì)酪氨酸酶的抑制增強(qiáng)。相反地，在48小時(shí)后，乳酸鈉和曲酸的抗酪氨酸酶活性減小。值得注意的是，與Y Τ3和δ T 3相比，20 μ M的棕櫚TRF具有更低的抗酪氨酸酶活性，而a TP對(duì)酪氨酸酶的抑制沒有影響。
圖7Α說明了分別用20 μ M的棕櫚富含生育三烯酚的部分(棕櫚TRF)、20 μ M的Y-生育三烯酚(Y -Τ3)和20 μ M的δ -生育三烯酚(δ -Τ3)處理后，在第4天和第15天測量的Β16黑素瘤細(xì)胞的隨時(shí)間變化的酪氨酸酶活性。柱形圖，3次檢驗(yàn)測量的平均值；條， 標(biāo)準(zhǔn)方差。
圖7Β說明了分別用20 μ M的Υ -生育三烯酚U Τ3)、20 μ M的δ -生育三烯酚 (δ -Τ3)、20 μ M的a-生育酚(a TP)、3. 5mM的曲酸和4. 5mM的乳酸鈉處理后，在第5天和第9天測量的B16黑素瘤細(xì)胞的隨時(shí)間變化的酪氨酸酶活性。注意Y T3在第9天顯著地抑制了酪氨酸酶的活性。
圖7C說明了分別用20 μ M的Υ -生育三烯酚U Τ3)、20 μ M的δ -生育三烯酚 (δ -Τ3)、20 μ M的a-生育酚(a TP)、3. 5mM的曲酸和4. 5mM的乳酸鈉處理后，在第5天和第9天測量的B16黑素瘤細(xì)胞的隨時(shí)間變化的黑色素合成的抑制。注意直到第9天YT3 顯著地抑制了黑色素含量。
圖8A說明了分別用20 μ M的Υ -生育三烯酚U Τ3)、20 μ M的δ -生育三烯酚 (δ -Τ3)、20 μ M的富含生育酚部分92%(Τ92)、3· 5mM的曲酸和4. 5mM的乳酸鈉和ImM熊果苷處理后，在第5天測量的B16黑素瘤細(xì)胞的酪氨酸酶活性。
圖8B說明了分別用20 μ M的Υ -生育三烯酚U Τ3)、20 μ M的δ -生育三烯酚 (δ -Τ3)、20 μ M的富含生育酚部分92%(Τ92)、3· 5mM的曲酸和4. 5mM的乳酸鈉和ImM熊果苷處理后，在第5天測量的B16黑素瘤細(xì)胞的黑色素含量。
圖9說明了分別用Y -生育三烯酚U T3)、δ -生育三烯酚(δ -Τ3)、α -生育三烯酚(α-Τ3)、富含生育酚部分92%(Τ92)、曲酸和乳酸鈉處理后，Β16黑素瘤細(xì)胞中抗色素沉著的效力。繼代培養(yǎng)Β16細(xì)胞，用ΥΤ3和δΤ3、α TP、富含生育三烯酚部分92%、曲酸和乳酸鈉處理，然后收獲。給細(xì)胞顆粒照相。應(yīng)注意到，用20μΜ的ΥΤ3和δΤ3、Τ92，和 3. 5mM的曲酸處理Β16細(xì)胞導(dǎo)致更少的細(xì)胞色素沉著。相反地，20 μ M的α ΤΡ、曲酸和乳酸鈉產(chǎn)生具有與對(duì)照相當(dāng)?shù)纳爻林降募?xì)胞顆粒。
圖10說明了分別用α -生育酚(α TP)、Y -生育三烯酚U Τ3)、δ -生育三烯酚 (S-T3)、富含生育酚部分92%(Τ92)和熊果苷處理后，Β16黑素瘤細(xì)胞中抗色素沉著的效力。繼代培養(yǎng)Β16細(xì)胞，用ΥΤ3和δΤ3、αΤΡ、富含生育三烯酚部分92% (Τ92)和α熊果苷處理，然后收獲。給細(xì)胞顆粒照相。注意到，用20μΜ的ΥΤ3和δΤ3、Τ92和ImM的α 熊果苷處理Β16細(xì)胞導(dǎo)致更少的細(xì)胞色素沉著。相反地，20μΜ的αΤΡ、α熊果苷產(chǎn)生具有與對(duì)照相當(dāng)?shù)纳爻林降募?xì)胞顆粒。
圖11說明了在裸鼠中抗色素沉著效力和腫瘤的縮小，其中將預(yù)處理的Β16黑素瘤細(xì)胞異體移植到裸鼠的側(cè)腹。將用20 μ M的Υ -生育三烯酚(Y T 3)預(yù)處理I周的5X IO5 的Β16細(xì)胞異體移植到裸鼠的側(cè)腹。然后，以50mg/kg/天的劑量補(bǔ)充YT3兩周。在兩周的處理結(jié)束時(shí)拍攝實(shí)體瘤的照片。
圖12說明了在裸鼠中抗色素沉著效力和腫瘤的縮小，其中將預(yù)處理的Β16黑素瘤細(xì)胞異體移植到裸鼠的側(cè)腹。將分別用20 μ M的δ -生育三烯酚(δ T 3)和棕櫚富含生育三烯酚部分92%(Τ92)預(yù)處理I周的5Χ IO5的Β16細(xì)胞移植到裸鼠的側(cè)腹。然后，以50mg/ kg/天的劑量分別補(bǔ)充δ Τ3和Τ92兩周。在兩周的處理結(jié)束時(shí)拍攝實(shí)體瘤的照片。
圖13說明分別用Y -生育三烯酚(Y Τ3)、δ -生育三烯酚(δ Τ3)和棕櫚富含生育三烯酚部分(棕櫚TRF)處理的裸鼠的腫瘤大小。在實(shí)驗(yàn)的開始和結(jié)束時(shí)測量腫瘤大小 。
圖14說明了在人體試驗(yàn)中檢驗(yàn)的棕櫚富含生育三烯酚部分(TRF)的降低色素沉著的性質(zhì)。用含2%的棕櫚TRF的Kose Prime乳脂處理受試者I個(gè)月的前后，拍攝受試者臉上老人斑。對(duì)照受試者未顯示老人斑的改善(n=13)。
圖15A說明了在用棕櫚富含生育三烯酚部分92%(T92)、Y -生育三烯酚(Y T 3)、 δ -生育三烯酚(δ T 3)和Τ92乙酸酯(T92Ac)預(yù)處理，然后暴露于UV 10分鐘(短波和長波UV)的Β16黑素瘤細(xì)胞中，UV對(duì)Β16黑素瘤細(xì)胞的酪氨酸酶活性的影響。柱形圖，3次檢驗(yàn)測量的平均值；條，標(biāo)準(zhǔn)方差。
圖15Β說明了在用棕櫚富含生育三烯酚部分92%(Τ92)、Y -生育三烯酚(Y T 3)、 δ -生育三烯酚(δ T 3)和Τ92乙酸酯(T92Ac)預(yù)處理，然后暴露于UV 10分鐘(短波和長波UV)的Β16黑素瘤細(xì)胞中，UV對(duì)黑色素含量的影響。柱形圖，3次檢驗(yàn)測的平均值；條，標(biāo)準(zhǔn)方差。注意到，ΥΤ3、δ Τ3和Τ92顯著地抑制黑色素的含量。柱形圖，3次檢驗(yàn)測的平均值；條，標(biāo)準(zhǔn)方差。
圖16Α說明了顯示在不同的時(shí)間段內(nèi)Β16黑素瘤細(xì)胞活性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。暴露于UV 超過60分鐘誘導(dǎo)Β16細(xì)胞的凋亡。
圖16Β說明了在暴露于UV 10分鐘、60分鐘和12小時(shí)后在Β16黑素瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡分子的免疫印跡結(jié)果。注意到，Β16黑素瘤細(xì)胞暴露于UV 12小時(shí)誘導(dǎo)臨界的細(xì)胞凋亡分子(裂解的半胱天冬酶3和PARP)。
圖16C至E說明了用Y -生育三烯酚(Y Τ3)、δ -生育三烯酚(δ T 3)、棕櫚富含生育三烯酚部分92% (棕櫚TRF)和棕櫚富含生育三烯酚部分乙酸酯(棕櫚TRF乙酸酯)處理的Β16細(xì)胞暴露于UV I分鐘、10分鐘、30分鐘和60分鐘后酪氨酸酶蛋白表達(dá)的效果。YT 3、δΤ3和棕櫚TRF顯著地抑制了暴露于UV的Β16細(xì)胞中的酪氨酸酶蛋白表達(dá)。
圖17Α說明了與單獨(dú)使用一種制劑相比，用棕櫚富含生育三烯酚部分92% (棕櫚 TRF)和曲酸處理的Β16黑素瘤細(xì)胞中酪氨酸酶活性和黑色素含量的協(xié)同效應(yīng)。用20 μ M 的棕櫚富含生育三烯酚部分92%(棕櫚TRF)，及O. 05%的乳酸鈉(4. 5mM)或曲酸(3. 5mM)中的一種處理B16細(xì)胞24小時(shí)。共處理后對(duì)酪氨酸酶活性和黑色素含量的抑制顯著大于單獨(dú)用任一種處理的細(xì)胞。
圖17B說明了與單獨(dú)使用一種制劑相比，顯示用Y-生育三烯酚U T3)，及曲酸或乳酸鈉處理的B16黑素瘤細(xì)胞中酪氨酸酶蛋白表達(dá)的協(xié)同效應(yīng)的免疫印跡結(jié)果。根據(jù)這個(gè)結(jié)果，5μ M的Υ Τ3與ImM的乳酸鈉或曲酸的共處理對(duì)酪氨酸酶蛋白抑制的增強(qiáng)。
圖17C說明了與單獨(dú)使用一種制劑相比，顯示用δ-生育三烯酚(δ Τ3)，及曲酸或乳酸鈉處理的Β16黑素瘤細(xì)胞中酪氨酸酶蛋白表達(dá)的協(xié)同效應(yīng)的免疫印跡結(jié)果。根據(jù)這個(gè)結(jié)果，5μ M的δ Τ3與ImM的乳酸鈉或曲酸的共處理導(dǎo)致對(duì)酪氨酸酶蛋白抑制的增強(qiáng)。
圖18Α至18C說明了顯示了與單獨(dú)使用任一個(gè)制劑相比，當(dāng)用Y-生育三烯酚 (Y T 3) (10 μ Μ)和α熊果苷(50 μ Μ)(圖18Α)共處理，或用對(duì)苯二酚(20 μ Μ)處理(圖 18Β)處理，或用L-谷胱甘肽(10 μ Μ)(圖18C)處理時(shí)，Β16黑素瘤細(xì)胞中酪氨酸酶蛋白表達(dá)的協(xié)同效應(yīng)的免疫印跡結(jié)果。
圖18D說明了顯示與未轉(zhuǎn)染的Β16細(xì)胞相比，用mi434-5P microRNA轉(zhuǎn)染并用 Y-生育三烯酚(Y T3)處理的B16黑素瘤細(xì)胞中酪氨酸酶蛋白表達(dá)的免疫印跡結(jié)果。
圖18E說明了顯示與單獨(dú)用任一種制劑相比，當(dāng)用Y-生育三烯酚UT3) (10 μ Μ)和維甲酸(2ηΜ)共處理時(shí)，Β16黑素瘤細(xì)胞中酪氨酸酶表達(dá)的免疫印跡結(jié)果。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及一種通過以藥學(xué)有效量的組合物對(duì)患者 給藥，治療皮膚疾病或預(yù)防皮膚疾病發(fā)生或改變皮膚色素沉著的方法，包所述組合物包含至少一種維生素 E成分和至少一種與維生素E不同具有抗酪氨酸酶活性和/或抗黑素生成活性的附加成分。
已經(jīng)證明包含至少一種維生素成分，如Y -生育三烯酚(Y T 3)、δ -生育三烯酚 (δ T 3)或富含生育三烯酚部分(TRF)的組合物，例如，通過防止酪氨酸酶蛋白的持續(xù)活化抑制了諸如Β16黑素瘤細(xì)胞的細(xì)胞中持續(xù)的黑色素合成。還已經(jīng)證明本發(fā)明涉及的維生素 E成分，例如Y-生育三烯酚(Y Τ3)或δ-生育三烯酚(δ T 3)，與維生素E不同的具有抗酪氨酸酶活性和/或抗黑素生成活性的附加成分具有協(xié)同效應(yīng)，所述附加成分例如但不限于乳酸鈉、曲酸或維甲酸。這些發(fā)現(xiàn)得到了從這里提及的實(shí)驗(yàn)結(jié)果觀測到的體外與體內(nèi)數(shù)據(jù)的支持。本發(fā)明該方面的普遍原理可在圖17和圖18中證明，圖17和圖18是基于這樣的實(shí)施例，其中與只使用一種成分相比，包含至少一種維生素E成分，例如Y-生育三烯酚(Y T 3)、δ -生育三烯酚(δ T 3)，和與維生素E不同的具有抗酪氨酸酶活性和/或抗黑素生成活性的附加成分，例如乳酸鈉、曲酸、α熊果苷、對(duì)苯二酚、L-谷胱甘肽或mi434-5P microRNA分子，的組合物呈現(xiàn)出顯著的酪氨酸酶蛋白抑制。
這里使用的術(shù)語“治療”或“處理”旨在涉及提供藥學(xué)有效量的組合物，所述組合物包括至少一種維生素E成分和至少一種與維生素E不同的具有抗酪氨酸酶活性和/或抗黑素生成活性的附加成分，所述組合物能充分起到防止虛弱和/或不健康狀態(tài)的發(fā)展的預(yù)防作用；和/或提供充足量的所述組合物或其藥物給受試者或患者，以減輕或消除疾病狀態(tài)/ 紊亂，和/或疾病狀態(tài)/紊亂的癥狀，和虛弱和/或不健康狀態(tài)。
“預(yù)防皮膚疾病發(fā)生”是指預(yù)防或阻礙皮膚疾病發(fā)生的作用。在目前情況下，給藥此處提到的組合物具有使皮膚疾病不能在患者或動(dòng)物體內(nèi)發(fā)展的效力。預(yù)防不同于“治療” 在于此處提到的組合物將用于治療在患者或動(dòng)物體內(nèi)已經(jīng)存在的皮膚疾病，或換句話說， 治療已經(jīng)患皮膚疾病的患者或動(dòng)物身體。
通常，認(rèn)為“皮膚疾病”是指任何癥狀、紊亂或疾病，例如癌和與皮膚、皮毛、毛發(fā)、 指甲、口和生殖膜和腺相關(guān)的表面和老化疾病。皮膚病癥可表現(xiàn)為可見的損傷的形式、發(fā)生前損傷、疼痛、接觸敏感、發(fā)炎、炎癥等形式。皮膚病癥包括但不限于皮膚和毛囊皮脂腺單位或角質(zhì)生成過程的疾病。例如，皮膚病癥可為上皮或真皮，或位于表皮、真皮、皮下層的毛囊皮脂腺單位內(nèi)部或周圍，或它們組合的疾病。皮膚病癥的實(shí)例包含但不限于痤瘡、禿頭癥、 牛皮癬、皮脂溢、向內(nèi)生毛和須部假性毛囊炎、色素沉著的皮膚、皮膚感染、扁平苔癬、小棘狀苔蘚及脫發(fā)性毛囊炎、口周黑子炎癥、紅斑痤瘡、化膿性汗腺炎、蜂窩組織炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡等。
一些實(shí)施方式中，可用這里說明的組合物預(yù)防或治療的皮膚病癥的類型例如可包括表皮疾病。表皮疾病可例如包括由增加的黑色素引起的皮膚暗沉、皮膚色素沉著過度、皮膚炎癥、皮膚普通痤瘡、傷口愈合、皮膚光老化、皮膚皺紋、吸煙者的黑變病、黑斑病、黑棘皮病、庫興氏病、愛迪生氏病、黑線、汞中毒，僅舉幾例。
“改變皮膚的色素沉著”是指皮膚天然顏色(色素)的變化?？芍钙つw的色素沉著水平或量的下降。在一些實(shí)施方式中，給藥這里提到的組合物可減少黑色的實(shí)際皮膚損傷， 或例如可預(yù)防或阻止皮膚暗區(qū)的擴(kuò)大。實(shí)際的皮膚損傷可為，例如由年齡、過量的太陽暴露或引起皮膚暗區(qū)的疾病或紊亂。這些疾病可包括，例如這里提及的皮膚疾病的任一種。在其它實(shí)施方式中，給藥這里提到的組合物可減小察覺到的黑色的皮膚損傷。這意味著皮膚損傷可被個(gè)人感知，因此他的或他的皮膚陰影是深色的，其不易定具有實(shí)際的皮膚損傷而只是(為了美容)期望減輕皮膚陰影。
如此處所述，為了治療皮膚疾病或防止皮膚疾病發(fā)生或改變皮膚色素沉著的治療，使 用包含至少一種維生素E成分和至少一種與維生素E不同的具有抗酪氨酸酶活性和 /或抗黑素生成活性的附加成分的組合物。維生素E由兩種主要成分組成-生育酚(T)和生育三烯酚(T3)。生育三烯酚(T3)主要發(fā)現(xiàn)于棕櫚油中。與生育酚一起，他們?yōu)樗谢罴?xì)胞提供抗氧化活性的重要來源。這個(gè)普通的抗氧化屬性反應(yīng)了生育三烯酚和生育酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似性，生育三烯酚和生育酚僅區(qū)別于它們結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈(生育三烯酚包含法呢基 (farnesyl)或生育酚包含飽和的植基側(cè)鏈)。來自色原烷醇環(huán)上羥基的普通氫原子起到清除鏈增長過氧化自由基的作用?；诩谆谄渖榇辑h(huán)上的位置，生育酚和生育三烯酚可分成4種同分異構(gòu)形式阿爾法U)、貝塔(β)、伽瑪(Y)和德爾塔(δ)。
存在不同的生育酚的生育三烯酚同型異構(gòu)體(參考通式I和通式II)。生育酚由分別源自尿黑酸(HGA)和植基二磷酸的色原烷醇環(huán)和15碳鏈組成。另一方面，生育三烯酚與生育酚在結(jié)構(gòu)上的區(qū)別在于在碳鏈中存在3個(gè)反式雙鍵。通式I和通式II和下面的說明提供了關(guān)于已知的生育酚(T)和生育三烯酚(Τ3)異構(gòu)體的概述。
權(quán)利要求
1.一種治療皮膚疾病或預(yù)防皮膚疾病發(fā)生或改變皮膚色素沉著的方法，包含以藥學(xué)有效量的組合物對(duì)患者給藥，所述組合物包括至少一種維生素E成分和至少一種與所述維生素E成分不同的具有抗酪氨酸酶活性和/或抗黑素生成活性的附加成分。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述至少一種與所述維生素E成分不同的附加成分選自由抗氧化劑、酪氨酸酶抑制劑、多酚、維生素、抗酪氨酸酶RNA干擾劑、抗酪氨酸酶肽或它們的混合物組成的組中。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述至少一種與所述維生素E成分不同的附加成分為皮膚美白劑。
4.如權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述至少一種維生素E成分選自生育酚、生育三烯酚、生育單烯酚、?；?、酰化生育三烯酚、酰化生育單烯酚和它們的混合物組成的組中。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述至少一種維生素E成分為至少一種生育酚和至少一種生育三烯酚的混合物，或至少一種?；雍椭辽僖环N?；┓踊旌衔铩?br> 6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述酰化生育單烯酚為生育單烯酚乙酸酯。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述至少一種?；?、生育三烯酚或生育單烯酚成分為乙酰化的生育酚、生育三烯酚或生育單烯酚。
8.如權(quán)利要求4至7的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述生育三烯酚選自由α-生育三烯酚、β -生育三烯酚、Y -生育三烯酚、δ -生育三烯酚和上述生育三烯酚的混合物組成的組中。
9.如權(quán)利要求4至7的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述生育三烯酚選自由α生育酚、 β-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚和上述生育酚的混合物組成的組中。
10.如權(quán)利要求4至7的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述生育單烯酚選自由α-生育單烯酚、β-生育單烯酚、Y -生育單烯酚、δ -生育單烯酚和上述生育單烯酚的混合物組成的組中。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述a-生育單烯酚為3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4, 8，12-三甲基-11-三癸烯基)-2Η-1-苯并吡喃_6_醇或3，4- 二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4, 8，12-三甲基-12-三癸烯基)-2Η-1-苯并吡喃_6_醇。
12.如權(quán)利要求1至11的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述至少一種維生素E成分為 Y-生育三烯酚，或S-生育三烯酚，或富含生育三烯酚部分(TRF)，或?；痀-生育三烯酚，或?；?-生育三烯酚，或?；疶RF或它們的混合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述?；痀-生育三烯酚或?；?生育三烯酚或?；疶RF為乙酰化的Y -生育三烯酚或乙?；摩?-生育三烯酚或乙?；腡RF。
14.如權(quán)利要求1至13的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述皮膚疾病為皮膚病癥。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述皮膚病癥選自由增加的黑色素引起的皮膚暗沉、皮膚色素沉著過度、皮膚炎癥、皮膚普通痤瘡、傷口愈合、皮膚光老化、皮膚皺紋、吸煙者的黑變病、黑斑病、黑棘皮病、庫興氏病、愛迪生氏病、黑線、萊中毒組成的組中。
16.如權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述至少一種與所述維生素E 成分不同的附加成分選自由維生素Α、維生素A衍生物、維生素B、維生素B衍生物、維生素C、維生素C衍生物、醌、對(duì)苯二酚、乳酸鹽、曲酸、曲酸衍生物、α -羥基酸、熊果苷、羥基乙酸、對(duì)苯二酚、谷胱甘肽、L-谷胱甘肽、壬二酸、糖皮質(zhì)激素、桑椹提取物、粗糙帽果提取物、黃瓜提取物、甘草提取物、石榴提取物、熊果葉(熊果)提取物、六亞甲基二乙酰胺、丁酸鈉、二甲亞砜、合成的羥基取代的苯基萘和衍生物；一元酚，例如2，6- 二-叔丁基-4-甲酚、2，6-二-叔丁基-4-乙酚等；和二元酚、例如4，4’-亞甲基雙(2，6-二-叔丁基酚)、 2，2’ -亞甲基雙(4-乙基-6-叔丁基酚)、維甲酸、衣霉素、N-乙酰葡糖胺、透明質(zhì)酸、凝血酸、胎盤提取物、鞣花酸、EDTA、植酸、蘆薈素、二硫辛酸、蛋白酶激活受體(PAR2)和大豆胰島素抑制劑。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述乳酸鹽選自由乳酸鉀、乳酸鈉、乳酸鎂、乳酸銨和乳酸鈣組成的組中。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述至少一種與所述維生素E成分不同的附加成分選自由乳酸鈉、對(duì)苯二酚、L-谷胱甘肽、曲酸、熊果苷和維甲酸組成的組中。
19.如權(quán)利要求1至18的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述至少一種與所述維生素E成分不同的附加成分為選自由miRNA、siRNA和反義RNA組成的組中的抗酪氨酸酶RNA干擾劑。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述miRNA為mi434_5PmiRNA。
21.如權(quán)利要求1至20的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物以約Img至約IOOOmg 之間或約IOmg至500mg之間的量給藥。
22.如權(quán)利要求1至20的任一項(xiàng)所述的方法，其中，以獲得患者血液中約1μM至 30 μ M之間或約10μ M至30μ M之間血清水平濃度的量給藥所述組合物。
23.如權(quán)利要求1至22的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述患者為動(dòng)物。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述動(dòng)物為哺乳動(dòng)物。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物選自由人、豬、馬、小鼠、大鼠、牛、 狗和貓組成的組中。
26.如權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物以軟膠囊、硬膠囊、藥片、凝膠、糖衣丸、緩釋制劑、藥膏、乳脂、潤膚乳脂、潔面乳、眼部保濕棒、可注射制劑、納米顆粒形態(tài)或膠囊形態(tài)給藥。
27.如權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物以水溶形態(tài)給藥。
28.如權(quán)利要求1至27的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物以口服或局部給藥。
29.如權(quán)利要求1至28的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包括藥學(xué)可接受賦形劑。
30.如權(quán)利要求1至29的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述至少一種維生素E成分被包含在富集制劑中，其中，所述富集制劑基于所述富集制劑的總重，包括大于O. 1被％的具體的維生素E成分。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中，基于所述富集制劑的總重，所述富集制劑包括的所述具體維生素 E 成分的量選自由 O. lwt%>0. 5wt%> lwt%>2wt%>3wt%>4wt%>5wt%> 10wt%> 15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%、50wt%、55wt%、60wt%、65wt%、70wt%、 75wt%、80wt%、85wt%、90wt%、92wt%、94wt%、96wt%、97wt% 和 98wt% 的總維生素 E 成分組成的組中。
32.如權(quán)利要求1至31的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包含UV阻擋劑。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述UV阻擋劑選自由氧化鋅、氧化鈦、氧苯酮、偶氮苯和阿伏苯宗組成的組中。
34.一種藥物組合物，包含至少一種維生素E成分和至少一種與維生素E不同的具有抗酪氨酸酶活性和/或抗黑素生成活性的附加成分，其中，所述至少一種與所述維生素E成分不同的附加成分選自由抗氧化劑、酪氨酸酶抑制劑、多酚、維生素、抗酪氨酸酶RNA干擾劑、 抗酪氨酸酶肽或它們的混合物組成的組中。
35.一種藥膏或乳脂，包括權(quán)利要求34所述的藥物組合物。
36.一種產(chǎn)品，包括或由?；?，4- 二氫-2，5，7，8-四甲基_2_ (4，8，12-三甲基-11-三癸烯基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇組成。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中，3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基-11-三癸烯基)-2Η-1-苯并吡喃-6-醇是乙酰化的。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及通過以藥學(xué)有效量的組合物對(duì)患者給藥治療皮膚疾病或預(yù)防皮膚疾病發(fā)生，或改變皮膚色素沉著的方法，所述組合物包含至少一種維生素E成分和至少一種與所述維生素E成分不同的具有抗酪氨酸酶活性和/或抗黑素生成活性的附加成分。本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種所述維生素E成分和至少一種與所述維生素E成分不同的具有抗酪氨酸酶活性和/或抗黑素生成活性的附加成分。
文檔編號(hào)A61K31/05GK103025328SQ201180024360
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日
發(fā)明者葉一霖, 許長華 申請(qǐng)人:達(dá)沃斯生命科學(xué)有限公司