專(zhuān)利名稱(chēng)：氟化三唑類(lèi)在治療疼痛和情感性或注意力障礙中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟化三唑類(lèi)的新藥物用途。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及通式I的化合物的新藥物用途 其中Ph是可以另外被1個(gè)或2個(gè)選自氟和氯的鹵原子所取代的o-氟化苯基；R1是氫、氨基甲?；?、N-(C2-C5)烷?；被柞；騈，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基；且R2是氨基甲酰基、N-(C2-C5)烷酰基氨基甲?；騈，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基。
例如，已知通式I的化合物及其生產(chǎn)方法來(lái)自歐洲專(zhuān)利199 262。該專(zhuān)利還公開(kāi)了通式I的化合物在治療不同起因的驚厥、例如癲癇中的用途。
按照本發(fā)明，目前已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)了通式I的化合物可以用于治療神經(jīng)疾病性疼痛、包括雙極性情感障礙在內(nèi)的情感性障礙和注意力障礙。
例如，在下列大鼠和豚鼠的神經(jīng)疾病性疼痛模型中證實(shí)了通式I的化合物在治療神經(jīng)疾病性疼痛中的活性。
用恩氟烷麻醉Wistar大鼠或Dunkin Hartley豚鼠(就豚鼠而言用N2O∶O2)并暴露左側(cè)坐骨神經(jīng)且用線部分連接。該步驟產(chǎn)生2-3天內(nèi)發(fā)展的機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏并將其至少維持4周。使用痛覺(jué)計(jì)量器(analgesymeter)測(cè)定對(duì)壓力刺激的爪退縮閾值。在給藥或給予載體(vehicule)前且然后是在給藥或給予載體(vehicule)后達(dá)6小時(shí)時(shí)使同側(cè)(連接的)和對(duì)側(cè)(未連接的)爪上承受機(jī)械閾值。計(jì)算每次時(shí)間點(diǎn)處痛覺(jué)過(guò)敏的恢復(fù)情況。使用6只動(dòng)物的組。使用ANOVA、隨后使用Tukey’s HSD檢驗(yàn)對(duì)退縮閾值讀數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
在大鼠模型中，通式I的化合物在口服約10mg/kg-約300mg/kg的劑量下顯著使神經(jīng)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏逆轉(zhuǎn)。例如，在口服給予10mg/kg化合物1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺3小時(shí)后獲得的神經(jīng)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏逆轉(zhuǎn)最大值為30％。
在豚鼠模型中，通式I的化合物在口服約3mg/kg-約100mg/kg的劑量下顯著使神經(jīng)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏逆轉(zhuǎn)。例如，在口服給予30mg/kg上述甲酰胺3小時(shí)后獲得的神經(jīng)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏逆轉(zhuǎn)最大值為60％。
在臨床試驗(yàn)、例如在下列目的在于評(píng)價(jià)化合物在治療患耱尿病性神經(jīng)病的患者的慢性疼痛中的功效的研究中可以證實(shí)通式I的化合物在治療神經(jīng)疾病性疼痛中的活性患者按1∶1比例隨機(jī)接受2400mg/天的化合物或安慰劑。
本研究由預(yù)隨機(jī)化期(1周)和雙盲期(5周)組成。雙盲期由三個(gè)階段組成1周的滴定期、3周的維持期和1周的隨訪期。
在1周的預(yù)隨機(jī)化期過(guò)程中，評(píng)價(jià)患者的適合性。在雙盲期中使?jié)M足所有包含/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)接受所述化合物或安慰劑。在1周的滴定期中，從800mg/天(每天給予2次)到2400mg/天(每天給予2次)增量滴定研究藥物。完成1周滴定期的患者隨后進(jìn)入3周的維持期。完成3周維持期或過(guò)早中斷雙盲治療的患者隨后進(jìn)入1周的隨訪期。在進(jìn)入隨訪期時(shí)完全撤消研究藥物。在雙盲期中，獲得了持續(xù)的功效和安全的評(píng)價(jià)。
使在進(jìn)入研究前臨床診斷為糖尿病(I或II型)和與糖尿病性神經(jīng)病相關(guān)的疼痛病史6個(gè)月至3年的年齡在18-65歲的120位男性和女性門(mén)診病人按1∶1隨機(jī)接受所述化合物或安慰劑。
將維持期結(jié)束時(shí)對(duì)簡(jiǎn)易格式的McGill疼痛調(diào)查表(SF-MPQ)的總體評(píng)分用作初級(jí)功效參數(shù)。將從隨機(jī)化治療開(kāi)始到維持期結(jié)束的每周平均疼痛嚴(yán)重性的等級(jí)值(患者每日疼痛的記錄)、滴定和維持期中治療藥物的用法和隨訪期中平均疼痛嚴(yán)重性的等級(jí)值(疼痛反跳)用作二級(jí)功效參數(shù)。
通過(guò)將基線SF-MPQ總體疼痛評(píng)分用作共變量、使用調(diào)節(jié)對(duì)治療后評(píng)分的治療作用的協(xié)方差模型的分析來(lái)分析維持期結(jié)束時(shí)的SF-MPQ總體疼痛評(píng)分。使用對(duì)具有重復(fù)測(cè)定值的協(xié)方差模型的分析并將預(yù)隨機(jī)化期中治療周和平均疼痛嚴(yán)重性等級(jí)用作共變量來(lái)分析每周平均疼痛的嚴(yán)重性。使用中心控制用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)來(lái)分析雙盲期中治療藥物的使用情況。使用對(duì)調(diào)節(jié)隨訪期平均疼痛嚴(yán)重性等級(jí)的治療作用的協(xié)方差模型的分析來(lái)分析隨訪期中平均疼痛嚴(yán)重性的等級(jí)(疼痛反跳)，其中將預(yù)隨機(jī)化期中的平均疼痛嚴(yán)重性等級(jí)作為共變量。
在本研究中，發(fā)現(xiàn)通式I的化合物、更具體地說(shuō)是1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺相對(duì)于安慰劑而言以統(tǒng)計(jì)顯著性方式在維持期和隨訪期中降低疼痛嚴(yán)重性的等級(jí)。
由此將通式I的化合物用于治療神經(jīng)疾病性疼痛和相關(guān)的痛覺(jué)過(guò)敏，包括三叉神經(jīng)和皰疹神經(jīng)疾病性疼痛、糖尿病性神經(jīng)病疼痛、偏頭痛、灼痛和諸如臂叢撕脫這樣的傳入神經(jīng)阻滯綜合征。
例如，在下列試驗(yàn)中證實(shí)了通式I化合物在治療情感性和注意力障礙的療法中的活性，這些試驗(yàn)適合于檢測(cè)具有潛在的行為脫抑制和/或回歸社會(huì)(sociotropic)作用的藥物，認(rèn)為這些作用與從社會(huì)病理性退隱即一種抑郁癥和相關(guān)精神性疾病的主要特征中恢復(fù)有關(guān)。
a)半封閉平臺(tái)試驗(yàn)本試驗(yàn)基本上如Psychopharmacology，1986，8931-37中所述。
在平臺(tái)上進(jìn)行試驗(yàn)前1小時(shí)對(duì)12只雄性O(shè)F-1小鼠的組給予載體或物質(zhì)1。本裝置由穿有25個(gè)等距的1cm孔的透明平臺(tái)組成。該平臺(tái)被15cm高的半矩形壁化分成相等的兩部分，所述的半矩形壁包封平臺(tái)的一半、另一半具有開(kāi)放的邊緣。整個(gè)平臺(tái)放置在4個(gè)15cm高的腿上。線從壁的一端至相對(duì)壁的邊緣運(yùn)動(dòng)至中部。本實(shí)驗(yàn)由將小鼠放置在中線和在它們探索平臺(tái)時(shí)將其行為記錄5分鐘的步驟組成。特別地，記錄行為要素的平均發(fā)生率和期限并使用Kruskal-Wallis“H”檢驗(yàn)、隨后通過(guò)使用Mann-Whitney U-檢驗(yàn)的對(duì)照組與治療組之間的配對(duì)比較來(lái)確定統(tǒng)計(jì)比較。引證的概率(p＝/＜0.05)是2-尾的。
在口服約0.3mg/kg-10mg/kg的劑量下，通式I的化合物在半開(kāi)放的平臺(tái)上顯著增加探索行為諸如注意性姿態(tài)延長(zhǎng)、抬頭和向前運(yùn)動(dòng)；而在半封閉的平臺(tái)上減少諸如仍然坐立和不活躍這樣的靜止因素的發(fā)生次數(shù)。
b)入侵者小鼠試驗(yàn)本試驗(yàn)基本上如Triangle，1982，2195-105和J.Clin.Psychiatry，1994，559(附錄B)4-7中所述。
在與中性籠中未治療的分離的攻擊性小鼠(居留的)共存6個(gè)月前的1小時(shí)給予分組的“入侵者”小鼠所述物質(zhì)或載體方案。每組由8只小鼠組成。將群居攻擊情況記錄在錄像磁帶上且觀察者記錄60個(gè)以上行為要素的發(fā)生次數(shù)和期限，其中所述的行為要素包括非群居和群居形式的動(dòng)物行為組成部分。記錄所述要素的發(fā)生次數(shù)、期限和順序(如果需要)。記錄各種類(lèi)行為要素的平均發(fā)生次數(shù)和期限并使用Kruskal-Wallis“H”檢驗(yàn)、隨后通過(guò)使用Mann-Whitney U-檢驗(yàn)的對(duì)照組與治療組之間的配對(duì)比較來(lái)確定統(tǒng)計(jì)比較。引證的概率(p＝/＜0.05)是2-尾的。
在口服約1mg/kg-約10mg/kg的劑量下，通式I的化合物在經(jīng)治療的入侵者小鼠中顯著增加了非群居行為和群居探索，同時(shí)減少了防御性矛盾情緒、受到抑制的逃逸和逃避。
鑒于通式I化合物的行為脫抑制(抗焦慮藥/抗抑郁藥樣)和回歸社會(huì)(sociotropic)活性，所以將它用于治療情感性疾病，包括雙極性疾病、例如躁狂抑郁性精神?。粯O端精神病情況，例如躁狂、精神分裂癥；和需要行為穩(wěn)定的情感極度搖擺不定。此外，所述化合物涉及ADHD(注意力缺乏機(jī)能亢進(jìn)疾病)和其它注意力障礙，例如孤獨(dú)癥、焦慮狀態(tài)、一般性焦慮和恐曠癥和以脫離社會(huì)例如陰性癥狀為特征的那些行為狀態(tài)。
在按照本發(fā)明使用的通式I的優(yōu)選組中，Ph是o-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基或2-氯-6-氟苯基；R1是氫或氨基甲?；襌2是氨基甲?；?。特別優(yōu)選化合物1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
就上述適應(yīng)癥而言，例如，合適的劑量當(dāng)然隨所用化合物、宿主、給藥方式和所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而改變。不過(guò)，一般來(lái)說(shuō)，證實(shí)在約1mg/kg動(dòng)物體重-約50mg/kg動(dòng)物體重的每日劑量下在動(dòng)物中獲得了令人滿意的結(jié)果。在較大的動(dòng)物、例如在人中，可以便利地給予指定的每日劑量，它在約50mg-約3500mg本發(fā)明化合物的范圍，例如，每日最多可分4次劑量給藥。
可以按照任意常用方式給予通式I的化合物例如通過(guò)口服方式、例如以片劑或膠囊形式；或通過(guò)非腸道方式、例如以注射用溶液或混懸液的方式。
本發(fā)明還提供了用于治療神經(jīng)疾病性疼痛的藥物組合物，它包括通式I的化合物以及至少一種藥物載體或稀釋劑?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式制備這類(lèi)組合物。例如，單位劑型可以含有約10mg-約1500mg的通式I的化合物。
例如，可以如EP199262的實(shí)施例15和16中所述制備各含50mg1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的片劑或各含100mg1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的膜包衣的片劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了通式I的化合物在制備用于治療神經(jīng)疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙的藥物組合物中的用途。
此外，本發(fā)明提供了一種用于根據(jù)受治療者對(duì)治療的需要治療神經(jīng)疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙的方法，該方法包括對(duì)所述的受治療者給予治療有效量的通式I的化合物的步驟。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物在治療神經(jīng)疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙中的用途， 其中Ph是可以另外被1個(gè)或2個(gè)選自氟和氯的鹵原子所取代的o-氟化苯基；R1是氫、氨基甲?；-(C2-C5)烷?；被柞；騈，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基；且R2是氨基甲?；?、N-(C2-C5)烷?；被柞；騈，N-二(C1-C4)烷基氨基甲?；?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中通式I的化合物是1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
3.一種用于治療神經(jīng)疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙的藥物組合物，它包括權(quán)利要求1所述的通式I的化合物以及至少一種藥物載體或稀釋劑。
4.權(quán)利要求1所述的通式I的化合物在制備用于治療神經(jīng)疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙的藥物組合物中的用途。
5.一種用于根據(jù)受治療者對(duì)治療的需要治療神經(jīng)疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙的方法，該方法包括對(duì)所述的受治療者給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的通式I的化合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及氟化三唑類(lèi)在治療神經(jīng)疾病性疼痛以及包括雙極性情感障礙在內(nèi)的情感性和注意力障礙中的用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1356916SQ00804492
公開(kāi)日2002年7月3日 申請(qǐng)日期2000年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月1日
發(fā)明者M·史姆茨 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司