專利名稱：包含n－乙烯基咪唑聚合物或共聚物和氧化敏感親水有效成分的組合物的化妝和/或皮膚 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在一種包含水相的生理學(xué)上可接受介質(zhì)中包含至少一種氧化敏感親水有效成分和至少一種N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物的組合物的化妝和/或皮膚病學(xué)用途。
背景技術(shù)：
已知在化妝組合物中引進(jìn)各種意在有助于對(duì)皮膚和/或頭發(fā)的特定處理的有效成分。然而，這些有效成分中有一些顯示出在水基介質(zhì)中不穩(wěn)定和接觸水時(shí)容易分解的缺點(diǎn)，尤其由于氧化現(xiàn)象更是如此。因此，它們隨著時(shí)間推移迅速失去其活性，這種不穩(wěn)定性與所希望的效果相抵觸。
因此，長期以來，人們一直在進(jìn)行嘗試，以配制抗壞血酸或維生素C制劑，因?yàn)樗性S多有益性能。具體地說，抗壞血酸刺激結(jié)締組織尤其膠原蛋白的合成，增強(qiáng)皮膚組織對(duì)紫外輻射和污染等外來襲擊的防御，補(bǔ)嘗皮膚的維生素E不足，使皮膚脫色素，而且有清除自由基的作用。這后兩種性能使它成為作為抵御皮膚老化或防止皮膚老化的化妝或皮膚病學(xué)有效成分的優(yōu)異候選者。遺憾的是，由于其(α-酮內(nèi)酯)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，抗壞血酸對(duì)某些環(huán)境參數(shù)尤其氧化現(xiàn)象是高度敏感的。因此，隨之而來的是，在這些參數(shù)的存在下，尤其在氧氣、光線或金屬離子的存在下，作為溫度的函數(shù)或在某些pH條件下，配制的抗壞血酸迅速分解(Pharm.Acta.Helv.，1969，44，611-667；STPPharma，1985，4，281-286)。
為了減少和/或減緩抗壞血酸的分解，先有技術(shù)上已經(jīng)設(shè)想了若干解決辦法。
因此，已經(jīng)有人準(zhǔn)備以一種化學(xué)衍生物(磷酸抗壞血酸酯鎂或者脂肪酸和抗壞血酸的酯)的形式使用抗壞血酸，但這些衍生物的生物有效性非常低(J.Am.Acad.Dermatol.，1996，34，29-33)。
抗壞血酸對(duì)氧氣的不穩(wěn)定性可以這樣來改善使用特定包裝，例如在一種惰性氛圍下的雙隔室包裝，如美國專利5 935 584中所公開的；或替而代之，使用兩相乳狀液，其中一相由一種包含抗壞血酸的干粉組成，且其中第二相是一個(gè)液相。這兩相的混合必須在使用時(shí)進(jìn)行(WO98/43598)。這些解決方案的缺點(diǎn)在于制造作業(yè)的成本和復(fù)雜性以及對(duì)使用的顯著限制。
先有技術(shù)上提供的另一種解決方案在于使用高濃度的二醇或多元醇，以期降低氧氣在該配方中的溶解度，從而保護(hù)抗壞血酸(WO96/24325，EP 0 755 674，US 5 981 578)。該多元醇可以任選地?fù)饺胫|(zhì)體中，如美國專利6 020 367中所公開的。然而，這些解決方案顯示出導(dǎo)致粘性配方的缺點(diǎn)，其化妝質(zhì)量難以提高。進(jìn)而，這些化合物高濃度的存在可能導(dǎo)致刺激現(xiàn)象。
抗壞血酸也可以用非水介質(zhì)例如硅氧烷配制(US 6 194 452)，硅氧烷能在抗壞血酸周圍筑起一道非水屏障。此類解決方案的一個(gè)主要缺點(diǎn)源于施用時(shí)缺乏新鮮性。
因此，目前仍然需要一種尤其可用于化妝品領(lǐng)域的組合物，其中，一種在氧化性介質(zhì)中不穩(wěn)定的親水有效成分被穩(wěn)定化，該組合物施用時(shí)舒適，施用后不導(dǎo)致任何皮膚刺激，而且可兼容其制造工藝工業(yè)實(shí)施的限制因素。
抗壞血酸對(duì)膠原，即皮中主要存在的一種蛋白質(zhì)大分子的生物合成的作用已經(jīng)知道好幾年了(Arch.Biochem.Biophys.，152，1972，318-328頁)。它在2個(gè)級(jí)上起作用。首先，作為羥化酶即涉及脯氨酸和賴氨酸羥基化的酶，的輔因子，抗壞血酸促進(jìn)前膠原分子裝配中的這一主要階段(Biochemistry，78(5)，1981，2279-2282頁；The Yale Journalof Biology and Medecine，58，1985，553-559頁)。此外，它通過增加I型和III型前膠原的mRNA編碼的數(shù)量來刺激膠原的生物合成(TheJournal of Investive Dermatology，90(4)，1988，420-424頁)。
磷酸抗壞血酸酯鎂也刺激膠原的合成(Skin Pharmacol.，6，1993，65-71頁)。
同時(shí)，由于具有這些性能，用于治療皮膚成纖維細(xì)胞的抗壞血酸使得有可能證實(shí)蛋白聚糖的增加(Journal of Biochemical Engineering，1991，113)。
最近，本申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將磷酸抗壞血酸酯鎂加入到重建皮膚的培養(yǎng)介質(zhì)中可導(dǎo)致晶格中成纖維細(xì)胞數(shù)量的顯著增加，同時(shí)對(duì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的合成產(chǎn)生明顯的刺激(FR-02/01510)。這一現(xiàn)象尤其在真皮表皮接界在測(cè)定對(duì)作為主要成分的膠原IV和膠原VII以及層粘連蛋白合成的刺激時(shí)被觀察到。這一現(xiàn)象的結(jié)果是增強(qiáng)了此接界的解除，促進(jìn)了真皮與表皮之間的交換，以及這兩種組織的內(nèi)聚力，從而使得有可能消除老化對(duì)這些因子的有害影響。
由于不但能增加膠原總含量，成纖維細(xì)胞的增殖能力和合成活性和前膠原I和前膠原III的含量，而且能增強(qiáng)真皮表皮接界的內(nèi)聚力和效力，因此抗壞血酸及其衍生物尤其可用于預(yù)防和/或處理皮膚本征老化跡象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種組合物，其中包含一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感有效成分，該組合物顯示出與接觸和耐受性都有關(guān)的良好化妝性能，其隨時(shí)間推移的防腐無需專門預(yù)防措施，并保留所述有效成分預(yù)防和/或處理皮膚本征老化跡象的活性。
本申請(qǐng)人已經(jīng)幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)，在其水相包括一種氧化敏感有效成分例如抗壞血酸或其衍生物之一的組合物中使用非交聯(lián)N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物就可以達(dá)到上述目的。
在先有技術(shù)上，一些有咪唑結(jié)構(gòu)的化合物已因其穩(wěn)定化性能而被公開。例如，在專利申請(qǐng)EP 0 586 106中，使用了若干種咪唑系分子來穩(wěn)定某些類視黃醇免于發(fā)生化學(xué)分解。進(jìn)而，美國專利4 057 622中公開了由N-乙烯基咪唑、丙烯酸烷酯、和乙酸乙烯酯組成的聚合物乳化劑。它們是為了替代已知乳化劑以期克服其缺點(diǎn)尤其與氣味有關(guān)的缺點(diǎn)和穩(wěn)定油包水乳狀液之目的而使用的。最后，美國專利6 191 188中公開了N-乙烯基咪唑/N-乙烯基已內(nèi)酰胺/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物。它們也用于頭發(fā)增強(qiáng)組合物的制造。
據(jù)本申請(qǐng)者所知，包含N-乙烯基咪唑單元的聚合物或共聚物從來沒有與對(duì)氧化分解敏感的有效成分組合用于改善其在水基介質(zhì)中的穩(wěn)定性之目的。在抗壞血酸的情況下，這尤其是真實(shí)的。
因此，本發(fā)明的一個(gè)主題是一種組合物用于預(yù)防和/或皮膚本征老化跡象的化妝和/或皮膚病學(xué)用途，該組合物在一種包含水相的生理上可接受介質(zhì)中包含至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯(lián)N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物均在水相中。該共聚物是以足以使所述氧化敏感親水有效成分穩(wěn)定的數(shù)量存在的。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是一種由至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯(lián)N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物組成的組合在一種化妝組合物的水相中作為預(yù)防和/或處理皮膚本征老化跡象的藥劑的用途。
按照本發(fā)明，“本征老化”這一術(shù)語應(yīng)理解為系指由于內(nèi)源因素的改變而發(fā)生的老化，與由于外源因素而發(fā)生的老化，如光老化不同。皮膚中發(fā)生的變化尤其表現(xiàn)為皮膚變薄、喪失彈性、皮膚不完美加深和出現(xiàn)細(xì)紋。
按照本發(fā)明，“親水有效成分”這一術(shù)語要理解為系指一種在常溫(25℃)下有至少0.25％的水中溶解度的化合物。
按照本發(fā)明，“氧化敏感親水有效成分”這一術(shù)語要理解為系指任何一種能經(jīng)由氧化機(jī)理發(fā)生分解的天然源或合成源有效成分。這種氧化現(xiàn)象可能有若干種原因，尤其氧氣、光線或金屬離子的存在，高溫或某些pH條件。
可以作為實(shí)例而無暗含限制地提到的是抗壞血酸及其衍生物例如其鹽和酯，尤其5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗壞血酸鹽(由Exsymol公司以商品名PRO-AA銷售)，磷酸dl-α-生育酚酯-dl-抗壞血酸酯鉀鹽(由Senju醫(yī)藥公司以商品名SEPIVITAL EPC銷售)，磷酸抗壞血酸酯鎂或磷酸抗壞血酸酯鈉(由Roche公司以商品名Stay-C 50銷售)。
在一個(gè)特別有利的方面，該氧化敏感親水有效成分是抗壞血酸。
按照本發(fā)明，“非交聯(lián)N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物”這一術(shù)語要理解為系指任何一種包含N-乙烯基咪唑單元且不包含交聯(lián)劑的聚合物。適合于實(shí)施本發(fā)明的共聚物是N-乙烯基咪唑與N-乙烯基吡咯烷酮和/或N-乙烯基已內(nèi)酰胺子單元結(jié)合而成的共聚物。
在本發(fā)明的一個(gè)有利方面，該共聚物的N-乙烯基咪唑單元摩爾分?jǐn)?shù)為0.1～1、優(yōu)選0.4～0.9。
按照本發(fā)明的一個(gè)有利方面，N-乙烯基咪唑單元與氧化敏感親水有效成分的摩爾比在0.004～16之間、優(yōu)選在0.01～1之間變化。
優(yōu)選的是利用N-乙烯基咪唑/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物。
N-乙烯基咪唑聚合物的重均摩爾質(zhì)量有利地是在1000～1×107、優(yōu)選在5000～5×106之間。
為此，可以利用BASF公司以商品名LUVITEC VPI 55K72W銷售的、重均摩爾質(zhì)量1200000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物或者BASF公司以商品名LUVITEC VPI 55K18P銷售的、重均摩爾質(zhì)量10000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物。
共聚物在本發(fā)明的組合物中是以足以產(chǎn)生所希望的效果的數(shù)量。就是說，以足以使該氧化敏感親水有效成分穩(wěn)定的數(shù)量存在的。優(yōu)選，該共聚物是以相對(duì)于該水相總重量而言0.1～5重量％的濃度、更好以相對(duì)于該水相總重量而言0.1～2重量％的濃度存在的。
按照本發(fā)明使用的組合物意在局部施用于皮膚和/或其表面身體生長物，因而包含一種生理上可接受介質(zhì)，就是說，一種能與皮膚組織例如皮膚、頭皮、睫毛、眉毛、頭發(fā)、指甲和粘膜兼容的介質(zhì)。這種生理上可接受介質(zhì)包含水相和任選地一種生理上可接受有機(jī)溶劑，該溶劑選自例如包含1～8個(gè)碳原子、尤其1～6個(gè)碳原子的低級(jí)醇，例如乙醇、異丙醇、丙醇或丁醇；有6～80個(gè)環(huán)氧乙烷單元的聚乙二醇；或多元醇，例如丙二醇、異戊二烯二醇、丁二醇、甘油或山梨糖醇。
當(dāng)該生理上可接受介質(zhì)是一種水基介質(zhì)時(shí)，它一般具有可與皮膚兼容的pH，其范圍優(yōu)選是3～9、更優(yōu)選是3.5～7.5。
本發(fā)明的組合物的提供形式可以是慣常用于局部施用的任何一種醫(yī)藥劑型，尤其水基或水/醇基溶液劑型、水包油(O/W)乳狀液或油包水(W/O)乳狀液或多重(三重W/O/W或O/W/O)乳狀液劑型，水基凝膠劑型，或使用了內(nèi)孢囊的一個(gè)脂肪相分散于水相中的分散液劑型，這些內(nèi)孢囊可以是聚合物納米微粒，例如納米球和納米膠囊，或者是離子型和/或非離子型脂質(zhì)泡(脂質(zhì)體、乙氧基化脂肪醇類構(gòu)成的脂質(zhì)體、油質(zhì)體)。這些組合物是按照通常方法制備的。
此外，按照本發(fā)明使用的組合物可以或多或少地是流體，而且可以有白色或彩色霜?jiǎng)┩庥^、軟膏劑外觀、乳劑外觀、洗劑外觀、血清外觀、糊劑外觀或泡沫體外觀。它們可以任選地以氣霧劑形式施用到皮膚上。它們也可以以固體形式例如以棒狀形式提供。
當(dāng)按照本發(fā)明使用的組合物包含一個(gè)油相時(shí)，后者優(yōu)選包含至少一種油。它還可以包含其它脂肪物質(zhì)。
作為在本發(fā)明組合物中可以使用的油，可以提到例如—?jiǎng)游镌礋N類油，例如全氫化角鯊烯；—植物源烴類油，例如包含4～10個(gè)碳原子的脂肪酸的液體甘油三酯，如庚酸或辛酸的甘油三酯，或替而代之，例如葵花子油、玉米油、大豆油、瓢果油、葡萄子油、芝麻油、榛子油、杏仁油、澳洲堅(jiān)果油、arara油、蓖麻子油或鱷梨油，辛酸/癸酸的甘油三酯，例如Stéarineries Dubois公司銷售的那些，或Dynamit Nobel公司以商品名Miglyol 810、812和818銷售的那些，霍霍巴油，或燭果油；—合成酯類和醚類，尤其脂肪酸類的，例如式R1COOR2和R1OR2的油，式中，R1代表包含8～29個(gè)碳原子的脂肪酸的殘基，R2代表包含3～30個(gè)碳原子的支化或非支化烴鏈，例如purcellin油、異壬酸異壬酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸2-乙基己酯、硬脂酸2-辛基十二烷酯、芥酸2-辛基十二烷酯、或異硬脂酸異硬脂酯；羥基化酯類，例如乳酸異硬脂酯、羥基硬脂酸辛酯、羥基硬脂酸辛基十二烷酯、蘋果酸二異硬脂酯、檸檬酸三異鯨蠟酯，脂肪醇的庚酸酯、辛酸酯或癸酸酯；多元醇酯，例如二辛酸丙二醇酯、二庚酸新戊二醇酯、和二異壬酸二甘醇酯；和季戊四醇酯，例如四異硬脂酸季戊四醇酯；—礦物源或合成源的直鏈或支鏈烴類，例如揮發(fā)性或非揮發(fā)性液體烷屬烴及其衍生物，液體礦脂，聚癸烯或氫化聚異丁烯，例如parleam油；—有8～26個(gè)碳原子的脂肪醇，例如鯨蠟醇、硬脂醇及其混合物(cetearyl醇)、辛基十二烷醇、2-丁基辛醇、2-己基癸醇、2-十一烷基十五烷醇、油醇或亞油醇；—部分包含烴和/或包含硅氧烷的氟化油，例如JP-A-2-295912文件中公開的那些；—硅油，例如常溫下液體或糊狀的、包含直鏈狀或環(huán)狀硅氧烷鏈的揮發(fā)性或非揮發(fā)性聚甲基硅氧烷(PDMS)，尤其環(huán)狀聚二甲基硅氧烷(cyclomethicones)，例如環(huán)己硅氧烷；包含側(cè)鏈烷基、烷氧基或苯基基團(tuán)或者在硅氧烷鏈末端包含烷基、烷氧基或苯基基團(tuán)的聚二甲基硅氧烷，各基團(tuán)有2～24個(gè)碳原子；或苯基化硅氧烷，例如苯基聚三甲基硅氧烷、苯基聚二甲基硅氧烷、苯基三甲基甲硅烷基二苯基硅氧烷、二苯基聚二甲基硅氧烷、二苯基甲基二苯基三硅氧烷、(2-苯基乙基)三甲基甲硅烷氧基硅酸鹽和聚甲基苯基硅氧烷；—其混合物；“烴類油”這一術(shù)語要理解為系指以上提到油類清單中主要包含碳原子和氫原子且任選地包含酯基、醚基、氟化基、羧酸基和/或醇基基團(tuán)的任何一種油。
該油相中可以存在的其它脂肪物質(zhì)是例如包含8～30個(gè)碳原子的脂肪酸，如硬脂酸、月桂酸、棕櫚酸和油酸；蠟類，如羊毛脂、蜂蠟、巴西棕櫚蠟或小燭樹蠟、石蠟、褐煤蠟或微晶蠟，純地蠟或地蠟，或合成蠟，例如聚乙烯蠟或費(fèi)-托蠟；硅氧烷樹脂，如三氟甲基C1-4烷基二甲基硅氧烷和三氟丙基二甲基硅氧烷；以及硅氧烷彈性體，例如信越公司以商品名“KSG”銷售、Dow Corning公司以商品名“Trefil”、“BY29”或“EPSX”銷售或Grant Industries公司以商品名“Gransil”銷售的產(chǎn)品。
這些脂肪物質(zhì)可以以一種在本領(lǐng)域內(nèi)因人而異的方式選擇，以期制備一種具有諸如稠度或紋理等預(yù)期性能的組合物。
按照本發(fā)明的一種特定實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物是一種油包水(W/O)或水包油(O/W)乳狀液。該乳狀液中油相的比例，相對(duì)于該組合物的總重量而言，可以在5～80重量％、優(yōu)選5～50重量％范圍內(nèi)。
該乳狀液一般包含至少一種選自兩性、陰離子、陽離子、或非離子乳化劑，可單獨(dú)或作為混合物使用，和任選地一種助乳化劑。該乳化劑是按照要得到的乳狀液(W/O或O/W)來適當(dāng)選擇的，該乳化劑和助乳化劑一般是以相對(duì)于該組合物總重量而言在0.3～30重量％、優(yōu)選0.5～20重量％范圍內(nèi)的比例存在于該組合物中的。
對(duì)于W/O乳狀液來說，作為乳化劑，可以提到聚二甲基硅氧烷共聚醇，例如Dow Corning公司以商品名“DC 5225C”銷售的環(huán)狀聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷共聚醇的混合物，和烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇，例如Dow Coming公司以商品名“Dow Corning 5200Formulation Aid”銷售的月桂基聚二甲基硅氧烷共聚醇以及Goldschmidt公司以商品名“Abil EM 90R”銷售的鯨蠟基聚二甲基硅氧烷共聚醇。作為W/O乳狀液的表面活性劑，也可以使用一種包含至少一個(gè)氧亞烷基化基團(tuán)的交聯(lián)固體有機(jī)聚硅氧烷彈性體，例如，按照US-A-5 412004文獻(xiàn)的實(shí)施例3、4和8的步驟和US-A-5 8 11 487文件的實(shí)施例得到的那些，尤其US-A-5 412 004專利實(shí)施例3(合成實(shí)施例)的產(chǎn)品，和諸如信越公司以商品名KSG 21銷售的產(chǎn)品。作為乳化劑，也可以使用一種包含一個(gè)琥珀酸端基的聚烯烴衍生低聚物或聚合物；后者優(yōu)選是一種包含這樣一種聚烯烴的一個(gè)酯化或酰胺化琥珀酸末端或其一種鹽的聚烯烴，尤其包含一個(gè)酯化或酰胺化琥珀酸末端的聚異丁烯，例如Lubrizol公司以商品名L5603、L2721和OS 131769銷售的產(chǎn)品。
對(duì)于O/W乳狀液來說，例如，作為乳化劑，可以提到非離子型乳化劑，如氧亞烷基化(更具體地聚氧乙烯化)的脂肪酸與甘油的酯；氧亞烷基化的脂肪酸與脫水山梨糖醇的酯；氧亞烷基化(氧乙烯化和/或氧丙烯化)的脂肪酸的酯；氧乙烯化(氧乙烯化和/或氧丙烯化)的脂肪醇的醚；糖酯類，例如硬脂酸蔗糖酯；及其混合物，例如硬脂酸甘油酯與硬脂酸PEG-40酯的混合物。
本發(fā)明的化妝或皮膚病學(xué)組合物也可以以一種已知方式包含化妝品或皮膚病學(xué)領(lǐng)域中慣常使用的輔劑，例如親水或親油凝膠化劑、防腐劑、溶劑、香味劑、填料、紫外線防曬劑、殺菌劑、惡臭吸收劑、著色材料、植物提取物或鹽類。這些不同輔劑的數(shù)量是所考慮領(lǐng)域中慣常使用的那些，例如該組合物總重量的0.01～20％。這些輔劑，因其性質(zhì)而異，可以引進(jìn)到脂肪相中、水相中、和/或脂質(zhì)內(nèi)孢囊中。
作為本發(fā)明組合物中可以使用的填料，可以提到例如顏料、硅石粉；滑石；聚酰胺微粒，尤其Atochem公司以商品名Orgasol銷售的那些；聚乙烯粉；基于丙烯酸共聚物的微球，例如Dow Corning公司以商品名Polytrap銷售的用二甲基丙烯酸乙二醇酯/甲基丙烯酸月桂酯共聚物制作的那些；發(fā)泡粉末，例如中空微球，尤其Kemanord Plast公司以商品名Expancel或者住友公司以商品名Micropearl F 80 ED銷售的微球；有機(jī)硅樹脂微珠，例如東芝Silicone公司以商品名Tospearl銷售的那些；及其混合物。這些填料，相對(duì)于該組合物總重量而言，可以以0～20重量％、優(yōu)選1～10重量％范圍內(nèi)的數(shù)量存在。
按照一種優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物還可以包含至少一種有機(jī)的光線保護(hù)劑和/或至少一種無機(jī)的光線保護(hù)劑，這些藥劑是在UV-A和/或UV-B光區(qū)內(nèi)有效的(吸收劑)，而且可溶于水中或脂肪中，要不然，不溶于常用化妝品溶劑中。
該有機(jī)的光線保護(hù)劑具體地選自鄰氨基苯甲酸酯；肉桂酸衍生物；二苯甲?；淄檠苌?；水楊酸衍生物；樟腦衍生物；三嗪衍生物，例如專利申請(qǐng)US 4 367 390、EP 863 145、EP 517 104、EP 570 838、EP796 851、EP 775 698、EP 878 469、EP 933 376、EP 507 691、EP 507 692、EP 790 243和EP 944 624中公開的那些；二苯甲酮衍生物；β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物；苯并三唑衍生物；亞芐基丙二酸酯衍生物；苯并咪唑衍生物；咪唑啉類；二苯并吡咯衍生物，如專利EP 669 323和US2 463 264中所公開的；對(duì)氨基苯甲酸(PABA)衍生物；亞甲基二(羥基苯基苯并三唑)衍生物，如專利申請(qǐng)US 5 237 071、US 5 166 355、GB 2 303 549、DE 197 26 184和EP 893 119中所公開的；防曬聚合物和防曬硅氧烷，例如，尤其專利申請(qǐng)WO 93/04665中公開的那些；從α-烷基苯乙烯衍生的二聚物，例如，專利申請(qǐng)DE 198 55 649中公開的那些；4，4-二芳基丁二烯，如專利申請(qǐng)EP 0 967 200、DE 197 46654、DE 197 55 649、EP-A-1 008 586、EP 1 133 980和EP 133 981中所公開的；及其混合物，順便說明一下，作為在UV-A和/或UV-B光區(qū)中有效的、以下用其INCI名稱表示的光線保護(hù)劑，可以提到對(duì)氨基苯甲酸(PABA)衍生物，尤其PABA、乙基PABA、乙基二羥基丙基PABA、乙基己基二甲基PABA(具體地由ISP公司以商品名“Escalol 507”銷售)、甘油基PABA或PEG-25PABA(由BASF公司以商品名“Uvinul P25”銷售)，水楊酸衍生物，尤其高水楊酸酯(Rona/EM Industries公司以商品名“Eusolex HMS”銷售)、水楊酸乙基己酯(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan OS”銷售)、水楊酸二聚丙二醇酯(Scher公司以商品名“Dipsal”銷售)、或水楊酸TEA酯(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan TS”銷售)，二苯甲?；淄檠苌铮绕涠』籽趸郊柞；淄?具體由Hoffmann-LaRoche公司以商品名“Parsol 1789”銷售)，或異丙基二苯甲?；淄椋夤鹚嵫苌?，尤其甲氧基肉桂酸乙基己酯(具體由Hoffmann-LaRoche公司以商品名“Parsol MCX”銷售)、甲氧基肉桂酸異丙酯、甲氧基肉桂酸異戊酯(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo HeliopanE 1000”銷售)、桂醚酯、甲氧基肉桂酸DEA酯、肉桂酸二異丙基甲酯、或乙基己酸·二甲氧基肉桂酸甘油酯，β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物，尤其氰雙苯丙烯酸辛酯(具體由BASF公司以商品名“Uvinul N539”銷售)或etocrylene(具體由BASF公司以商品名“Uvinul N35”銷售)，二苯甲酮，尤其二苯甲酮-1(BASF公司以商品名“Uvinul 400”銷售)、二苯甲酮-2(BASF公司以商品名“Uvinul D50”銷售)、二苯甲酮-3或oxybenzone(BASF公司以商品名“Uvinul M40”銷售)、二苯甲酮-4(BASF公司以商品名“Uvinul MS40”銷售)、二苯甲酮-5、二苯甲酮-6(Norquay公司以商品名“Helisorb 11”銷售)、二苯甲酮-8(美國氰胺公司以商品名“Spectra-Sorb UV-24”銷售)、二苯甲酮-9(BASF公司以商品名“Uvinul DS-49”銷售)、二苯甲酮-12、或2-(4-二甲胺基-2-羥基苯甲酰)苯甲酸正己酯，亞芐基樟腦衍生物，尤其3-亞芐基樟腦(Chimex公司以商品名“Mexoryl SD”制造)、4-甲基亞芐基樟腦(Merck公司以商品名“Eusolex 6300”銷售)、亞芐基樟腦磺酸(Chimex公司以商品名“MexorylSL”制造)、硫酸甲酯樟腦芐基二甲銨(Chimex公司以商品名“MexorylSO”制造)、對(duì)苯二亞甲基二樟腦磺酸(Chimex公司以商品名“MexorylSX”制造)、或聚丙烯酰胺基甲基亞芐基樟腦(Chimex公司以商品名“Mexoryl SW”制造)，苯并咪唑衍生物，尤其苯基苯并咪唑磺酸(具體由Merek公司以商品名“Eusolex 232”銷售)、或二苯并咪唑四磺酸苯酯二鈉(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan AP”銷售)，三嗪衍生物，尤其不均等三嗪(Ciba Specialty Chemicals公司以商品名“ Tinosorb S”銷售)、乙基己基三嗪酮(具體地由BASF公司以商品名“Uvinul T 150”銷售)、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮(Sigma 3V公司以商品名“Uvasorb HEB”銷售)或2，4，6-三(4′-氨基亞芐基丙二酸二異丁酯)-s-三嗪，苯并三唑衍生物，尤其2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)苯并三唑三硅氧烷(Rhodia Chimie公司以商品名“Silatrizole”銷售)、或亞甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚(由Fairmount Chemical公司以商品名“Mixxim BB/100”以固體形式銷售，或由Ciba Specialty Chemicals公司以商品名“Tinosorb M”以水基分散液中的微米化形式銷售)，鄰氨基苯甲酸衍生物，尤其鄰氨基苯甲酸 酯(由Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan MA”銷售)，咪唑啉衍生物，尤其二甲氧基亞芐基二氧代咪唑啉丙酸乙基己酯，亞芐基丙二酸衍生物，尤其包含亞芐基丙二酸官能團(tuán)的聚有機(jī)硅氧烷(Hoffmann-LaRoche公司以商品名“Parsol SLX”銷售)，4，4-二芳基丁二烯衍生物，尤其1，1′-二羧基(2，2′-二甲基丙基)-4，4-二苯基丁二烯，及其混合物。
更特別優(yōu)選的有機(jī)光線保護(hù)劑選自水楊酸乙基己酯、甲氧基肉桂酸乙基己酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、二苯甲酮-5、4-甲基亞芐基樟腦、對(duì)苯二亞甲基二樟腦磺酸、二苯并咪唑四磺酸苯酯二鈉、2，4，6-三(4′-氨基亞芐基丙二酸二異丁酯)-s-三嗪、不均等三嗪、乙基己基三嗪酮、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、亞甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚、2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)苯并三唑三硅氧烷、1，1′-二羧基(2，2′-二甲基丙基)-4，4-二苯基丁二烯、及其混合物。
無機(jī)光線保護(hù)劑選自顏料或可供選擇的納米顏料(初級(jí)微粒的平均粒度一般在5nm-100nm之間、優(yōu)選在10nm～50nm之間)，該顏料從有包衣或無包衣金屬氧化物生成，例如氧化鈦(無定形的或結(jié)晶的，呈金紅石形式和/或銳鈦礦形式)、氧化鐵、氧化鋅、氧化鋯或氧化鈰納米顏料，這些全都是本身眾所周知的紫外線防護(hù)劑。進(jìn)而，慣常包衣劑是氧化鋁和/或硬脂酸鋁。從有包衣或無包衣金屬氧化物形成的此類納米顏料具體地公開于專利申請(qǐng)EP 518 772和EP 518 773中。
該光線保護(hù)劑一般是以相對(duì)于該組合物總重量而言0.1～20重量％范圍內(nèi)、優(yōu)選相對(duì)于該組合物總重量而言0.2～15重量％范圍內(nèi)的比例存在于本發(fā)明的組合物中的。
在本發(fā)明的另一個(gè)有利方面，所使用的組合物還可以包含至少一種刺激皮膚大分子或防止其分解的其它有效成分和/或一種刺激成纖維細(xì)胞或角質(zhì)細(xì)胞增殖和/或角質(zhì)細(xì)胞分化的藥劑。
在這些刺激皮膚大分子或防止其分解的有效成分中，可以提及的是起下列作用的那些有效成分-對(duì)膠原合成起作用的成分，例如積雪草提取物；積雪草苷及衍生物；抗壞血酸或維生素C及其衍生物；合成肽，如野芝麻花堿、生物肽CL或棕櫚?；途垭?，由Sederma公司銷售；從植物中提取的肽如由Coletica公司以商品名Phytokine_銷售的大豆水解物；和植物激素，如植物生長素；-或?qū)椥缘鞍缀铣善鹱饔玫某煞郑缬蒐SN公司以商品名Cytovitin_銷售的釀酒酵母的提取物；和由Secma公司以商品名Kelpadelie_銷售的梨狀大囊胞藻類(alga Macrocystis Pyrifera)的提取物；-或?qū)ζ咸前坊厶呛铣善鹱饔玫某煞郑缬葿rooks公司以商品名Biomin yogourth_銷售的通過普通乳酸桿菌(Lactobacillusvulgaris)使牛奶發(fā)酵得到的牛奶發(fā)酵產(chǎn)物；由Alban Mueller公司以商品名HSP3_銷售的Padina Pavonica棕色藻類的提取物；和尤其可從Silab公司以商品名Fimalift_或從LSN公司以商品名Cytovitin_得到的釀酒酵母的提取物；-或?qū)w連蛋白合成起作用的成分。例如由Seporga公司以商品名GP4G_銷售的鹽灘浮游動(dòng)物的提取物；尤其可從Alban Mueller公司以商品名Drieline_得到的酵母提取物；和由Sederma公司以商品名Matrixil_銷售的棕櫚?；寰垭?；-或?qū)饘俚鞍酌?MMP)例如更具體說對(duì)MMP 1、2、3或9的抑制起作用的成分，可以提及的是類視黃醇及衍生物，低聚肽和脂肽、脂氨基酸；由Coletica公司以商品名Collalift_銷售的麥芽提取物；歐洲越桔或迷迭香的提取物；番茄紅素；或異黃酮、其衍生物或含有異黃酮及其衍生物的植物提取物，尤其大豆(例如由IchimaruPharcos公司以商品名Flavosterone SB_銷售)、紅三葉草、亞麻、Kakkon或一串紅的提取物；-或?qū)z氨酸蛋白酶如白細(xì)胞彈性蛋白酶或組織蛋白酶G的抑制起作用的成分。可以提及的是由LSN公司以商品名Parelastyl_銷售的豆科(Pisum Sativum)種子的肽提取物；類肝素(heparinoids)和假二肽。
在這些刺激表皮大分子如filaggrin和角蛋白的有效成分中，尤其可提及的是由Silab公司以商品名Structurine_銷售的羽扇豆的提取物；由Gattefossé公司以商品名Gatuline_銷售的山毛櫸芽提取物；和由Seporga公司以商品名GP4G_銷售的鹽灘浮游動(dòng)物的提取物。
可用在本發(fā)明組合物中作為刺激成纖維細(xì)胞增殖的藥劑可選自例如植物蛋白或多肽，尤其大豆的提取物(例如由LSN公司以商品名Eleseryl SH-VEG 8_或由Silab公司以商品名Raffermine_銷售的大豆提取物)；和植物激素，如赤霉素和細(xì)胞分裂素。
可在本發(fā)明組合物中用作刺激角質(zhì)細(xì)胞增殖的藥劑包括尤其類視黃醇，如視黃醇及其酯類，包括棕櫚酸視黃酯；間苯三酚；由Gattefossé公司銷售的核桃粉提取物；和由Sederma公司銷售的馬鈴薯提取物。
刺激角質(zhì)細(xì)胞分化的藥劑包括例如無機(jī)材料如鈣；由Silab公司以商品名Photopreventine_銷售的羽扇豆提取物；由Seporga公司以商品名Phytocohésine_銷售的硫酸β-谷甾酯鈉；和由Solabia公司以商品名Phytoyityl_銷售的玉米提取物。
本發(fā)明的組合物可以施涂到皮膚或粘膜上。因此它可以用在化妝處理方法中用來預(yù)防和/或處理皮膚本征老化跡象，包括在皮膚或粘膜上施涂本發(fā)明的組合物。
在一種替代形式中，本發(fā)明的組合物可以用于制造一種皮膚病學(xué)制劑，其包含旨在預(yù)防和/或處理皮膚本征老化跡象的水相。
具體實(shí)施例方式
隨后的實(shí)施例用來說明本發(fā)明，然而是非限制性的。各化合物，因情況而異，是按照化學(xué)名稱或按照CTFA(國際化妝品成分詞典和手冊(cè))名稱引用的。
實(shí)施例1加速貯存試驗(yàn)本試驗(yàn)的目的是要研究氧化敏感親水有效成分在45℃貯存2個(gè)月之后的分解。配制各種不同溶液，其組成并列于下表中表I


所有溶液都用8.9mol/L KOH調(diào)到pH6。
聚合物的百分率是作為有效材料給出的。
聚合物1乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物，BASF公司以商品名Luvitec VPI 55K72W銷售(重均分子質(zhì)量1.2×106)。
聚合物2乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物，BASF公司以商品名Luvitec VPI 55K18P銷售(重均分子質(zhì)量10000)。
聚合物3聚乙烯基吡咯烷酮，BASF公司以商品名Kollidon 12PF銷售(重均分子質(zhì)量3000)。
測(cè)定的分解程度用比值給出(C0-C2月)/C0式中，C0是t＝0的抗壞血酸濃度，C2月是t＝2個(gè)月的抗壞血酸濃度，在上表中指出的條件下測(cè)定。抗壞血酸濃度用HPLC技術(shù)(LaChromMerck系統(tǒng))測(cè)定。分析條件如下柱Lichrosphere 100RP18(250mm)，洗脫液0.1M磷酸鹽緩沖液，pH2.1，流速1ml/分鐘，在257nm檢測(cè)，樣品稀釋，使得抗壞血酸濃度在0.05～1mg/ml之間。
所得到的結(jié)果列于下表II中表II

從表II發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的聚合物1和聚合物2的存在下，即使有大氣氧的存在，與對(duì)照組相比，抗壞血酸的穩(wěn)定性也得到改善。還發(fā)現(xiàn)，N-乙烯基吡咯烷酮均聚物單獨(dú)不足以有效地穩(wěn)定抗壞血酸溶液。
由于所提到的聚合物是親水的，因而，將其添加到抗壞血酸水溶液中就足以使抗壞血酸穩(wěn)定。
實(shí)施例2加入本發(fā)明的組合對(duì)肌腱和膠原VII合成的作用的研究本實(shí)施例描述通過用顯微鏡觀察含有肌腱和膠原VII的免疫組織化學(xué)標(biāo)記蛋白質(zhì)的皮膚切片來研究加入包含抗壞血酸和本發(fā)明的聚合物或共聚物的本發(fā)明的組合對(duì)重建皮膚的作用。
1.重建皮膚的制備所用的重建皮膚按照Asselineau等人(Models in Dermato.Publishedby Loire和Maibach，1987，Vol III，1-7)所述方法制備。對(duì)此方法的改動(dòng)是—以每當(dāng)量真皮106個(gè)細(xì)胞的比例使用正常成年人皮膚成纖維細(xì)胞；—以每個(gè)直徑1.5cm的環(huán)50000個(gè)細(xì)胞的比例進(jìn)行角質(zhì)細(xì)胞的接種。所用的角質(zhì)細(xì)胞來源于同一供體，且在接種皮膚當(dāng)量期間是在第1代；—浸泡階段時(shí)間為7天；—突變階段時(shí)間為7天2.添加本發(fā)明的組合浸泡階段介質(zhì)中的最終變化在抗壞血酸和乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑的組合的存在下進(jìn)行。然后將培養(yǎng)物安裝在載網(wǎng)上用于突變階段(7天)，在此階段中，介質(zhì)中的所有變化(每2天)均在上述組合的存在下進(jìn)行。
3.a.膠原VII的分析在突變階段的終了時(shí)對(duì)重建皮膚進(jìn)行分析。同時(shí)系統(tǒng)地制備對(duì)照樣并對(duì)其進(jìn)行平行分析。
取樣并將樣品冷凍在液氮中，從Tissue Teck產(chǎn)生各塊。用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)5μm原冷凍切片的VII型膠原。用抗膠原VII單克隆抗體(LH 7.2，Chemicon International Inc.，USA)和熒光素偶聯(lián)的結(jié)合物(FITC-結(jié)合的大白兔抗小鼠免疫球蛋白，DAKO，丹麥)實(shí)施通常的間接免疫熒光技術(shù)。
3.b.肌腱的分析所用方法是上面3.a節(jié)中所述的方法，所不同的是，在此情況下肌腱是用抗肌腱單克隆抗體(TN2，Chemicon公司)和熒光素偶聯(lián)的結(jié)合物(FITC-結(jié)合的大白兔抗小鼠免疫球蛋白，DAKO，丹麥)進(jìn)行檢測(cè)的。
4.觀察結(jié)果在用顯微鏡觀察時(shí)，發(fā)現(xiàn)在加入了抗壞血酸和乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑共聚物組合的樣品中，對(duì)應(yīng)于真皮表皮接界的熒光區(qū)域的強(qiáng)度和厚度要大得多。在分析膠原VII和肌腱時(shí)都觀察到了這一點(diǎn)。
實(shí)施例3水包油抗衰老護(hù)膚霸按照本領(lǐng)域技術(shù)人員慣用的方法制備下述組合物水 16g甘油 3g失水山梨醇三硬脂酸酯 0.68gPEG-40硬脂酸酯 1.5g鯨蠟醇 3g硬脂酸甘油酯 2.25g肉豆蔻酸肉豆蔻酯 1.5g棕櫚酸乙基己酯 1.5g氫化聚異丁烯 2.5g大葉婆羅雙樹(Shorea robusta)子油 1.5g牛油果 0.5g環(huán)戊硅氧烷 7.5g苯氧基乙醇 1g水 46.24g抗壞血酸 5g氫氧化鉀(50％)溶液 3g乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑共聚物1g這種濃厚且柔軟的霜?jiǎng)┛梢缘钟つw本征老化跡象，并使抗壞血酸具有良好的穩(wěn)定性。
實(shí)施例4抗衰老護(hù)膚霜按照本領(lǐng)域技術(shù)人員慣用的方法制備下述組合物季戊四醇四乙基己酸酯6g聚丙烯酰基二甲基牛碘酸銨0.6g水 14.95g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2g甘油3g苯氧基乙醇 0.5gPTFE4g鯨蠟基醇和硬脂基醇的混合物(和)鯨蠟基醇和硬脂基醇的混合物與30個(gè)氧乙烯醚的縮合物1.5g2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯 7g丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷2g水楊酸乙基己酯 5g糖脂類 0.5g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.1g凡士林 1g吐溫60 1g鯨蠟醇 0.5g辛?；? 0.15g甘油部分交聯(lián)玉米淀粉2g水 41g抗壞血酸5g氫氧化鉀(50％溶液) 3g乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑共聚物 1g該護(hù)膚霜在施涂時(shí)柔軟且清香，可以抗皺紋和細(xì)紋，并使抗壞血酸具有良好的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種組合物用于預(yù)防和/或處理皮膚本征老化跡象的化妝用途，該組合物在一種包含水相的生理上可接受介質(zhì)中包含至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯(lián)N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物均在水相中。
2.一種由至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯(lián)N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物組成的組合在一種化妝組合物的水相中作為預(yù)防和/或處理皮膚本征老化跡象的藥劑的用途。
3.至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯(lián)N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物用于制備一種皮膚病學(xué)組合物的用途，該組合物包含一個(gè)旨在預(yù)防和/或處理皮膚本征老化跡象的水相。
4.按照權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于，該親水有效成分選自抗壞血酸衍生物，例如5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗壞血酸鹽、磷酸dl-α-生育酚酯-dl-抗壞血酸酯鉀鹽、磷酸抗壞血酸酯鎂鹽和磷酸抗壞血酸酯鈉鹽。
5.按照權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于，該氧化敏感親水有效成分是抗壞血酸。
6.按照權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于，該非交聯(lián)共聚物是N-乙烯基咪唑與N-乙烯基吡咯烷酮和/或N-乙烯基己內(nèi)酰胺子單元的組合。
7.按照權(quán)利要求6的用途，其特征在于，該非交聯(lián)共聚物是一種N-乙烯基咪唑/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物。
8.按照權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于，該非交聯(lián)共聚物選自一種重均摩爾質(zhì)量為1200000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物和一種重均摩爾質(zhì)量為10000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物。
9.按照權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于，該N-乙烯基咪唑單元與該氧化敏感親水有效成分的摩爾比在0.004～16之間變化。
10.按照權(quán)利要求9的用途，其特征在于，該N-乙烯基咪唑單元與該氧化敏感親水有效成分的摩爾比在0.01～1之間變化。
11.按照權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于，該聚合物或共聚物是以水相的0.1～5重量％的濃度存在的。
12.按照權(quán)利要求11的用途，其特征在于，該聚合物或共聚物是以水相的0.1～2重量％的濃度存在的。
13.按照權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于，該聚合物或共聚物的N-乙烯基咪唑單元的摩爾分?jǐn)?shù)是0.1～1。
14.按照權(quán)利要求13的用途，其特征在于，該聚合物或共聚物的N-乙烯基咪唑單元的摩爾分?jǐn)?shù)是0.4～0.9。
15.按照權(quán)利要求1～14中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于，該組合物還包含另一種刺激皮膚大分子或防止其分解的藥劑和/或刺激成纖維細(xì)胞或角質(zhì)細(xì)胞增殖和/或角質(zhì)細(xì)胞分化的藥劑。
16.旨在預(yù)防和/或處理皮膚本征老化跡象的化妝處理方法，包括對(duì)皮膚或粘膜施用一種組合物，該組合物在一種包含水相的生理上可接受介質(zhì)中包含至少一種選自抗壞血酸及其衍生物的氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯(lián)N一乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物均在水相中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合物的化妝和/或皮膚病學(xué)用途，該組合物在一種包含水相的生理學(xué)上可接受介質(zhì)中包含選自抗壞血酸及其衍生物的至少一種氧化敏感親水有效成分和至少一種非交聯(lián)N－乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物兩者均在該水相中，用于預(yù)防和/或處理皮膚本征老化跡象。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1421196SQ0215278
公開日2003年6月4日 申請(qǐng)日期2002年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月28日
發(fā)明者B·比亞特里, E·萊伊羅克斯 申請(qǐng)人:萊雅公司