專利名稱：一種抗實(shí)體腫瘤組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗實(shí)體腫瘤組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含血管抑制劑的緩釋注射劑和緩釋植入劑。該抗癌緩釋劑可有效地抑制或破壞實(shí)體腫瘤間質(zhì)及腫瘤血管，并能抑制腫瘤的新生血管，有利于藥物進(jìn)入實(shí)體腫瘤以及在腫瘤內(nèi)的有效擴(kuò)散，并能增加藥物的敏感性。
背景技術(shù)：
實(shí)體腫瘤的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。其中手術(shù)治療不能清除散在的瘤細(xì)胞，因此常復(fù)發(fā)或?qū)е履[瘤細(xì)胞因手術(shù)刺激而擴(kuò)散轉(zhuǎn)移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應(yīng)的限制。參見孔等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁，2004年(Liang Y，et al.，Int JCancer.2004；111(4)484-93)。
抗腫瘤藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應(yīng)。大量體內(nèi)外試驗(yàn)已顯示出對實(shí)體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請?zhí)?01111264，001111272)及美國發(fā)明專利(專利號6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實(shí)體腫瘤由腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)組成，其中腫瘤間質(zhì)中的血管不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散，參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。
腫瘤間質(zhì)中的血管及結(jié)締組織中的纖維蛋白及膠原蛋白等成分與過度增生的腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致實(shí)體腫瘤的間質(zhì)壓力(interstitial pressure)高、間質(zhì)粘性(interstitialviscosity)大、組織張力系數(shù)(tissue tensile modulus)大、間質(zhì)液導(dǎo)率(hydraulicconductance)低。以上諸因素大大限制了藥物進(jìn)入實(shí)體腫瘤以及在腫瘤內(nèi)的有效擴(kuò)散，因此構(gòu)成腫瘤化療的主要障礙。
不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管對常規(guī)化療藥物并不敏感，常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的藥物組合物，含血管抑制劑和/或抗癌藥物。更具體而言，是抗實(shí)體腫瘤的緩釋劑，主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑。局部應(yīng)用可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管；除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性；該抗實(shí)體腫瘤緩釋劑還有效降低腫瘤內(nèi)的張力、間質(zhì)壓力、間質(zhì)粘性，進(jìn)而提高其間質(zhì)液導(dǎo)率，有利于藥物進(jìn)入實(shí)體腫瘤以及在腫瘤內(nèi)的有效擴(kuò)散。
除此之外，將血管抑制劑和抗癌藥物制成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用?？拱┧幬锍芤种颇[瘤生長外，還能增加腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤緩釋劑包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分選自拓?fù)涿敢种苿┖?或四嗪類藥物的抗癌藥物和血管抑制劑。
本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物可制成任意制劑形式，如，但不限于，膠囊、緩釋劑、顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、注射劑、軟膏、貼劑、植入劑、緩釋劑植入劑、緩釋劑注射劑等。其中以緩釋劑為優(yōu)選，以緩釋劑植入劑和緩釋劑注射劑為最優(yōu)選。
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的含血管抑制劑和抗癌藥物的緩釋注射劑。
本發(fā)明血管抑制劑緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.01-70％緩釋輔料30-99.99％
助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。
抗癌有效成分為血管抑制劑與拓?fù)涿敢种苿┖?或四嗪類藥物的組合。
本發(fā)明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強(qiáng)藥物的治療效果的同時(shí)明顯降低其全身的毒性作用。就具有抗癌活性的血管抑制劑而言，并非所有緩釋輔料均可達(dá)到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的血管抑制劑在人體或動(dòng)物體內(nèi)于一定的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放的藥用輔料必須經(jīng)過大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)才能確定。釋放過慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細(xì)胞；若釋放過快會(huì)造成突釋，則容易像常規(guī)注射一樣引起全身毒性反應(yīng)。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動(dòng)物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，并非經(jīng)過有限的實(shí)驗(yàn)就能確定，具有非顯而易見性。
上述血管抑制劑為，但不限于，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、司馬斯尼、吡咯內(nèi)酯吲哚滿酮、內(nèi)酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲?；哙?4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮或E-3(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬為優(yōu)選。
上述血管抑制劑可單選或多選，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素(fumagillin)及其衍生物、TNP-470為優(yōu)選。
以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述新生血管抑制劑在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為0.01％-50％，以0.1％-40％為佳，1％-30％為最佳。
拓?fù)涿敢种苿┻x自下列之一或組合喜樹鹼(camptothecin，CPT)、喜樹鹼的衍生物、勒托替康(Lurtotecan)、拓?fù)涮婵?10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)camptothecin，topotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)、9-硝基喜樹鹼(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羥基-喜樹鹼(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜樹鹼(7-ethyl-10-[4-(1-pyperidino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothecin，CPT-11)、10-羥基-喜樹鹼(10-Hydroxycamptothecin，HCPT)、同型喜樹鹼(Homocamptothecins)、亞甲二氧基喜樹鹼(10，11-methylenedioxy，MD-CPT)、(RS)-亞甲二氧基喜樹鹼(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-cpTglycinate ester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、N-[2(二甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA)及其5或7位取代的衍生物、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊甙(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足葉乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羥基異黃酮(Genistein)、14-羥柔紅霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4’-(acridinylamino)methansulfon-m-anisidide(amsacrine，m-AMSA))、4-去甲氧道諾紅菌素(4-demeth oxydaunorubicin)、地托比星、7-O-甲基諾加-4’ -表阿霉素(7-o-methylnogallol- 4’-epiadriamycin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊達(dá)比星(idarubicin，IDA)、羅多比星、流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、戊柔比星(N-三氟毒素-14-戊酸鹽，N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate，AD 32，valrubicin)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸((2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxyphenoxy]-propionic acid，XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素(N-(2-Chloroethyl)-N -nitrosoureidodaunorubicin，AD 312)、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5；二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)-1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)1，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane，ICRF-187)、間-2，3-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2-，3-bis(3，5dioxopiperazine-1-yl)butane，ICRF-193)、雙二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine)；蘇拉明(Suramin)，脫氧鳥苷(Deoxyguanosine)，石膽酸(lithocholic acid，LCA)或疊氮化鈉(sodium azide)。
在上述拓?fù)涿敢种苿┲?，以喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙?4-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星為優(yōu)選。
拓?fù)涿敢种苿┰诮M合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.01％-50％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
四嗪類化合物選自下列之一或組合咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼(procarbazine，PCB)、米托唑胺(mitozolomide，MTZ)、替莫唑胺(Temozolomide orNSC 362856))、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺[3-N-methyl]temozolomide)。其中以甲基芐肼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺為優(yōu)選。以上四嗪類化合物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
四嗪類化合物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.1％-50％，以1％-40％為優(yōu)選，以5％-30％為最優(yōu)選。均為重量百分比。
緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為血管抑制劑或抗癌藥物時(shí)，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應(yīng)用的血管抑制劑或抗癌藥物的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或抗癌藥物時(shí)，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為(1)含血管抑制劑的緩釋注射劑局部注射，而抗癌藥物經(jīng)其他途徑應(yīng)用；(2)局部注射含抗癌藥物的緩釋注射劑，其他途徑應(yīng)用血管抑制劑；(3)局部注射含血管抑制劑的緩釋注射劑與含抗癌藥物的緩釋注射劑；或(4)局部注射含血管抑制劑和抗癌藥物的緩釋注射劑。
局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動(dòng)脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥。
抗癌有效成分血管抑制劑和/或抗癌藥物在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.1％-60％，以1％-40％為佳，2％-30％為最佳。血管抑制劑與抗癌藥物的重量比為1-49∶1到1∶1-49，以1-19∶1到1∶1-19為優(yōu)選，以1-5∶1到1∶1-5為最優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中抗癌有效成分為一種或數(shù)種血管抑制劑和/或一種或數(shù)種抗癌藥的組合，抗癌有效成分優(yōu)選組合如下(1)0.1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與1-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙?4羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星的組合；或(2)0.1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與1-40％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺的組合。
本發(fā)明的緩釋輔料是可經(jīng)酶、酸堿或組織液水解或降解的，包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物；(2)水溶性低分子化合物；或/和(3)用于實(shí)現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比優(yōu)選下列之一或其組合(1)55-98％的PLA；(2)50-99％的PLGA；(3)50-95％的聚苯丙生；(4)55-96％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)30-70％的聚苯丙生與30-70％的PLA或PLGA；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為55～65℃，熔點(diǎn)175～185℃。
除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選?？蔀?.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
制備過程中所用的有機(jī)溶劑是公知的，如，但不限于，二氯甲烷、三氯甲烷、無水乙醇、丙酮、冰醋酸、氯仿等。
緩釋植入劑的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(1)0.1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與1-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙或氨柔比星的組合；或(2)0.1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與1-40％的米托唑胺或替莫唑胺的組合。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的緩釋輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，在各種高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物為主選。
本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比可參照緩釋注射劑。
緩釋劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結(jié)的淋巴結(jié)的腫瘤分為何杰金淋巴結(jié)瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質(zhì)瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌等實(shí)體腫瘤。
緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的化療增效劑與其它途徑給藥的抗癌藥物的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療增效劑的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與局部放置的化療增效劑的聯(lián)合。其中局部應(yīng)用的抗癌藥物與化療增效劑可單獨(dú)或聯(lián)合生產(chǎn)、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對運(yùn)輸和/或儲存而言的內(nèi)外包裝。載藥過程包括，但不限于，稱量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、噴霧、制粒等。
有效成分的臨床應(yīng)用劑量取決于病人的具體情況，可從0.01到1000mg/kg體重，0.1到800mg/kg為優(yōu)選，1到500mg/kg為最有選。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤組合物的技術(shù)作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)一、血管抑制劑(吉非替尼)及抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)結(jié)腸癌細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑，第3到6組分別為喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵?。?到10組分別為吉非替尼與喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵档穆?lián)合。除吉非替尼經(jīng)瘤內(nèi)放置外，喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵稻鶠楦骨唤o藥。除吉非替尼為2.5mg/kg外均為15mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
注喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵稻鶠橥負(fù)涿敢种苿?。結(jié)果表明，與對照組相比，血管抑制劑(第2組)及拓?fù)涿敢种苿?第3到6組)單獨(dú)應(yīng)用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)，特別是局部給藥。而聯(lián)合應(yīng)用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.(0(01)。
試驗(yàn)二、血管抑制劑(厄洛替尼)及抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
按照試驗(yàn)一所述之方法測定血管抑制劑及抗癌藥物的對胰腺癌體內(nèi)抑瘤作用，結(jié)果表明，厄洛替尼等血管抑制劑能夠明顯增強(qiáng)依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星的抑瘤作用(P＜0.05)。二者單獨(dú)應(yīng)用特別是局部給藥對胰腺癌均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)，而聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)三、局部應(yīng)用抗癌藥物和血管抑制劑(伊馬替尼)的抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)乳腺癌細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表2)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑，第3到6組分別為。第7到10組分別為血管抑制劑與依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星的聯(lián)合。所有藥物經(jīng)均為瘤內(nèi)放置，除伊馬替尼為5mg/kg外均為15mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
注依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星均為拓?fù)涿敢种苿?。結(jié)果表明，與對照組相比，血管抑制劑(第2組)及拓?fù)涿敢种苿?第3到6組)單獨(dú)應(yīng)用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應(yīng)用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)四、血管抑制劑(拉帕替尼)及拓?fù)涿敢种苿┑捏w內(nèi)抑瘤作用。
按照試驗(yàn)三的方法檢測了拉帕替尼及拓?fù)涿敢种苿┑捏w內(nèi)抑瘤作用。結(jié)果表明拉帕替尼及選自艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星的抗癌藥物單獨(dú)應(yīng)用對結(jié)腸癌均有明顯抑瘤作用(P＜0.05)。而聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)五、血管抑制劑(培立替尼)及抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)卵巢癌細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第1組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑；第3到6組分別為依托泊甙、羅多比星、流柔比星、佐柔比星。第7到10組分別為血管抑制劑與不同抗癌藥物的聯(lián)合。除血管抑制劑經(jīng)瘤內(nèi)放置外，均為腹腔給藥。除血管抑制劑為10mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
注依托泊甙、羅多比星、流柔比星、佐柔比星均為拓?fù)涿敢种苿?br> 試驗(yàn)六、血管抑制劑(司馬斯尼)及抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)肺癌細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第1組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑；第3到6組分別為拓?fù)涿敢种苿?。?到10組分別為血管抑制劑與不同抗癌藥物的聯(lián)合。除血管抑制劑經(jīng)瘤內(nèi)放置外，拓?fù)涮婵?、依力替康、米托唑胺、替莫唑胺均為腹腔給藥。除血管抑制劑為1mg/kg外均為16mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
注拓?fù)涮婵?、依力替康、米托唑胺、替莫唑胺均為抗癌藥物?br> 試驗(yàn)七、血管抑制劑(達(dá)薩替尼)及抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)胃癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑，第3到6組分別為甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4羧基替莫唑胺。第7到10組分別為血管抑制劑與甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺的聯(lián)合。除血管抑制劑經(jīng)瘤內(nèi)放置外，甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺均為腹腔給藥。除血管抑制劑為15mg/kg外均為2.5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
注甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺為抗癌藥物。結(jié)果表明，與對照組相比，血管抑制劑(第2組)及抗癌藥物(第3到6組)單獨(dú)應(yīng)用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)，特別是局部給藥。而聯(lián)合應(yīng)用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)八、局部應(yīng)用抗癌藥物和血管抑制劑(阿瓦斯丁)的抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)肝癌細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表6)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑，第3到6組分別為米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺。第7到10組分別為血管抑制劑與米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺的聯(lián)合。所有藥物經(jīng)均為瘤內(nèi)放置，除血管抑制劑為2.5mg/kg外均，抗癌藥物均為17.5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表6)。
表6
注米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺均為抗癌藥物。結(jié)果表明，與對照組相比，血管抑制劑(第2組)及抗癌藥物(第3到6組)單獨(dú)應(yīng)用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應(yīng)用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
類似增效作用還見于其它血管抑制劑與其它抗癌藥物的聯(lián)合，如米托唑胺或替莫唑胺與培立替尼或吉非替尼的組合，以及喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵?、依托泊甙或替尼泊甙與吉非替尼、厄洛替尼、培立替尼、拉帕替尼或伊馬替尼的組合。所試腫瘤細(xì)胞包括腦腫瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌、胰腺癌、腎癌及食管癌等。
試驗(yàn)九、不同分子量聚乳酸制成的血管抑制劑緩釋植入劑的體內(nèi)釋放比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量血管抑制劑緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內(nèi)的剩余量，進(jìn)而得出其體內(nèi)釋放速度(％)。結(jié)果表明，分子量為20000的釋放為1天(8％)、3(28％)、7(56％)、14(82％)、21(90)、28(94)和35(98％)。比較不同分子量聚乳酸制成的血管抑制劑(吉非替尼)緩釋植入劑的體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68％(MW5000)、66％(MW15000)、54％(MW25000)、50％(MW40000)和48(MW60000)。
試驗(yàn)十、局部應(yīng)用抗癌藥物和血管抑制劑(卡那替尼)的抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)食道癌細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表7)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑，第3到6組分別為喜樹鹼、羥基喜樹鹼、拓?fù)涮婵?、依力替康。?到10組分別為血管抑制劑與喜樹鹼、羥基喜樹鹼、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵档穆?lián)合。所有藥物經(jīng)均為瘤內(nèi)放置，除血管抑制劑為2.5mg/kg外均，抗癌藥物均為17.5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。
表7
注喜樹鹼、羥基喜樹鹼、拓?fù)涮婵?、依力替康均為抗癌藥物。結(jié)果表明，與對照組相比，血管抑制劑(第2組)及抗癌藥物(第3到6組)單獨(dú)應(yīng)用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應(yīng)用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)十一、局部應(yīng)用抗癌藥物和索拉非尼的抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)食道癌細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表8)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為培立替尼，第3到6組分別為。第7到10組分別為血管抑制劑(索拉非尼)與米托唑胺、替莫唑胺、喜樹鹼、拓?fù)涮婵档穆?lián)合。所有藥物經(jīng)均為瘤內(nèi)放置，除血管抑制劑為5mg/kg外均，抗癌藥物均為15mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表8)。
表8
注米托唑胺、替莫唑胺、喜樹鹼、拓?fù)涮婵稻鶠榭拱┧幬铩＝Y(jié)果表明，與對照組相比，血管抑制劑(第2組)及抗癌藥物(第3到6組)單獨(dú)應(yīng)用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應(yīng)用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復(fù)性好。不僅療效好，毒副作用小。
不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的釋藥特性不同。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明中的血管抑制劑對所列拓?fù)涿敢种苿┗蛩泥侯惪拱┧幬锏脑鲂ё饔?。因此，本發(fā)明所述的抗癌復(fù)合物的有效成分為血管抑制劑和任意一種(或多種)拓?fù)涿敢种苿┗蛩泥侯惪拱┧幬锏穆?lián)合或單獨(dú)包裝。以上有效成分可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑型為優(yōu)選，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1.
將80mg分子量峰值為25000-40000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg吉非替尼和10mg喜樹鹼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％吉非替尼和10％喜樹鹼的抗癌緩釋植入劑。均為重量百分比。該抗實(shí)體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為25-50天。
實(shí)施例2.
如實(shí)施例1所述，所不同的是聚乳酸的分子量峰值為10000-25000的(PLGA，75∶25)，抗癌有效成分及重量百分比為下列之一(1)5％的吉非替尼、拉帕替尼或厄洛替尼與20％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙的組合；或(2)1％的吉非替尼、拉帕替尼或厄洛替尼與10％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵怠⒁劳胁催盎蛱婺岵催暗慕M合或(3)5％-20％的吉非替尼、拉帕替尼或厄洛替尼與5-30％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙的組合。
實(shí)施例3.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg厄洛替尼和10mg拓?fù)涮婵担匦聯(lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％厄洛替尼和10％拓?fù)涮婵档淖⑸溆梦⑶?。然后將微球懸浮于?5％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為20cp-300cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。
實(shí)施例4.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是聚苯丙生為50∶50，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2.5％-20％的拉帕替尼、厄洛替尼或吉非替尼與5-25％的喜樹堿、羥基喜樹堿、米托唑胺、替莫唑胺、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙的組合；(2)5％-25％的米托唑胺或替尼泊甙與5％-15％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470的組合；(3)15％-35％的替莫唑胺或依托泊甙與10％-20％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470的組合；(4)20％-40％的拓?fù)涮婵祷蛞懒μ婵蹬c5％-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470的組合。
緩釋注射劑的黏度為300cp-600cp(20℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例5.
將70mg分子量峰值為30000-60000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入25mg替莫唑胺和5mg厄洛替尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含25％替莫唑胺和5％厄洛替尼的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為30-35天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30天左右。
實(shí)施例6加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是聚乳酸的分子量峰值為10000-30000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)25％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺和10％吉非替尼的組合；02)10％的甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺和10％的厄洛替尼的組合；(3)15％的米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺和10％的拉帕替尼的組合；(4)25％的甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺和10％的伊馬替尼或培立替尼的組合。
注射劑的黏度為100cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例7.
將30mg聚苯丙生(20∶80)和50mg分子量峰值為30000-60000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加適量二氯甲烷溶解混勻后加入20mg甲基芐肼和10mg拉帕替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％甲基芐肼與10％拉帕替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為180cp-260cp(25℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為21-25天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-35天左右。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是聚苯丙生為50∶50，聚乳酸的分子量峰值為10000-30000，所含抗癌有效成分為5-25％的厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼或培立替尼與5-25％的甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺的組合；緩釋注射劑黏度為440cp-650cp(25℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例9將40mg聚苯丙生(20∶80)和30mg分子量峰值為30000-60000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加適量二氯甲烷溶解混勻后加入20mg羥基喜樹鹼和10mg伊馬替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％羥基喜樹鹼和10％伊馬替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為120cp-180cp(25℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為30-35天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30天左右。
實(shí)施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是聚苯丙生為50∶50，聚乳酸(75∶25)的分子量峰值為10000-30000，所含抗癌有效成分為15％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星與5％的伊馬替尼或培立替尼的組合；黏度為560cp-640cp(25℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例11將70mg雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)(30∶70)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg依托泊甙和20mg培立替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％依托泊甙和20％培立替尼的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。
實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所用緩釋輔料為60-95％的聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]或聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]，所含抗癌有效成分為20％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵?、依托泊甙、替尼泊甙?4-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星與5-20％厄洛替尼的組合。
實(shí)施例13將80mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg米托唑胺和5mg吉非替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％米托唑胺和5％吉非替尼的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為21-24天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30天左右。
實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為(1)1-20％的厄洛替尼或吉非替尼與10-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙?4-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星的組合；或(2)10-30％的培立替尼或拉帕替尼與1-40％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺的組合；或(3)10％-40％的喜樹鹼或羥基喜樹鹼與5％-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470的組合。
實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生與聚乳酸或PLGA；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
實(shí)施例17.
將70mg分子量峰值為20000-40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入25mg依力替康和5mg培立替尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含25％依力替康和5％培立替尼的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例18加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)10-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、甲基芐肼、米托唑胺或替莫唑胺和1-5％的吉非替尼或培立替尼的組合；(2)40％的米托唑胺或替莫唑胺和5-10％的厄洛替尼或拉帕替尼的組合；(3)30％的米托唑胺或替莫唑胺和10-15％的厄洛替尼的組合；(4)20％的米托唑胺或替莫唑胺和15％的吉非替尼或培立替尼的組合；(5)10％的米托唑胺或替莫唑胺和20％的厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼或培立替尼的組合。
注射劑的黏度為100cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例19加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)10-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、甲基芐肼、米托唑胺或替莫唑胺和10-25％的吉非替尼或培立替尼的組合；(2)20-30％的米托唑胺或替莫唑胺和5-10％的厄洛替尼或拉帕替尼的組合；(3)25％的米托唑胺或替莫唑胺和10％的厄洛替尼的組合；(4)20％的米托唑胺或替莫唑胺和5-10％的吉非替尼或培立替尼的組合；(5)5-10％的米托唑胺或替莫唑胺和30％的厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼或培立替尼的組合。
注射劑的黏度為100cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例20加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)10-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、米托唑胺或替莫唑胺?-20％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼或培立替尼的組合；(2)10-30％的米托唑胺或替莫唑胺和10-30％的厄洛替尼或拉帕替尼的組合；(3)50％的喜樹鹼或羥基喜樹鹼和10-15％的厄洛替尼的組合；(4)10％的拓?fù)涮婵祷蛞懒μ婵岛?0％的吉非替尼或培立替尼的組合；(5)10％的依托泊甙或替尼泊甙和20％的厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼或培立替尼的組合。
以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
以上結(jié)果表明本發(fā)明所用的血管抑制劑與其抗癌藥物的組合以及由此產(chǎn)生的抗癌增效作用具有普遍意義。因此，血管抑制劑與其抗癌藥物聯(lián)合時(shí)的劑量選擇可以根據(jù)本發(fā)明的有關(guān)數(shù)據(jù)推出。
上述實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方法作了進(jìn)一步的描述。是為了舉例說明而不是要限定本發(fā)明的范圍。實(shí)際上，除本文所示和所述之外的本發(fā)明的各種改變，對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說都可從說明書和圖表中顯而易見。當(dāng)然這些改變應(yīng)在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。因此，應(yīng)該認(rèn)識到前面的說明書著重公開了本發(fā)明的某些特定實(shí)施方式及對其所做的等同改變或替換都是在所附權(quán)利要求書所述的構(gòu)思和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種抗實(shí)體腫瘤組合物，其特征在于抗實(shí)體組合物的抗癌有效成分為新生血管抑制劑與選自拓?fù)涿敢种苿┖?或四嗪類藥物的抗癌藥物的組合，其中，新生血管抑制劑與抗癌藥物的重量比為1-49∶1到1∶1-49。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之組合物，其特征是該抗組合物為緩釋劑，選自緩釋注射劑和緩釋植入劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述之抗癌緩釋注射劑，其特征是該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.1-70％緩釋輔料30-99.9％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為血管抑制劑和抗癌藥物，所述抗癌藥物選自拓?fù)涿敢种苿┖?或四嗪類藥物；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實(shí)體腫瘤組合物，其特征在于血管抑制劑選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮、3-[1-(3H咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、司馬斯尼、吡咯內(nèi)酯吲哚滿酮、內(nèi)酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲?；哙?4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮或E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬之一或其組合
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實(shí)體腫瘤組合物，其特征在于所述四嗪類藥物選自咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺之一或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實(shí)體腫瘤組合物，其特征在于所述拓?fù)涿敢种苿┻x自喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙?4-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星之一或其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實(shí)體腫瘤組合物，其特征在于抗癌有效成分為下列之一(1)0.1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與1-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼臼霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙?4-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星的組合；或(2)0.1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與1-40％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、替莫唑胺、4-羧基替莫唑胺或3-N-甲基替莫唑胺的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述之緩釋劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)聚乙二醇/聚乳酸；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
9.根據(jù)權(quán)利要求2和3所述之緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述之緩釋植入劑，其特征在于所述之抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、培立替尼、拉帕替尼或伊馬替尼與1-40％的9-硝基喜樹鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙的組合；或(2)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、培立替尼、拉帕替尼或伊馬替尼與1-40％的米托唑胺或替莫唑胺的組合；或(3)10％-40％的喜樹鹼或羥基喜樹鹼與5％-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470的組合。
全文摘要
一種抗實(shí)體腫瘤組合物為緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，抗癌有效成分為血管抑制劑和選自拓?fù)涿敢种苿┖?或四嗪類藥物的抗癌藥物的組合，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒；血管抑制劑選自吉非替尼、厄洛替尼、培立替尼、sirolimus、tacrolimus、拉帕替尼、伊馬替尼；緩釋輔料選自聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、乙醇酸共聚物、脂肪酸與癸二酸共聚物等；助懸劑的黏度為80cp－3000cp(20℃－30℃時(shí))，選自羧甲基纖維素等；緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置該緩釋劑，能于局部釋藥達(dá)約30天左右。緩釋劑單獨(dú)應(yīng)用能有效抑制腫瘤生長，促進(jìn)藥物瘤內(nèi)擴(kuò)散，與化療和/或放療等非手術(shù)療法聯(lián)合應(yīng)用還可顯著增強(qiáng)其療效。
文檔編號A61P35/00GK101020057SQ20071020032
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者孫娟, 張婕, 鄒會(huì)鳳 申請人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司