專利名稱：鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用藥液的制備方法，具體涉及選擇性抗膽堿藥鹽酸戊乙奎醚注射液的一種制備工藝，屬于醫(yī)用藥品領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸戊乙奎醚注射液系新型選擇性抗膽堿藥，能與M、N膽堿受體結(jié)合，選擇性作用于MpMyNpN2受體，對M2受體無作用，具有阿托品、東莨菪堿等抗膽堿能藥物所不具備的優(yōu)點，如抗膽堿作用強、作用持續(xù)時間長、保護心率雙向調(diào)節(jié)機制、改善微循環(huán)、毒副作用低等，在臨床上已顯示出了廣闊的應(yīng)用前景有機磷農(nóng)藥中毒的救治，麻醉前用藥，在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，抗休克、對腦缺血一再灌注損傷的保護作用，在消化道疾病與急性腹痛中的應(yīng)用等等。經(jīng)過發(fā)明人長期試驗研究發(fā)現(xiàn)鹽酸戊乙奎醚化合物溶于水，再直接灌裝于現(xiàn)有任何的市售未經(jīng)前處理的安瓿瓶和西林瓶中，穩(wěn)定性不佳，長期放置8個月后出現(xiàn)pH值上升和含量下降的明顯變化，PH值和含量變化造成藥品質(zhì)量和療效不穩(wěn)定，甚至?xí)龊细竦南薅?，成為不合格藥品。目前尚未發(fā)現(xiàn)有針對上述問題而提出的解決方案和文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在解決現(xiàn)有鹽酸戊乙奎醚注射液于未經(jīng)任何處理的市售安瓿瓶和西林瓶中穩(wěn)定性不佳，長期放置8個月后出現(xiàn)pH值上升和含量下降的問題，提供一種鹽酸戊乙奎醚注射液的新型制備工藝，尤其是在對鹽酸戊乙奎醚注射液灌封前預(yù)先進行處理的方法。由該工藝方法得到的鹽酸戊乙奎醚注射液產(chǎn)品在PH、含量方面更為穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量更容易得到保證。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下
一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于鹽酸戊乙奎醚注射液裝瓶之前預(yù)先對內(nèi)包材——安瓿瓶或者西林瓶以酸液進行酸化熱處理后，再將鹽酸戊乙奎醚藥液灌封于備用內(nèi)包材中，高溫滅菌，即得。所述酸液是下述中的任意一種鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸或草酸，其濃度均為 0. lmol/L 0. 5mol/L。所述內(nèi)包材進行酸化熱處理的方式為將內(nèi)包材裝滿0. Γ0. 5mol/L的酸溶液，浸泡放置0. 5飛小時后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥，備用。所述酸溶液是以溫度75°C的注射用水配制而成。所述鹽酸戊乙奎醚藥液的制備方法是按處方量稱取鹽酸戊乙奎醚，加適量注射用水使溶解，再加注射用水至全量，攪勻；然后測定PH值、含量，合格后用0. 22 μ m濾膜過濾，即得。所述鹽酸戊乙奎醚注射液的具體制備步驟如下
4A、將內(nèi)包材安瓿瓶或西林瓶裝滿0. Γ0. 5mol/L的鹽酸、或硫酸、或醋酸、或磷酸、或硝酸或草酸溶液，浸泡放置0. 5飛小時后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥
B、稱取鹽酸戊乙奎醚2.Og,加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪勻，得pH 4. 5 6. 5、含量90% 110%的藥液；所述含量即標示量；
C、藥液經(jīng)0.22 μ m濾膜過濾后灌封于上述備用安瓿瓶或西林瓶中，高溫滅菌，即得。所述的高溫殺菌干燥、高溫滅菌是制藥行業(yè)注射液常規(guī)生產(chǎn)工藝，其中高溫滅菌的優(yōu)選值溫度為10(Γ121 ，時間為12 30分鐘。本發(fā)明所述的酸液最佳選擇鹽酸。本發(fā)明所述酸液浸泡放置時的酸液溫度與注射用水溫度相關(guān)，注射用水溫度按照 GMP規(guī)定執(zhí)行。本發(fā)明的有益技術(shù)效果表現(xiàn)在
1、相對于現(xiàn)有技術(shù)——國內(nèi)小容量注射劑生產(chǎn)廠家對于內(nèi)包材安瓿瓶和西林瓶的處理均為經(jīng)洗瓶機先后用純化水、注射用水洗滌后甩干/吹干，再經(jīng)過高溫隧道烘干殺菌的工藝步驟，本發(fā)明是在上述處理之前增加了用酸液浸泡甩干這一工序，能夠通過對內(nèi)包材(安瓿瓶或者西林瓶)以鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸或草酸溶液進行處理后，再將鹽酸戊乙奎醚藥液灌封于備用內(nèi)包材中得到的鹽酸戊乙奎醚注射液，其穩(wěn)定性得到明顯提高，長期放置不會出現(xiàn)PH值上升和含量下降的問題，從而使鹽酸戊乙奎醚注射液產(chǎn)品在pH、含量方面更為穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量更容易得到保證。2、通過本發(fā)明制備工藝得到的鹽酸戊乙奎醚注射液，長期放置其pH值仍能保持在4. 5飛.5的合格范圍內(nèi)；同時含量也能穩(wěn)定在909Γ110%的合格范圍內(nèi)。3、通過本發(fā)明制備工藝得到的鹽酸戊乙奎醚注射液，經(jīng)動物長期毒性試驗和藥效學(xué)試驗證明既安全又有效。4、由于本發(fā)明采取特定的酸液浸泡方式，通過時間和溫度的控制，從而實現(xiàn)保障鹽酸戊乙奎醚注射液穩(wěn)定性的目的。以下結(jié)合實驗對本發(fā)明作出進一步說明
實驗1鹽酸戊乙奎醚注射液PH值4. 5-6. 5范圍的確定處方鹽酸戊乙奎醚0. Ig
注射用水加至 IOOml
(規(guī)格1ml Img) 制備工藝
① 不調(diào)pH:稱取鹽酸戊乙奎醚0. lg，加80ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，測pH=5. 78，含量=100. H藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾后裝于洗凈干燥的IOOml容量瓶中，封口膠封口，備用。② 調(diào)節(jié)pH=4 稱取鹽酸戊乙奎醚0. lg，加80ml注射用水溶解，用0. lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=3. 96，再加注射用水至全量，測pH=4. 16，含量=98. 6%。藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾后裝于洗凈干燥的IOOml容量瓶中，封口膠封口，備用。③ 調(diào)節(jié)pH=4. 5:稱取鹽酸戊乙奎醚O.lg，加80ml注射用水溶解，用0. Imol/ L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=4. 53，再加注射用水至全量，測pH=4. 53，含量=99. 6%。藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾后裝于洗凈干燥的IOOml容量瓶中，封口膠封口，備用。④ 調(diào)節(jié)pH=6. 5 稱取鹽酸戊乙奎醚0. lg，加80ml注射用水溶解，用磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)pH=6. 49,再加注射用水至全量，測pH=6. 01，含量=100. 6%。藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾后裝于洗凈干燥的IOOml容量瓶中，封口膠封口，備用。⑤ 調(diào)節(jié)pH=7 稱取鹽酸戊乙奎醚0. Ig,加80ml注射用水溶解，用磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)pH=7. 13,再加注射用水至全量，測pH=6. 96，含量=99. 1%。藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾后裝于洗凈干燥的IOOml容量瓶中，封口膠封口，備用。將上述①、②、③、④、⑤鹽酸戊乙奎醚注射液在100°C高溫條件下放置10天，分別于1天、5天、10天取樣檢測PH值和含量，結(jié)果見表1
表1不同PH值對鹽酸戊乙奎醚注射液穩(wěn)定性的影響
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注釋含量是指的標示量，其合格范圍區(qū)間為標示量的90%—110%。結(jié)果實驗研究表明pH 4 7的鹽酸戊乙奎醚注射液在容量瓶內(nèi)比較穩(wěn)定，尤其是pH 4. 5 6. 5的樣品溶液，100°C放置10天其pH值和含量均無明顯變化，穩(wěn)定性良好， 鹽酸戊乙奎醚注射液在pH 4. 5 6. 5時穩(wěn)定性良好。實驗2 (采用安瓿瓶對藥液進行灌裝，安瓿瓶未進行前處理) 處方鹽酸戊乙奎醚2g
注射用水加至2000ml
(規(guī)格1ml lmg，每支裝Iml) 制備工藝
稱取鹽酸戊乙奎醚2. 0g，W 1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，測pH=5. 58， 含量=99. 3%。藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾后灌封于洗凈滅菌干燥的安瓿瓶中。灌封獲得的樣品平均分成3份，一份不滅菌，一份10(TC，30分鐘滅菌，一份121°C，12分鐘滅菌。所有樣品在加速條件下(40°C 士2°C)放置考察，定期取樣檢測pH值和含量，結(jié)果見表2 表2 實驗2樣品(安瓿瓶)穩(wěn)定性考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于鹽酸戊乙奎醚注射液裝瓶之前預(yù)先對內(nèi)包材——安瓿瓶或者西林瓶以酸液進行酸化熱處理后，再將鹽酸戊乙奎醚藥液灌封于備用內(nèi)包材中，高溫滅菌，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于所述酸液是下述中的任意一種鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸或草酸，其濃度均為0. lmol/L 0.5mol/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于 所述內(nèi)包材進行酸化熱處理的方式為將內(nèi)包材裝滿0. Γ0. 5mol/L的酸溶液，浸泡放置 0. 5飛小時后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥，備用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于所述酸液是以溫度75°C的注射用水配制而成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于所述鹽酸戊乙奎醚藥液的制備方法是按處方量稱取鹽酸戊乙奎醚，加適量注射用水使溶解，再加注射用水至全量，攪勻；然后測定PH值、含量，合格后用0. 22 μ m濾膜過濾，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于所述鹽酸戊乙奎醚注射液的具體制備步驟如下A、將內(nèi)包材安瓿瓶或西林瓶裝滿0.Γ0. 5mol/L的鹽酸溶液，浸泡放置0. 5飛小時后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥備用；B、稱取鹽酸戊乙奎醚2.Og,加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪勻，得pH 4. 5 6. 5、含量90% 110%的藥液；所述含量即標示量；C、藥液經(jīng)0.22 μ m濾膜過濾后灌封于上述備用安瓿瓶或西林瓶中，高溫滅菌，即得；所述高溫滅菌的溫度為10(Γ121 ，時間為12 30分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于所述的酸液為鹽酸溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于具體步驟如下A、將內(nèi)包材安瓿瓶或西林瓶裝滿0.lmol/L的鹽酸溶液，浸泡放置1小時后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥備用；B、稱取鹽酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪勻，得到 pH 5. 68，含量99. 8%的藥液;C、藥液經(jīng)0.22 μ m濾膜過濾后灌封于上述備用安瓿瓶或西林瓶中，高溫滅菌，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于具體步驟如下A、將內(nèi)包材安瓿瓶或西林裝滿0.2mol/L的鹽酸溶液，浸泡放置1小時后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥備用；B、稱取鹽酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪勻，得到 pH 5. 76，含量99. 2%的藥液；C、藥液經(jīng)0.22 μ m濾膜過濾后灌封于上述備用安瓿瓶或西林瓶中，高溫滅菌，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的新型制備工藝，其特征在于具體步驟如下A、將內(nèi)包材安瓿瓶或西林裝滿0.5mol/L的鹽酸溶液，浸泡放置1小時后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥備用；B、稱取鹽酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪勻，得到 pH 5. 81，含量100. 6%的藥液；C、藥液經(jīng)0.22 μ m濾膜過濾后灌封于上述備用安瓿瓶或西林瓶中，高溫滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，屬于醫(yī)用藥品領(lǐng)域。該注射液的具體制備流程為(1)將內(nèi)包材預(yù)先酸處理，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥備用；(2)按處方量稱取鹽酸戊乙奎醚，加適量注射用水使溶解，再加注射用水至全量，攪勻；(3)測定pH值、含量，合格后過濾、灌封于備用內(nèi)包材中，高溫滅菌，即得。由該工藝方法得到的鹽酸戊乙奎醚注射液產(chǎn)品不僅在pH、含量方面更為穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量更容易得到保證，同時，最終產(chǎn)品經(jīng)動物長期毒性試驗和藥效學(xué)試驗證明既安全又有效。
文檔編號A61P1/00GK102525910SQ20121004959
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月29日
發(fā)明者劉新春, 張 浩, 朱登軍, 金紅娣, 黃紹淵 申請人:劉新春, 張 浩, 朱登軍, 金紅娣, 黃紹淵