專(zhuān)利名稱(chēng)：包含奧美拉唑和蘭索拉唑以及緩沖劑的組合的組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該申請(qǐng)要求2008年2月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)Ser. No61/030, 045的優(yōu)先權(quán)， 將其通過(guò)援引在此并入本文。本文描述的是包含奧美拉唑、蘭索拉唑和緩沖劑的藥物組合物。本文還提供使用 上述組合物的方法。
背景技術(shù)：
如本文所用，短語(yǔ)“對(duì)酸不穩(wěn)定的藥物試劑”是指受酸催化降解影響的任意藥理學(xué) 活性的藥物。對(duì)酸不穩(wěn)定的藥物試劑的一種類(lèi)別是抗分泌藥試劑類(lèi)，其并不展示抗膽堿能 或H2組胺拮抗特性，但是通過(guò)特異性抑制位于胃壁細(xì)胞的分泌表面的H+、K+-ATP酶酶體系 (此后稱(chēng)為“質(zhì)子泵抑制劑”或“PPIs”)來(lái)抑制胃酸分泌。這些試劑通過(guò)阻滯酸產(chǎn)生的最 終步驟來(lái)提供哺乳動(dòng)物比如人中的更具體類(lèi)別的胃酸分泌抑制劑。PPIs的一種特定類(lèi)別包括經(jīng)取代的苯并咪唑化合物，其含有橋聯(lián)經(jīng)取代苯并咪唑 和吡啶環(huán)的亞磺?；?。另一類(lèi)PPIs是經(jīng)取代的芳基-咪唑類(lèi)，比如經(jīng)取代的二環(huán)芳基-咪 唑。當(dāng)PPIs從血液到達(dá)壁細(xì)胞并擴(kuò)散進(jìn)入分泌小管時(shí)發(fā)生作用機(jī)制，此時(shí)它們變?yōu)橘|(zhì)子 化形式并因此在此停留。然后，據(jù)信該質(zhì)子化物質(zhì)重排形成次磺酸和次磺酰胺。隨后，該 次磺酰胺據(jù)信與在跨膜H+，K+-ATP酶的細(xì)胞外(管腔)域中關(guān)鍵位點(diǎn)的巰基共價(jià)地互相 作用ο 參見(jiàn)例如 Hardman 等人的 Goodman & Gilman’ s The PharmacoloRical Basis of Therapeutics, 907 頁(yè),第九版(1996)。目前可獲得的PPI藥劑具有達(dá)到最大效果(例如，保持胃PH大于約3.5)的遲延， 使得可以需要大約5日來(lái)達(dá)到穩(wěn)態(tài)效果。因此，希望具有從藥劑首次給藥開(kāi)始在前5日對(duì) 胃PH的顯著效果。發(fā)明概述在各種實(shí)施方式中，本公開(kāi)提供藥物組合物，其包含具有任選腸包衣的治療有效 部分的第一質(zhì)子泵抑制劑(PPIl)；具有任選腸包衣的治療有效部分的第二質(zhì)子泵抑制劑 (PPI2)；和一種或多種緩沖劑。另一實(shí)施方式公開(kāi)藥物組合物，其包含具有任選腸包衣的治療有效部分的奧美拉 唑，具有任選腸包衣的治療有效部分的蘭索拉唑，和碳酸氫鈉或其它緩沖劑。本發(fā)明提供用上述組合物來(lái)治療患者的方法，所述患者包括患或未患胃輕癱(胃 清空緩慢(slow stomach emptying))，需要用于各種疾病和障礙的治療的患者，所述疾 病和障礙包括與胃酸有關(guān)的障礙比如，但不限于，重度糜爛性食管炎(Los Angeles分類(lèi) 等級(jí)C & D)，巴雷特食管和巴雷特食管的逆轉(zhuǎn)，對(duì)具有低或高等級(jí)發(fā)育異常的與反流有 關(guān)的食管組織變形的停止進(jìn)展并鼓勵(lì)逆轉(zhuǎn)的治療，對(duì)與反流有關(guān)的食管腺癌或與酸有關(guān) 的胃腺癌的停止進(jìn)展和鼓勵(lì)逆轉(zhuǎn)的治療，經(jīng)受巴雷特食管消融的患者以防止復(fù)發(fā)的治療， 十二指腸潰瘍，胃潰瘍，胃和十二指腸糜爛和潰瘍形成，酸消化不良，胃食管反流病(GERD)，不良反應(yīng)性癥狀GERD，酸反流，食管潰瘍和糜爛，酸暴露誘導(dǎo)的對(duì)食管的癌前期性和癌性 損害，照射或化學(xué)療法誘導(dǎo)的食管炎，酸過(guò)度分泌病癥，胃腸病理學(xué)過(guò)度分泌病癥(比如 Zollinger Ellison綜合征)，非-潰瘍消化不良，幽門(mén)螺桿菌的短期根除(用選自但不 限于下組的2種抗生素進(jìn)行少于5日的治療抗生素青霉素類(lèi)(例如阿莫西林，芐青霉 素，哌拉西林，美西林，等)，抗生素頭孢類(lèi)(cefems)或頭孢菌素類(lèi)(例如頭孢克肟，頭孢 呋辛，頭孢呋辛酯，頭孢克洛，頭孢唑肟，頭孢噻肟，頭孢他啶，等)，抗生素大環(huán)內(nèi)酯(例如 紅霉素，克拉霉素，阿奇霉素，泰利霉素，羅紅霉素，等)，抗生素四環(huán)素(例如四環(huán)素，二甲 胺四環(huán)素，多西環(huán)素，替吉環(huán)素，等)，抗生素氨基糖苷類(lèi)(例如慶大霉素，卡那霉素，奈替 米星，阿米卡星，妥布霉素，等)，抗生素卡巴培南(例如亞胺培南，美羅匹寧，多利培南， 等)，卡巴培南酯類(lèi)型前藥(例如替比培南皮膚酯，法羅培南達(dá)洛酯；其它口服卡巴培南前 藥包括 GV-118819，CS-834，L-084，DZ-2649, CL-191121，等)，抗生素喹諾酮類(lèi)(例如諾 氟沙星，奧氟沙星，左氟沙星，環(huán)丙沙星，西他沙星，克林沙星，加替沙星，莫昔沙星，帕珠沙 星，普盧利沙星(prulifloxacin)，奧拉沙星，加內(nèi)沙星(ganefloxacin)，吉米沙星，曲伐 沙星，等)，抗生素硝基咪唑(例如甲硝唑，替硝唑)，和抗生素利福霉素或安莎霉素類(lèi)似 物(例如利福布汀，利福平，利福平，利福昔明，利福拉齊，和利福霉素(ryfamycin)衍生 物比如3'-羥基-5' -(4-丙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素))，胃食管反流病的食管外 (extraesophageal)或非典型表現(xiàn)(比如但不限于眼疼痛，哮喘，支氣管炎，肺炎，胸痛，咳 嗽，復(fù)發(fā)的喉炎，咽部腫塊，鼻竇炎，耳痛，中耳炎，咽鼓管功能不良，語(yǔ)音變化，球狀物感，清 喉，口臭，咽喉痛，口瘡性潰瘍)，夜間酸漏(NAB)，睡眠呼吸暫停，睡眠紊亂，停止胃腸出血 和防止胃腸出血之后的再出血，在內(nèi)鏡評(píng)價(jià)上胃腸出血之前的預(yù)先治療，應(yīng)激性潰瘍預(yù)防， 治療與應(yīng)激有關(guān)的出血，癲癇發(fā)作或明顯的癲癇活動(dòng)，Sandier綜合征，生長(zhǎng)停滯，厭食癥， 神經(jīng)性厭食，重量減輕，呼吸暫停，和心動(dòng)過(guò)緩。在隨后的詳細(xì)說(shuō)明將描述其它目的、特征和優(yōu)勢(shì)，并且部分可由說(shuō)明書(shū)明顯獲得 或可以通過(guò)實(shí)施本文公開(kāi)的實(shí)施方式來(lái)習(xí)得。這些目的和優(yōu)勢(shì)將通過(guò)書(shū)面說(shuō)明和權(quán)利要求 中特別指出的方法和組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)和獲得。詳細(xì)說(shuō)明因?yàn)楸景l(fā)明能夠以各種形式體現(xiàn)，下文對(duì)數(shù)種實(shí)施方式進(jìn)行的說(shuō)明應(yīng)理解為本公 開(kāi)可認(rèn)為是本發(fā)明的范例，但并非旨在將本發(fā)明限制于所說(shuō)明的特定實(shí)施方式。僅為方便 起見(jiàn)提供標(biāo)題，并不理解為以任何方式限制本發(fā)明。任意標(biāo)題下說(shuō)明的實(shí)施方式可以與任 意其它標(biāo)題下說(shuō)明的實(shí)施方式相組合?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)包含奧美拉唑和蘭索拉唑的藥物組合物較使用單一類(lèi)型質(zhì)子泵抑制劑 能夠提供更優(yōu)越的胃酸抑制，含或不含緩沖劑。所以，本文提供藥物組合物，其包含a)第一質(zhì)子泵抑制劑(PPIl)，其具有任選腸包衣的治療有效的部分；b)第二質(zhì)子泵抑制劑(PPI2)，其具有任選腸包衣的治療有效的部分；和c) 一種或多種緩沖劑。本文還提供藥物組合物，包含a)奧美拉唑，其具有任選腸包衣的治療有效的部分；b)蘭索拉唑，其具有任選腸包衣的治療有效的部分；和
c)碳酸氫鈉。本發(fā)明提供用上述組合物來(lái)治療患者的方法，所述患者包括患或未患胃輕癱(胃 清空緩慢)，需要用于各種疾病和障礙的治療的患者，所述疾病和障礙包括與胃酸有關(guān)的障 礙比如，但不限于，重度糜爛性食管炎(Los Angeles分類(lèi)等級(jí)C & D)，巴雷特食管和巴雷 特食管的逆轉(zhuǎn)，對(duì)具有低或高等級(jí)發(fā)育異常的與反流有關(guān)的食管組織變形的停止進(jìn)展并鼓 勵(lì)逆轉(zhuǎn)的治療，對(duì)與反流有關(guān)的食管腺癌或與酸有關(guān)的胃腺癌的停止進(jìn)展和鼓勵(lì)逆轉(zhuǎn)的治 療，經(jīng)受巴雷特食管消融的患者以防止復(fù)發(fā)的治療，十二指腸潰瘍，胃潰瘍，胃和十二指腸 糜爛和潰瘍形成，酸消化不良，胃食管反流病(GERD)，不良反應(yīng)性癥狀GERD，酸反流，食管 潰瘍和糜爛，酸暴露誘導(dǎo)的對(duì)食管的癌前期性和癌性損害，照射或化學(xué)療法誘導(dǎo)的食管炎， 酸過(guò)度分泌病癥，胃腸病理學(xué)過(guò)度分泌病癥(比如Zollinger Ellison綜合征)，非-潰瘍 消化不良，幽門(mén)螺桿菌的短期根除(用選自但不限于下組的2種抗生素進(jìn)行少于5日的治 療抗生素青霉素類(lèi)(例如阿莫西林，芐青霉素，哌拉西林，美西林，等)，抗生素頭孢類(lèi)或頭 孢菌素類(lèi)(例如頭孢克肟，頭孢呋辛，頭孢呋辛酯，頭孢克洛，頭孢唑肟，頭孢噻肟，頭孢他 啶，等)，抗生素大環(huán)內(nèi)酯(例如紅霉素，克拉霉素，阿奇霉素，泰利霉素，羅紅霉素，等)，抗 生素四環(huán)素(例如四環(huán)素，二甲胺四環(huán)素，多西環(huán)素，替吉環(huán)素，等)，抗生素氨基糖苷類(lèi)(例 如慶大霉素，卡那霉素，奈替米星，阿米卡星，妥布霉素，等)，抗生素卡巴培南(例如亞胺培 南，美羅匹寧，多利培南，等)，卡巴培南酯類(lèi)型前藥(例如替比培南皮膚酯，法羅培南達(dá)洛 酯；其它口服卡巴培南前藥包括 GV-118819，CS-834，L-084，DZ-2649，CL-191121，等)，抗 生素喹諾酮類(lèi)(例如諾氟沙星，奧氟沙星，左氟沙星，環(huán)丙沙星，西他沙星，克林沙星，加替 沙星，莫昔沙星，帕珠沙星，普盧利沙星，奧拉沙星，加內(nèi)沙星，吉米沙星，曲伐沙星，等)，抗 生素硝基咪唑(例如甲硝唑，替硝唑)，和抗生素利福霉素或安莎霉素類(lèi)似物(例如利福布 汀，利福平，利福平，利福昔明，利福拉齊，和利福霉素衍生物比如3'-羥基-5' -(4-丙 基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素))，胃食管反流病的食管外或非典型表現(xiàn)(比如但不限于 眼疼痛，哮喘，支氣管炎，肺炎，胸痛，咳嗽，復(fù)發(fā)的喉炎，咽部腫塊，鼻竇炎，耳痛，中耳炎，咽 鼓管功能不良，語(yǔ)音變化，球狀物感，清喉，口臭，咽喉痛，口瘡性潰瘍)，夜間酸漏(NAB)，睡 眠呼吸暫停，睡眠紊亂，停止胃腸出血和防止胃腸出血之后的再出血，在內(nèi)鏡評(píng)價(jià)上胃腸出 血之前預(yù)先治療，應(yīng)激性潰瘍預(yù)防，治療與應(yīng)激有關(guān)的出血，癲癇發(fā)作或明顯的癲癇活動(dòng)， Sandifer綜合征，生長(zhǎng)停滯，厭食癥，神經(jīng)性厭食，重量減輕，呼吸暫停，和心動(dòng)過(guò)緩。質(zhì)子泵抑制劑本公開(kāi)的組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的對(duì)酸不穩(wěn)定的藥物試劑。例如，本 文公開(kāi)的實(shí)施方式包含至少一種H+, K+-ATP酶質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。術(shù)語(yǔ)“質(zhì)子泵抑制劑或 PPI”意指任意對(duì)酸不穩(wěn)定的藥物試劑，其作為H+，K+-ATP酶的抑制劑具有藥理學(xué)活性。各 類(lèi)PPIs包括但不限于經(jīng)取代的芳基_咪唑，經(jīng)取代的二環(huán)芳基_咪唑，經(jīng)取代的苯并咪唑 化合物，和經(jīng)取代的咪唑并吡啶。如果希望PPI能夠呈任意形式，比如游離堿，游離酸，鹽，酯，水合物，無(wú)水物，鹽水 合物，酰胺，對(duì)映體，異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，前藥，多晶型，衍生物等，條件是所述游離堿，游離 酸，鹽，酯，水合物，無(wú)水物，鹽水合物，酰胺，對(duì)映體，異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，前藥，多晶型，或 任意其它藥理學(xué)適宜的衍生物，其治療活性的或在體內(nèi)或體外經(jīng)歷轉(zhuǎn)化成為治療活性的形式。
在一種實(shí)施方式中，示例性的PPIs是式(A)的那些化合物
R2(A)
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其包含第一種對(duì)酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑，第二種對(duì)酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑，和至少一種緩沖劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第一和所述第二質(zhì)子泵抑制劑為式(I)
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第一和所述第二質(zhì)子泵抑制劑都選自?shī)W美拉唑， 替那拉唑(或benatoprazole)，s_替那拉唑，蘭索拉唑，s_蘭索拉唑，雷貝拉唑，埃索美 拉唑(也稱(chēng)為S-奧美拉唑)，羥基奧美拉唑，艾普拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑，來(lái)明拉唑， dontoprazole，哈貝拉唑，吡帕拉唑，蘭索拉唑，和奈帕拉唑，或其游離堿、游離酸、鹽、水合 物、酯、酰胺、對(duì)映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型、前藥或衍生物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述至少一種緩沖劑選自IA族金屬的鹽包括，堿土金屬 緩沖劑，氨基酸，氨基酸的堿性形式鹽，肽，鋁緩沖劑，鈣緩沖劑，鈉緩沖劑，鎂緩沖劑，鉀緩 沖劑，及其混合物。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第一種對(duì)酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑，所 述第二種對(duì)酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑是蘭索拉唑，而所述至少一種緩沖劑選自碳酸氫鈉， 碳酸鈣，甲酸鈣，氫氧化鎂，和前述物質(zhì)的混合物。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述奧美拉唑以約60mg至約IOOmg的量存在；所述蘭索 拉唑以約60mg至約IOOmg的量存在；而所述碳酸氫鈉以約IOOmg至約2000mg的量存在。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述奧美拉唑以約80mg至約IOOmg的量存在；所述蘭索拉唑以約80mg至約IOOmg的量存在；而所述碳酸氫鈉以約700mg至約1800mg的量存在。
8.權(quán)利要求6的組合物，其還包含碳酸鈣。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述碳酸鈣以約300mg至約400mg的量存在。
10.權(quán)利要求6的組合物，其還包含甲酸鈣。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述甲酸鈣以約IOOmg的量存在。
12.權(quán)利要求6的組合物，其還包含碳酸鈣和甲酸鈣。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述碳酸鈣以約300mg至約400mg的量存在而甲酸鈣 以約IOOmg的量存在。
14.權(quán)利要求1的組合物，其還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑選自稀釋劑， 崩解劑，粘接劑，粘合劑，濕潤(rùn)劑，潤(rùn)滑劑，助流劑，表面改性劑，添加以掩蓋或抵消討厭的味 道或氣味的物質(zhì)，調(diào)味劑，染料，芳香劑，和加入以改善組合物外觀(guān)的物質(zhì)。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲纖維素鈉和羧甲基纖維素鈉。
17.權(quán)利要求15的組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
18.權(quán)利要求1的組合物，其還包含H2阻滯劑。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述H2阻滯劑是西咪替丁。
20.權(quán)利要求1的組合物，其還包含阿司匹林。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述阿司匹林以約80mg至約325mg的量存在。
22.權(quán)利要求1的組合物，其還包含非留體抗炎藥。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述非留體抗炎藥是萘普生。
24.權(quán)利要求22的組合物，其中所述非甾體抗炎藥以約Img至約500mg的量存在。
25.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是選自片劑、囊片、膠囊、粉末、錠劑、藥囊、 扁囊劑、糖錠、藥丸和顆粒的固體劑型。
26.治療患或未患胃輕癱的需要治療的受試者的方法，包括給予所述受試者權(quán)利要 求1的藥物組合物，其中所述受試者罹患選自下述疾病的病癥重度糜爛性食管炎(Los Angeles分類(lèi)等級(jí)C & D)，巴雷特食管和巴雷特食管的逆轉(zhuǎn)，具有低或高等級(jí)發(fā)育異常的與 反流相關(guān)的食管組織變形，與反流相關(guān)的食管腺癌，與酸有關(guān)的胃腺癌，經(jīng)受巴雷特食管消 融以防止復(fù)發(fā)的患者，幽門(mén)螺桿菌的短期根除，胃食管反流病的食管外或非典型表現(xiàn)，比如 眼疼痛，哮喘，支氣管炎，肺炎，胸痛，咳嗽，復(fù)發(fā)的喉炎，咽部腫塊，鼻竇炎，耳痛，中耳炎，咽 鼓管功能不良，語(yǔ)音變化，球狀物感，清喉，口臭，咽喉痛，和口瘡性潰瘍，夜間酸漏，睡眠呼 吸暫停，睡眠紊亂，胃腸出血，在內(nèi)鏡評(píng)價(jià)上胃腸出血之前的預(yù)先治療，應(yīng)激性潰瘍防止，與 應(yīng)激有關(guān)的出血，癲癇發(fā)作或明顯的癲癇活動(dòng)，Sandifer綜合征，生長(zhǎng)停滯，厭食癥，神經(jīng)性 厭食，重量減輕，呼吸暫停，心動(dòng)過(guò)緩，以及照射或化學(xué)療法誘導(dǎo)的食管炎。
全文摘要
本公開(kāi)涉及包含奧美拉唑、蘭索拉唑和碳酸氫鈉的藥物組合物。還提供使用所述組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/44GK101980700SQ200980110944
公開(kāi)日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2009年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月20日
發(fā)明者J·O·菲利浦斯 申請(qǐng)人:密蘇里大學(xué)董事會(huì)