專利名稱：一種氯桂丁胺緩釋藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療癲癇病的氯桂丁胺緩釋藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
氯桂丁胺是一種芳香基丙烯酰胺衍生物，是3，4-二氯桂皮酰另丁胺的簡略名，其化學(xué)名稱為(is，1R) - (E) -3- (3,4- 二氯苯基)-N- (1-甲基丙基)_2_丙烯酰胺。該化合物屬于一種桂皮酰胺類衍生物。氯桂丁胺具有較強的抗癲癇作用，由于半衰期較短，已經(jīng)實施了臨床研究的氯桂丁胺普通片為IOOmg/片，一日服用三次。普通制劑不僅服用不方便，而且血藥濃度起伏很大，有峰谷現(xiàn)象，引起血藥濃度升高后快速回落。血藥濃度高時，可能產(chǎn)生副作用甚至中毒， 血藥濃度低時，可能在治療濃度以下，以致不能顯現(xiàn)療效。目前沒有氯桂丁胺控制釋放制劑的公開文獻和市售藥物。為減少給藥次數(shù)，降低血藥濃度的波動，提高患者的用藥依從性，本發(fā)明人開發(fā)了氯桂丁胺緩釋藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種氯桂丁胺的緩釋藥物組合物，以降低血藥濃度“峰谷” 現(xiàn)象。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是研制一種氯桂丁胺緩釋組合物，以降低患者服藥后血藥濃度的波動，用藥后在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的目的，減少用藥次數(shù)。實驗發(fā)現(xiàn)在眾多的骨架型緩釋材料中，骨架型緩釋片中骨架材料選用和用量對緩釋制劑的釋放速度有顯著的影響。本發(fā)明人通過實驗篩選了適宜的輔料，采用制劑技術(shù)達到控制釋放藥物的目的。丙烯酸樹脂II號在PH大于6時開始溶解，故將其用作緩釋片的骨架可以避免在胃液中的溶解。甲基纖維素、羧甲基纖維素、以及羧丙甲纖維素屬于親水性骨架材料，在胃液中即可溶解。本發(fā)明通過丙烯酸樹脂II號以及其他輔料的合理配伍，達到了控制氯桂丁胺釋放的目的。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種氯桂丁胺緩釋組合物，其特征在于含有氯桂丁胺和丙烯酸樹脂II號。本發(fā)明組合物優(yōu)選的技術(shù)方案是，還含有甲基纖維素、羧甲基纖維素、或羧丙甲纖維素中的一種或兩種。本發(fā)明組合物優(yōu)選的技術(shù)方案是，氯桂丁胺占處方總量的20% 60%，丙烯酸樹脂II號占處方總量的占處方總量的16% 36%。本發(fā)明組合物更優(yōu)選的技術(shù)方案是，氯桂丁胺占處方總量的30% 60%。本發(fā)明組合物更優(yōu)選的技術(shù)方案是，所含有的甲基纖維素、羧甲基纖維素、或羧丙甲纖維素中的一種或兩種占處方總量的占處方10% 20%。
本發(fā)明組合物優(yōu)選的技術(shù)方案是，單位劑量的組合物中，以含有氯桂丁胺 150mg 300mg為佳。一日服用1 2次，一次服用1 2片。本發(fā)明組合物的制備方法是第一步前處理將原輔料粉碎，過100目篩，備用。第二步粘合劑的配制稱取適量聚維酮(K30)溶于50%乙醇中，配制成10%聚維酮(K30) 50%乙醇溶液，備用。第三步制粒稱取處方量的氯桂丁胺、丙烯酸樹脂II號及其他輔料，混合均勻。加入粘合劑制軟材，18目篩制粒。第四步干燥濕顆粒于烘箱中干燥。第五步整?；旌?6目篩整粒、硬脂酸鎂、微粉硅膠，總混均勻。第六步壓片或裝膠囊。本發(fā)明緩釋制劑采用普通的制劑技術(shù)制備。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明組合物與普通制劑比較，本發(fā)明組合物可以緩慢的釋放，從而緩慢的進入體內(nèi)，血藥濃度峰谷波動小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用。又能保持在有效濃度范圍之內(nèi)，以維持療效。藥物毒副作用較低，治療作用持久，用藥次數(shù)減少。實施例1氯桂丁胺150g，丙烯酸樹脂II號180g，甲基纖維素100g，乳糖60g，聚維酮(K30) 6. Og,硬脂酸鎂2. Og,微粉硅膠1. Og,制成1000片.制備步驟第一步前處理將原輔料粉碎，過100目篩，備用。第二步粘合劑的配制稱取處方量的聚維酮(K30)溶于50%乙醇中，配制成10% 聚維酮(K30) 50%乙醇溶液，備用。第三步制粒稱取處方量的氯桂丁胺、丙烯酸樹脂II號、甲基纖維素、乳糖，混合均勻。加入粘合劑制軟材，18目篩制粒。第四步干燥濕顆粒于烘箱中干燥。第五步整?；旌?6目篩整粒、硬脂酸鎂、微粉硅膠，總混均勻。第六步壓片。實施例2氯桂丁胺200g，丙烯酸樹脂11號55g，羧甲基纖維素35g，乳糖40g，聚維酮(K30) 3. 5g，硬脂酸鎂0. Sg,微粉硅膠0. 7g，按實施例1的制備方法制備1000片.實施例3氯桂丁胺200g，丙烯酸樹脂II號150g，羧丙甲纖維素75g，乳糖65g，聚維酮(K30)6. 0g，硬脂酸鎂2. 0g，微粉硅膠1. 0g，按實施例1的制備方法制成1000片.實施例4氯桂丁胺150g，丙烯酸樹脂II號180g，羧甲基纖維素50g，羧丙甲纖維素 50g，乳糖60g，聚維酮(K30) 6. Og,硬脂酸鎂2. Og,微粉硅膠1. Og,按實施例1的制備方法制成1000片·實施例5氯桂丁胺200g，丙烯酸樹脂II號100g，甲基纖維素60g，乳糖100g，聚維酮(K30)6. 0g，按實施例1的制備方法制成1000粒.實施例6氯桂丁胺150g，丙烯酸樹脂II號160g，甲基纖維素50g，羧丙甲纖維素 30g,乳糖80g，聚維酮(K30) 6. Og,硬脂酸鎂2. Og,微粉硅膠1. Og,按實施例1的制備方法制成1000片·
對照例1 普通片的制備處方氯桂丁胺200g，乳糖100g，微晶纖維素100g，羧甲基淀粉鈉16g，聚維酮 (K30)6. 0g，硬脂酸鎂2. 0g，微粉硅膠1. 0g，按制藥行業(yè)普通的片劑制備方法制成1000片。體外釋放度試驗(根據(jù)2010版中國藥典二部附錄KIX D緩釋控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則操作)在模擬體內(nèi)消化道條件下，控制溫度為37°C 士0. 5°C，加十二烷基硫酸鈉0. 5%， 轉(zhuǎn)速為100r/min，介質(zhì)為900ml雙蒸水，于0. 5，1，2，3，4，5，6，7，8，12，16小時取樣5ml，同時補充同體積同溫度的雙蒸水。取出的樣品用微孔濾膜(0.8μπι)過濾，用雙蒸水稀釋一倍，取20μ1，分別注入液相色譜儀，照高效液相法測定(中國藥典2010版二部附錄V D)， 記錄各色譜峰面積，按外標(biāo)法計算溶出百分率。色譜條件如下用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以醋酸鹽緩沖溶液(取醋酸銨1. 4g，加水980ml使溶解，加冰醋酸約2. 6ml，調(diào)節(jié)PH4. 2士0. 1，補水至1000ml)-甲醇為流動相，流速為每分鐘1ml，檢測波長276nm。表1各實施例釋藥情況
權(quán)利要求
1.一種氯桂丁胺緩釋藥物組合物，其特征在于含有氯桂丁胺和丙烯酸樹脂II號。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于含有甲基纖維素、羧甲基纖維素、或羧丙甲纖維素中的一種或兩種。
3.權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于氯桂丁胺占處方總量的20% 60%，丙烯酸樹脂II號占處方總量的占處方總量的16% 36%。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于氯桂丁胺占處方總量的30% 60%。
5.權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于甲基纖維素、羧甲基纖維素、或羧丙甲纖維素中的一種或兩種占處方總量的占處方總量的10% 20%。
6.權(quán)利要求1所述組合物的制備方法是第一步前處理將原輔料粉碎，過100目篩，備用；第二步粘合劑的配制稱取適量聚維酮(K30)溶于50% 60%乙醇中，配制成聚維酮(K30)乙醇溶液，備用；第三步制粒稱取處方量的氯桂丁胺、丙烯酸樹脂II號及其他輔料，混合均勻；加入粘合劑制軟材，18目篩制粒；第四步干燥濕顆粒于烘箱中干燥；第五步整?；旌?6目篩整粒，硬脂酸鎂、微粉硅膠，總混均勻； 第六步壓片或裝膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療癲癇病的氯桂丁胺緩釋藥物組合物及其制備方法，其特征是含有氯桂丁胺和丙烯酸樹脂II號。本發(fā)明組合物可以緩慢的釋放氯桂丁胺，血藥濃度峰谷波動小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用。又能保持在有效濃度范圍之內(nèi)，以維持療效，減少服藥次數(shù)。
文檔編號A61K47/38GK102357091SQ20111026069
公開日2012年2月22日 申請日期2011年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月29日
發(fā)明者叢日剛, 李宗文, 龍連清 申請人:威?？品遽t(yī)藥化工開發(fā)有限公司, 威海迪素制藥有限公司, 迪沙藥業(yè)集團山東迪沙藥業(yè)有限公司, 迪沙藥業(yè)集團有限公司