專利名稱：二磷酸鹽溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含二磷酸鹽的穩(wěn)定的可注射溶液。
一種二磷酸，氨羥二磷酸(pamidronic acid)通常是以凍干產(chǎn)品的形式購買，在使用前被再生。這個再生步驟不僅費(fèi)時費(fèi)力，而且由于例如給藥前不適當(dāng)?shù)脑偕头勰┡c污染物混合可能導(dǎo)致不利的結(jié)果。先前為了配制氨羥二磷酸二鈉溶液而作出的嘗試遇到了穩(wěn)定性問題，即隨著時間流逝，溶液顯示出濁度并且損耗活性產(chǎn)物。
玻璃長久以來被作為適于藥品容器的選擇材料。然而，已發(fā)現(xiàn)盡管通常二磷酸鹽具有良好的溶解性和化學(xué)穩(wěn)定性，在玻璃容器中長期放置的二磷酸鹽溶液仍顯示無法接受的濁度等級。
已知在玻璃容器中二磷酸鹽溶液的濁度等級受到溶液pH的影響，并且隨著酸度的增加，濁度等級降低。
一種使活性物質(zhì)與玻璃浸出液之間反應(yīng)的問題最小化的方法是使用賦形劑如聚乙二醇或酸緩沖液如有機(jī)酸。雖然使用這類賦形劑可能有所幫助，但通常優(yōu)選最小化任何一種可注射產(chǎn)品溶液的附加成分的數(shù)量。
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的并且預(yù)制備的可注射的二磷酸鹽溶液，其由對患者給藥該產(chǎn)品的專業(yè)人員稀釋。這使得能以一種均質(zhì)性的形式提供該產(chǎn)品，并且專業(yè)人員在給藥時無需再生活性劑。
按照本發(fā)明的一個方面，提供了一種藥品，其包含含溶液形式的二磷酸鹽的容器，其中溶液(a)具有5-8的pH值；(b)不含有機(jī)酸緩沖液和聚乙二醇；并且其中容器由至少一種從玻璃制得的，具有至少一個表面與溶液接觸的組件構(gòu)成，至少一個所述表面已被預(yù)處理，以免受由于溶液導(dǎo)致的來自玻璃的雜質(zhì)的浸出。
按照另一個方面，本發(fā)明提供了一種藥品，其包含含溶液形式的二磷酸鹽的容器，其中溶液(a)具有約6.5的pH值；和(b)不含有機(jī)酸緩沖液和聚乙二醇并且其中容器由至少一種從玻璃制得的、具有至少一個與溶液接觸的表面的組件構(gòu)成，至少一個所述表面已被預(yù)處理，以防止由于溶液導(dǎo)致的來自玻璃的雜質(zhì)的浸出。
按照另一個方面，本發(fā)明提供了一種藥品，其包含含溶液形式的二磷酸鹽的容器，其中該溶液(a)具有5-8的pH值；(b)不含有機(jī)酸緩沖液和聚乙二醇；和其中容器由至少一種從非玻璃材料制得的組件構(gòu)成。
按照本發(fā)明的另一個方面，提供了一種制備藥品的方法，所述方法包含下列步驟(a)在水中制備氨羥二磷酸的懸浮液；(b)向懸浮液中加入氫氧化鈉溶液，以獲得第二溶液；(c)調(diào)整第二溶液的pH值至5-8；和(d)將第二溶液移至一個容器中。
為獲得足夠長期的穩(wěn)定性，必須使用適于二磷酸鹽溶液的適當(dāng)容器。適于這個產(chǎn)品的適當(dāng)容器包括安瓿，管瓶，瓶，隨時可用的注射管和ShellGlass Vials。
據(jù)認(rèn)為，過去已使用的玻璃容器產(chǎn)生濁度的主要原因是依賴玻璃組合物的鋁和/或其它陽離子如鎂或鈣從玻璃中浸出。
使用玻璃容器時，有必要用適當(dāng)?shù)姆椒A(yù)處理玻璃的接觸表面，以防止由于溶液導(dǎo)致的來自玻璃的雜質(zhì)的浸出。優(yōu)選適當(dāng)處理所有潛在的接觸表面。這樣，隨著時間的流逝，降低了雜質(zhì)從玻璃浸出的程度。預(yù)處理的一種優(yōu)選方法是用1％的硅氧烷溶液洗滌管瓶，接著二次流漿(doubledraining)，并在310℃下加熱30分鐘的硅氧烷化法。以這種方式預(yù)處理的管瓶購自法國管瓶廠商Saint-Gobain Desjonqueres(SGD)。
其它管瓶預(yù)處理技術(shù)包括用等離子體-沉積法在內(nèi)部管瓶表面形成高純度SiO2阻擋層。該方法包含在存在氧氣的情況下，對含硅母體施加微波能。形成等離子體，并且在玻璃表面上形成來自氣相的SiO2層。以這種方式預(yù)處理的管瓶購自Schott。
除了預(yù)處理玻璃表面，還建議使用由具有低鋁含量的玻璃制成的容器。典型地用作藥物管瓶的玻璃含有約5％的氧化鋁。為減少鋁離子浸出的問題，建議使用具有低鋁含量的玻璃。
當(dāng)在塞好的管瓶中儲藏溶液時，塞子提供了一個潛在的污染源。典型的彈性體塞是金屬離子如鈣，鋅和鎂離子的潛在來源，金屬離子可與二磷酸鹽反應(yīng)形成不溶物質(zhì)。為減少沾污的可能性，使用具有低含量的這些離子和其它潛在污染物的塞子，優(yōu)選涂層以形成一個惰性阻擋層。適當(dāng)塞子的實(shí)例是Daikyo D777-1塞子。也可使用Daikyo D777-3塞子。優(yōu)選塞子具有低鈣，鎂和灰分含量，并用氟化樹脂如四氟乙烯聚合物、三氟氯乙烯聚合物、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、氟亞乙烯基聚合物、1，1-二氟乙烯聚合物、氟乙烯聚合物、四氟乙烯-乙烯共聚物、乙烯-四氟乙烯共聚物或全氟烷氧基聚合物至少在接觸表面(是塞子的表面，其當(dāng)置于管瓶內(nèi)時被暴露給管瓶的內(nèi)容物)上涂層。更優(yōu)選用選自四氟乙烯聚合物，三氟氯乙烯聚合物，四氟乙烯-六氟丙烯共聚物，1，1-二氟乙烯聚合物，氟乙烯聚合物和四氟乙烯-乙烯共聚物的氟化樹脂涂覆塞子。例如塞子可以是由Daikyo制造并由西部藥物服務(wù)公司(West Pharmaceuticals Services)銷售的FluroTec塞子。
容器，如管瓶，可從除了玻璃外的任何合適的其它材料如聚乙烯，聚丙烯和聚甲基戊烯構(gòu)成。例如，管瓶可由西部藥物服務(wù)公司(WestPharmaceuticals Services)制造的晶體Zenith樹脂構(gòu)成。
本發(fā)明通常適用于所有的二磷酸鹽。具體地，這包括氨羥二磷酸二鈉，卓勒特羅(zolindronate)，赤勞特羅(chlodronate)，艾泰特羅(etidronate)，阿侖特羅和泰鹵特羅(tiludronate)的溶液。這些可從它們各自的二磷酸形式或從治療用鹽形式來制備。上述二磷酸鹽的酸分別是氨羥二磷酸(pamidronic acid)[(3-氨基-1-羥亞丙基)二磷酸]，卓勒二磷酸(zoledronic acid)[(1)-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基)二磷酸]；赤勞二磷酸(chlodronic acid)[二氯亞甲基二磷酸]；羥乙二磷酸[(1-羥亞乙基)二磷酸]；阿侖二磷酸(alendronic acid)[(4-氨基-1-羥基-亞丁基二磷酸]；和泰鹵二磷酸(tiludronic acid)[[((對-氯-苯基)硫)亞甲基]二磷酸]。本發(fā)明特別適用于氨羥二磷酸二鈉和卓勒二磷酸鹽(zolendronate)。
優(yōu)選具有在生物學(xué)pH范圍內(nèi)即約5-8的產(chǎn)品，以減少涉及酸或堿溶液的潛在不利反應(yīng)的發(fā)生率。令人驚訝地，已發(fā)現(xiàn)可生產(chǎn)具有pH值5-8的穩(wěn)定溶液。優(yōu)選約6.5的pH值。pH值低于約5時，有產(chǎn)生靜脈型興奮和其它不期望的副作用的危險。pH值高于約8通常導(dǎo)致不能接受的濁度等級。
二磷酸鹽溶液的pH值通常高于理想值。例如，在蒸餾水中1％氨羥二磷酸二鈉鹽溶液具有約8.3的pH值。用合適的酸或堿調(diào)整pH值。合適的酸包括任何一種酸如鹽酸或磷酸。優(yōu)選磷酸。合適的堿包括氫氧化鈉。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，如果需要，溶液中可包括其它標(biāo)準(zhǔn)組分如糖醇和氯化鈉和水。優(yōu)選的糖醇是甘露糖醇。
優(yōu)選如下制備氨羥二磷酸二鈉溶液向水中氨羥二磷酸的懸浮液以氫氧化鈉與氨羥二磷酸2∶1的摩爾比率緩慢加入氫氧化鈉溶液，如果需要，加入甘露糖醇，通過攪拌混合直至氨羥二磷酸和甘露糖醇(如果適當(dāng))完全溶解，并用磷酸必要時用氫氧化鈉溶液調(diào)整pH值。優(yōu)選在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行該溶液的制備?？梢杂妙愃频姆绞街苽淦渌姿猁}溶液。
用氮?dú)獯迪床煌姆忾]混合容器至少15分鐘。將約70％的注射用水通過入口加到封閉的混合容器中，用氮?dú)獯蹬莼旌衔镏辽?5分鐘。隨后向混合容器中攪拌加入氨羥二磷酸，并混合5分鐘，得到懸浮液。在5分鐘內(nèi)攪拌加入氫氧化鈉溶液，以得到清澈的溶液。隨后向溶液中攪拌加入甘露糖醇，攪拌至少5分鐘直至溶解。然后檢測pH值，并通過在約12.1g/L(依靠總批量大小)的速率下加入1.0N磷酸和如果需要加入1.0N氫氧化鈉調(diào)整至5-8，優(yōu)選6.3-6.7的范圍，同時保持溫度在35℃-45℃。用注射用水調(diào)整體積至需要的水平，并將溶液冷卻至30℃以下。然后檢測pH值，如果需要用1.0N磷酸或如果需要用1.0N氫氧化鈉調(diào)整pH至6.3-6.7。
表1顯示倒置保存在25℃，60％相對濕度(RH)條件下24個月后測定的試驗(yàn)結(jié)果。表1初始(0個月) 6個月 12個月 18個月 24個月外觀 N N N N N效能 98.7％ 99.9％ 99.8％ 100.1％ 99.1Ph 6.46.2 6.3 6.46.5金屬離子-硅ppm 0.62.9 2.9-鈣ppm 0.09 0.05 0.07-鋁ppm 0.05 0.12 0.11N-清澈無色溶液，不含可見粒子表2顯示倒置保存在25℃，60％相對濕度(RH)條件下24個月后測定的試驗(yàn)結(jié)果。表2初始(0個月) 6個月 12個月 18個月 24個月外觀 N N N N N效能 100.2％101.9％ 100.4％ 102.3％ 101.1pH 6.46.3 6.4 6.3 6.5金屬離子-硅ppm 0.6 6.2 12.9-鈣ppm ＜0.04 0.1 0.24-鋁ppm 0.060.250.56N-清澈無色溶液，不含可見粒子表3顯示倒置保存在25℃，60％相對濕度(RH)條件下21個月后測定的試驗(yàn)結(jié)果。表3初始(0個月) 6個月 12個月 18個月 21個月外觀N N N N N效能 103.6％103.5％ 104.0％ 104.0104.5pH6.56.4 6.5 6.6 6.5金屬離子-硅ppm0.31 0.2 0.47- --鈣ppm0.06 ＜0.04 ＜0.04 - --鋁ppm0.17 ＜0.04 ＜0.04 - -N-清澈無色溶液，不含可見粒子表4顯示倒置保存在25℃，60％相對濕度(RH)條件下21個月后測定的試驗(yàn)結(jié)果。表4初始(0個月) 6個月 12個月 18個月 21個月外觀 N NNN N效能 98.9％ 99.2％ 100.0％ 99.199.4pH 6.5 6.4 6.5 6.6 6.5金屬離子-硅ppm 0.290.3 0.65 - --鈣ppm 0.180.10 0.13 - --鋁ppm 0.12 ＜0.04 0.07 - -N-清澈無色溶液，不含可見粒子在上述實(shí)施例2-5的每一個實(shí)施例中，用實(shí)施例1中采用的方法制備溶液。
可以理解在未脫離本發(fā)明的精神和范圍的條件下，可對此處具體描述的產(chǎn)品進(jìn)行各種修改，變更和/或添加。
貫穿本說明書的描述和權(quán)利要求的名詞“包含”以及該詞的變更如“含有”和“包括”不是意圖排除其它添加劑，組分，滋味素質(zhì)或步驟。
權(quán)利要求
1.一種藥品，其包含含溶液形式二磷酸鹽的容器，所述二磷酸鹽選自氨羥二磷酸二鈉，卓勒特羅，赤勞特羅，艾泰特羅，阿侖特羅和泰鹵特羅，其中該溶液(a)具有5-8的pH值；和(b)不含有機(jī)酸緩沖液和聚乙二醇并且其中容器由至少一種從玻璃制得的，具有至少一個與溶液接觸的表面的組件構(gòu)成，至少一個所述表面已被預(yù)處理，以防止由于溶液導(dǎo)致的玻璃雜質(zhì)的浸出。
2.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥品，其中二磷酸鹽是氨羥二磷酸二鈉。
3.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥品，其中二磷酸鹽是卓勒特羅。
4.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥品，其中溶液的pH值約為6.5。
5.一種包含含溶液形式二磷酸鹽的容器的藥品，其中溶液(a)具有約6.5的pH值；和(b)不含有機(jī)酸緩沖液和聚乙二醇并且其中容器由至少一種從玻璃制得的，具有至少一個與溶液接觸的表面的組件構(gòu)成，至少一個所述表面已被預(yù)處理，以防止由于溶液導(dǎo)致的從玻璃中浸出雜質(zhì)。
6.按照權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的藥品，其中所述表面已用一種方法預(yù)處理，該方法包含(a)用1％硅氧烷溶液洗滌所述表面；(b)二次流漿該組分；和(c)在310℃下加熱組分30分鐘。
7.按照權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的藥品，其中所述表面已通過采用等離子體沉積法施用SiO2阻擋層預(yù)處理。
8.按照權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的藥品，其中玻璃組件從具有低于5％氧化鋁含量的玻璃制得。
9.一種包含含溶液形式二磷酸鹽的容器的藥品，其中溶液(a)具有5-8的pH值；和(b)不含有機(jī)酸緩沖液和聚乙二醇并且其中容器由至少一種從非玻璃材料制得的組件構(gòu)成。
10.按照權(quán)利要求9的藥品，其中所述組件從選自聚乙烯，聚丙烯和聚甲基戊烯的材料制得。
11.按照權(quán)利要求9或10的藥品，其中pH約為6.5。
12.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥品，其中容器進(jìn)一步包含彈性體塞子。
13.按照權(quán)利要求12的穩(wěn)定的藥品，其中塞子具有能接觸容器內(nèi)溶液的接觸表面，并且其中彈性體塞子的接觸表面用氟化樹脂涂層。
14.按照權(quán)利要求13的穩(wěn)定藥品，其中氟化樹脂選自四氟乙烯聚合物、三氟氯乙烯聚合物、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、氟亞乙烯基聚合物、1，1-二氟乙烯聚合物、氟乙烯聚合物、四氟乙烯-乙烯共聚物、乙烯-四氟乙烯共聚物和全氟烷氧基聚合物。
15.按照權(quán)利要求14的穩(wěn)定藥品，其中氟化樹脂選自四氟乙烯聚合物、三氟氯乙烯聚合物、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、1，1-二氟乙烯聚合物、氟乙烯聚合物和四氟乙烯-乙烯共聚物。
16.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥品，其中溶液進(jìn)一步包含甘露糖醇。
17.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥品，其中溶液進(jìn)一步包含氫氧化鈉。
18.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥品，其中溶液進(jìn)一步包含磷酸。
19.一種制備藥品的方法，其包含下列步驟(a)在水中制備氨羥二磷酸的懸浮液；(b)向懸浮液中加入氫氧化鈉溶液以獲得第二溶液；(c)調(diào)整第二溶液的pH值至5-8；和(d)將第二溶液移至一個容器。
20.按照權(quán)利要求19的制備藥品的方法，其中加到淤漿的氫氧化鈉的量和氨羥二磷酸的摩爾比率是2∶1。
21.按照權(quán)利要求19或20的制備藥品的方法，其中將溶液的pH值調(diào)整至6.3-6.7。
22.按照權(quán)利要求19-21任一項(xiàng)的制備藥品的方法，其中向溶液中加入甘露糖醇。
23.按照權(quán)利要求19-22任一項(xiàng)的制備藥品的方法，其中用磷酸調(diào)整pH。
24.按照權(quán)利要求19-23任一項(xiàng)的制備藥品的方法，其中用氫氧化鈉調(diào)整pH。
25.按照權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的藥品，用按照權(quán)利要求19-24任一項(xiàng)的方法制備。
26.一種基本上如實(shí)施例2-5的任何一個描述的藥品。
27.一種制備基本上如任何一個實(shí)施例描述的藥品的方法。
全文摘要
一種在適當(dāng)容器內(nèi)包含氨羥二磷酸二鈉和其它二磷酸鹽溶液，pH為5－8，并且不含有機(jī)酸緩沖液或聚乙二醇的藥品。容器可以是被處理的玻璃或由其它適當(dāng)?shù)牟牧现瞥?。還包括被涂層的彈性體塞子。一種生產(chǎn)藥品的方法，其包含制備氨羥二磷酸懸浮液，加入氫氧化鈉，以形成調(diào)整pH值至5－8的溶液，和將溶液移至一個容器的步驟。
文檔編號A61K31/663GK1441674SQ01812743
公開日2003年9月10日 申請日期2001年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月18日
發(fā)明者格雷戈里·保羅·漢德雷克, 周衛(wèi), 羅素·約翰·泰特 申請人:福荷福爾丁和考有限公司