專利名稱：：二芳基環(huán)烷基衍生物、其制備方法及其作為ppar激活劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及二芳基環(huán)烷基衍生物及其生理可接受的鹽和生理官能衍生物。現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了用于治療高脂血癥和糖尿病的具有類似結(jié)構(gòu)的化合物(PCT/US/00/11490)。本發(fā)明的目的是提供具有可在治療上利用的降甘油三酯作用并且對(duì)脂質(zhì)與糖類代謝具有有利作用，特別是對(duì)異常脂血癥、II型糖尿病的綜合癥和代謝綜合癥/X綜合癥具有有利作用的化合物。本發(fā)明的一個(gè)具體目的是提供與PCT/US14490的化合物相比具有改善的作用的化合物。該目的具體是通過(guò)激活PPARα受體而實(shí)現(xiàn)的。因此，本發(fā)明涉及式I化合物及其生理可接受的鹽其中環(huán)A是(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烯基，其中在環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；R1、R2、R4、R5彼此獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；R3是H或(C1-C6)-烷基；X是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；Y是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替。優(yōu)選如下式I化合物及其生理可接受的鹽其中環(huán)A是(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烯基，其中在環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；R1、R2、R4彼此獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；R5是(C1-C6)-烷基；R3是H或(C1-C6)-烷基；X是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；Y是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替。特別優(yōu)選如下式I化合物及其生理可接受的鹽其中環(huán)A是(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烯基；R1、R2彼此獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；R3是H或(C1-C6)-烷基；X是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；Y是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替。極為優(yōu)選具有結(jié)構(gòu)式Ia的式I化合物及其生理可接受的鹽其中環(huán)A是環(huán)己基；R1、R2彼此獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；R3是H或(C1-C6)-烷基；X是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；Y是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替。本發(fā)明包括其外消旋體、外消旋混合物和純的對(duì)映體，及其非對(duì)映體和它們的混合物形式的式I化合物。在取代基R1、R2、R3、R4和R5中的烷基可以是直鏈或支鏈的?？伤幱名}特別適于醫(yī)療應(yīng)用，因?yàn)榕c原始或基礎(chǔ)化合物相比，它們?cè)谒芯哂懈蟮娜芙舛?。這些鹽必須具有可藥用陰離子或陽(yáng)離子。本發(fā)明化合物的合適的可藥用酸加成鹽是無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，所述無(wú)機(jī)酸是例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有機(jī)酸是例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸和酒石酸。合適的可藥用堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)以及堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)。具有非可藥用陰離子的鹽例如三氟乙酸鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)，它們可作為制備或純化可藥用鹽的有用中間體和/或用于非治療性應(yīng)用、例如體外應(yīng)用中。本文所用術(shù)語(yǔ)“生理官能衍生物”是指本發(fā)明式I化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如在施用給哺乳動(dòng)物例如人后能夠(直接或間接地)形成式I化合物或其活性代謝物的酯。生理官能衍生物還包括本發(fā)明化合物的前藥，例如在H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中描述的前藥。所述前藥可在體內(nèi)代謝成本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可具有活性或不具有活性。本發(fā)明化合物還可以以各種不同的多晶型形式，例如非晶形式和結(jié)晶多晶型形式存在。所有多晶型形式的本發(fā)明化合物都在本發(fā)明范圍內(nèi)，并且是本發(fā)明的另一個(gè)方面。下文中在提到“式I化合物”時(shí)，都是指如上所述的式I化合物以及本文所述的鹽、溶劑化物和生理官能衍生物。實(shí)現(xiàn)所需生物作用所需的式I化合物的量取決于多種因素，例如所選的具體化合物、預(yù)期的應(yīng)用、給藥方式和患者的臨床病癥。日劑量一般為0.3mg-100mg(典型地為3mg-50mg)/天/kg體重，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)給藥劑量可以為例如0.3mg-1.0mg/kg，其可以作為10ng-100ng/kg/分鐘的輸液來(lái)施用。適用于這些目的的輸液每毫升可含有例如0.1ng-10mg，典型地為1ng-10mg/ml活性化合物。單次劑量可含有例如1mg-10g活性化合物。因此，注射用安瓿可含有例如1mg-100mg活性化合物，可口服給藥的單劑量制劑例如膠囊或片劑可含有例如1.0-1000mg、典型地為10-600mg活性化合物。對(duì)于上述病癥的治療，式I化合物可以以化合物自身的形式使用，但是它們優(yōu)選以含有可接受載體的藥物組合物的形式使用。當(dāng)然，在與組合物的其它組分相容并且對(duì)患者健康無(wú)害這個(gè)意義上，載體必須是可接受的。載體可以是固體或液體或者二者兼有，并優(yōu)選與化合物一起配制成單劑量形式，例如配制成含有0.05％-95％重量的活性化合物的片劑。也可以存在其它藥物活性物質(zhì)，包括其它式I化合物。本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)一種已知的制藥方法制得，這樣的方法基本上包括將活性組分與可藥用載體和/或賦形劑混和。本發(fā)明的藥物組合物是適于口服、直腸給藥、局部給藥、經(jīng)口給藥(例如舌下給藥)和胃腸外給藥(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥)的那些，但是，在每個(gè)個(gè)體病例中，最合適的給藥方式取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及每次所用式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選使用耐酸和耐胃液的制劑。合適的耐胃液包衣包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。適于口服給藥的藥物化合物可呈下列形式分隔的單元形式例如膠囊、糯米紙囊劑、口含片(suckabletablet)或片劑，它們分別含有確定量的式I化合物；散劑或粒劑，在水或非水液體中的溶液或懸浮液；或水包油或油包水乳液。如上所述，這些組合物可通過(guò)任合適宜的制藥方法制得，這樣的方法包括將活性化合物與載體(可由一種或多種另外的組分組成)接觸的步驟。組合物一般可這樣制得將活性化合物與液體和/或細(xì)分散的固體載體充分且均勻地混和，然后如果需要的話，將產(chǎn)物成形。因此，例如，片劑可通過(guò)將化合物與一種或多種另外的組分(如果適當(dāng)?shù)脑?的粉末或顆粒壓縮或模制來(lái)制得。壓縮片可這樣制得將可自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒形式的化合物，如果適當(dāng)?shù)脑捙c粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑混和后在合適的機(jī)器中壓片。模制片可通過(guò)將粉末形式并且用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的化合物在合適的機(jī)器中模制來(lái)獲得。適于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括含有式I化合物與矯味劑、通常是蔗糖以及阿拉伯膠或黃蓍膠的口含片劑，和在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖與阿拉伯膠中包含式I化合物的錠劑。適于胃腸外給藥的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的無(wú)菌含水制劑，所述含水制劑優(yōu)選與預(yù)定接受者的血液等滲。這些制劑優(yōu)選通過(guò)靜脈內(nèi)給藥，但是也可以通過(guò)皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射來(lái)給藥。這些制劑可優(yōu)選通過(guò)將化合物與水混和，并使所得溶液無(wú)菌并且與血液等滲來(lái)制得?？勺⑸涞谋景l(fā)明組合物一般含有0.1-5％重量的活性化合物。適于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選呈單劑量栓劑的形式。這些栓劑可通過(guò)將式I化合物與一種或多種常規(guī)固體載體例如椰子油混合，并將所得混合物成形來(lái)制得。適于在皮膚上局部使用的藥物組合物優(yōu)選呈軟膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式?？墒褂玫妮d體是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及兩種或更多種這些物質(zhì)的混合物。活性化合物一般以占組合物重量0.1-15％例如0.5-2％的濃度存在。還可以通過(guò)透皮給藥。適于透皮使用的藥物組合物可以呈適于和患者表皮長(zhǎng)期緊密接觸的單一硬膏劑的形式。所述硬膏劑適當(dāng)?shù)睾幸运芤?如果適當(dāng)?shù)脑挶痪彌_的)形式溶解和/或分散在粘合劑或分散在聚合物中的活性化合物。合適的活性化合物濃度為約1％-35％，優(yōu)選為約3％-15％。本發(fā)明活性化合物還可以通過(guò)例如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中描述的電子轉(zhuǎn)運(yùn)或離子電滲來(lái)釋放。本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法，包括通過(guò)下面的反應(yīng)方案所示的方法獲得式I化合物為此，將其中R1、R2、R4和X具有上述含義的式A化合物與NaI在丙酮中于加熱回流條件下反應(yīng)12-24小時(shí)，生成式B化合物。將式B化合物與其中n和m分別為0-5的式C化合物反應(yīng)，生成其中R1、R2、R4、m、n和X具有上述含義的式E化合物。其中，a)在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，于室溫下使用氫化鈉將C去質(zhì)子化，然后在約70℃與鹵化物反應(yīng)，或者b)首先在分水器中將化合物C與二丁基氧化錫在甲苯中加熱數(shù)小時(shí)，然后加入二甲基甲酰胺、氟化銫和碘化物B，在室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)將其轉(zhuǎn)化成E。使用其中Y如上所述的式D化合物將式E化合物轉(zhuǎn)化成其中R1、R2、R4、R5、X和Y具有上述含義的式F化合物。為了形成醚鍵，在例如二甲基甲酰胺與四氫呋喃的混合物中，使用強(qiáng)堿例如氫化鈉于室溫下將E去質(zhì)子化，然后用化合物D、優(yōu)選加入碘化鈉將其烷基化。通過(guò)將酯官能團(tuán)水解，例如通過(guò)與氫氧化鉀在醇(乙醇、叔丁醇)中加熱，并通過(guò)酸化釋放羧酸基團(tuán)來(lái)將式F化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)方法將該羧酸基團(tuán)衍生化成式-(C＝O)-OR3所示基團(tuán)，其中R3具有上述含義。式I化合物可有利地作用于代謝病癥。它們對(duì)脂質(zhì)和糖代謝具有積極作用，并且特別是能降低甘油三酯濃度，它們適于預(yù)防和治療II型糖尿病和動(dòng)脈硬化。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥或者與一種或多種另外的藥理活性物質(zhì)聯(lián)合給藥，所述另外的藥理活性物質(zhì)可有利地作用于代謝病癥，并選自例如抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑以及用于治療和/或預(yù)防由糖尿病引起或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的活性化合物。特別合適的另外的藥理活性物質(zhì)是在RoteListe2001第12章中提及的所有抗糖尿病劑。它們可以與本發(fā)明式I化合物聯(lián)合使用以特別是實(shí)現(xiàn)協(xié)同改善的效果。活性化合物的聯(lián)合給藥可通過(guò)將活性化合物分別對(duì)患者單獨(dú)給藥來(lái)進(jìn)行，或者以其中多種活性化合物存在于一種藥物制劑中的復(fù)方產(chǎn)品的形式來(lái)給藥。大多數(shù)下文列出的活性化合物公開(kāi)在USAN的USP辭典和InternationalDrugNames，USPharmacopeia，Rockville2001中?？固悄虿┌ㄒ葝u素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見(jiàn)www.lantus.com)或HMR1964，速效胰島素(參見(jiàn)US6,221,633)，GLP-1衍生物，例如公開(kāi)在NovoNordiskA/S的WO98/08871中的那些，和口服有效的降血糖活性化合物?？诜行У慕笛腔钚曰衔飪?yōu)選包括磺酰脲類藥物、雙胍類藥物、氯茴苯酸類藥物、噁唑烷二酮類藥物、噻唑烷二酮類藥物、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑、鉀通道開(kāi)放劑例如在NovoNordiskA/S的WO97/26265和WO99/03861中公開(kāi)的那些、胰島素增敏劑、涉及糖異生和/或糖原分解的肝臟酶的抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、改變脂質(zhì)代謝的化合物例如抗高脂血癥活性化合物和抗脂血癥活性化合物、減少食物攝取的化合物、PPAR和PXR激動(dòng)劑以及作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷(pamaqueside)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與PPAR-γ激動(dòng)劑例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI262570聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與PPAR-α激動(dòng)劑例如GW9578、GW7647聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與混和的PPAR-α/γ激動(dòng)劑例如GW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847，或如PCT/US11833、PCT/US11490、DE10142734.4中描述的那些物質(zhì)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與貝特類藥物(fibrate)例如非諾貝特、氯貝特、苯扎貝特聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與MTP抑制劑例如英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與膽酸吸收抑制劑(參見(jiàn)例如US6,245,744或US6,221,897)例如HMR1741聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與CETP抑制劑JTT-705聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與高分子膽酸吸附劑例如考來(lái)烯胺、考來(lái)維侖(colesevelam)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見(jiàn)US6,342,512)例如HMR1171、HMR1586聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與抗氧化劑例如OPC-14117聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑例如NO-1886聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與ATP檸檬酸裂合酶抑制劑例如SB-204990聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑例如BMS-188494聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如CI-1027或煙酸聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與脂肪酶抑制劑例如奧利司他聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與胰島素聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與磺酰脲類藥物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與雙胍類藥物例如甲福明聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與氯茴苯酸類藥物例如瑞格列奈聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與噻唑烷二酮類藥物例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或在Dr.Reddy′sResearchFoundation的WO97/41097中公開(kāi)的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與α-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性化合物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與一種以上的上述化合物聯(lián)合給藥，例如與磺酰脲類藥物和甲福明聯(lián)合給藥，與磺酰脲類藥物和阿卡波糖聯(lián)合給藥，與瑞格列奈和甲福明聯(lián)合給藥，與胰島素和磺酰脲類藥物聯(lián)合給藥，與胰島素和甲福明聯(lián)合給藥，與胰島素和曲格列酮聯(lián)合給藥，與胰島素和洛伐他汀聯(lián)合給藥等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與下列化合物聯(lián)合給藥CART調(diào)節(jié)劑(參見(jiàn)“可卡因-苯異丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空”Asakawa，A，等人，M.HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑(例如N-{4-[(4-氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]環(huán)己基甲基}-萘-1-磺酰胺鹽酸鹽(CGP71683A))、MC4激動(dòng)劑(例如N-[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-甲酰胺(WO01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動(dòng)劑(例如3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO00/63208))；TNF激動(dòng)劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]-二丙基胺(WO00/66585))、CRFBP拮抗劑(例如Urocortin)、Urocortin激動(dòng)劑、β3-激動(dòng)劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451))、MSH(促黑素細(xì)胞激素)激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基-乙基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525))；血清素再攝取抑制劑(例如右芬氟拉明)、混和的血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5HT激動(dòng)劑(例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111)、鈴蟾肽激動(dòng)劑、促生長(zhǎng)激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長(zhǎng)激素(例如人生長(zhǎng)激素)、生長(zhǎng)激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激動(dòng)劑(參見(jiàn)例如EP0462884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素(leptin)激動(dòng)劑(參見(jiàn)例如Lee，DanielW.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激動(dòng)劑作為一種可能的治療肥胖的方法。DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激動(dòng)劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569)、PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動(dòng)劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述其他活性成分是瘦素，例如，參見(jiàn)“瘦素的治療應(yīng)用前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性化合物是右苯丙胺或苯丙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性化合物是芬氟拉明或右芬氟拉明。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性化合物是西布曲明。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性化合物是奧利司他。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性化合物是馬吲哚或芬特明。在一個(gè)實(shí)施方案中，將式I化合物與食用纖維材料，優(yōu)選不溶性食用纖維材料(例如，參見(jiàn)Carob/Caromax(ZunftHJ；等人，治療高膽固醇血癥的角豆果肉制劑，ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是由Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustrieparkHchst，65926Frankfurt/Main提供的含角豆膠的產(chǎn)品)。與Caromax聯(lián)用可以通過(guò)給予單一的制劑或者分別給予式I化合物和Caromax來(lái)實(shí)現(xiàn)。Caromax還可以以食物的形式給予，例如，以焙烤食品或麥片條(mueslibar)的形式給予。不言而喻的是，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物以及可有可無(wú)的一種或多種其他具有藥理學(xué)活性的物質(zhì)的任何適當(dāng)聯(lián)用都應(yīng)看作是包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。本發(fā)明還涉及式I化合物及其藥物組合物作為PPAR配體受體結(jié)合劑的應(yīng)用。本發(fā)明的PPAR配體受體結(jié)合劑適于用作PPAR受體的激動(dòng)劑或拮抗劑。過(guò)氧化物酶體-增殖劑-激活的受體(PPAR)可分為3個(gè)亞型PPARα、PPARδ和PPARγ。這些亞型是由不同基因編碼的(Motojima，CellStructureandFunction，18267-277，1993)。此外，PPARγ有兩種同種物PPARγ1和PPARγ2。這兩種蛋白的不同之處在于30NH2-末端氨基酸，并且是可變使用啟動(dòng)子和不同的mRNA剪接所致(Vidal-Puig，Jiminez，Linan，Lowell，Hamann，Hu，Spiegelman，F(xiàn)lier，Moller，J.Clin.Invest.，972553-2561，1996)。PPAR調(diào)節(jié)的生物過(guò)程是通過(guò)與在本申請(qǐng)中描述的PPAR受體配體反應(yīng)的受體或受體組合調(diào)節(jié)的過(guò)程。這些過(guò)程包括例如血漿脂質(zhì)運(yùn)輸和脂肪酸分解代謝、涉及低血糖/胰島素分泌過(guò)多(由于例如胰腺β細(xì)胞的功能障礙，胰島素分泌性腫瘤和/或抗胰島素的自身抗體、對(duì)胰腺β細(xì)胞有刺激作用的胰島素受體或自身抗體所致的自身免疫性低血糖引起)的胰島素敏感性和血糖水平調(diào)控、導(dǎo)致形成動(dòng)脈粥樣硬化斑的巨噬細(xì)胞分化、炎性反應(yīng)、癌發(fā)生、增生或脂肪細(xì)胞分化。肥胖是脂肪組織的過(guò)度蓄積。最近該領(lǐng)域的研究已表明，PPARγ在脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)和分化中起關(guān)鍵作用。過(guò)多的脂肪組織與嚴(yán)重病癥例如非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、高血壓、冠狀動(dòng)脈病癥、高脂血癥、肥胖癥和一些惡性綜合征的發(fā)展有關(guān)。通過(guò)形成腫瘤壞死因子α(TNFα)和其它分子，脂肪細(xì)胞還可能影響葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病是更常見(jiàn)的糖尿病形式。在高血糖患者當(dāng)中，約有90-95％患有該形式的疾病。NIDDM所表現(xiàn)出的是，胰腺β細(xì)胞的量顯著減少、多種不同的胰島素分泌障礙或組織的胰島素敏感性下降。該形式糖尿病的癥狀包括疲倦、尿頻、口渴、視覺(jué)模糊、頻繁感染和傷口愈合緩慢、糖尿病性神經(jīng)損傷和腎病。抵抗胰島素的代謝作用是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的一個(gè)主要特征。胰島素抗性的特征是，在胰島素敏感性靶器官例如脂肪細(xì)胞和骨骼肌中葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)化減少，以及對(duì)于肝臟糖異生的抑制降低。功能性胰島素不足和缺乏胰島素對(duì)肝臟糖異生的抑制導(dǎo)致在禁食狀態(tài)下的高血糖。胰腺β細(xì)胞通過(guò)增加胰島素的分泌來(lái)補(bǔ)償胰島素抗性。然而，β細(xì)胞不能保持這樣的高胰島素輸出，這樣葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減少，導(dǎo)致葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)被破壞，最終發(fā)展成顯性糖尿病。高胰島素血癥也與胰島素抗性、高甘油三酯血癥和低密度脂蛋白血漿濃度增高有關(guān)。胰島素抗性和高胰島素血癥與這些代謝病癥一起稱為“X綜合征”，并且與高血壓以及冠狀動(dòng)脈病癥危險(xiǎn)性增加密切相關(guān)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知甲福明是用于治療人糖尿病的活性劑(US專利3,174,901)。甲福明的主要作用是減少肝臟中葡萄糖的形成。已知曲格列酮主要通過(guò)提高骨骼肌對(duì)胰島素起反應(yīng)和攝取葡萄糖的能力來(lái)起作用。已知甲福明與曲格列酮的聯(lián)合治療可用于治療與糖尿病有關(guān)的病癥(DDT379-88，1998)。已經(jīng)觀測(cè)到，PPARγ激活劑，特別是曲格列酮可將脂肉瘤(脂肪瘤)中的癌性組織轉(zhuǎn)化成正常細(xì)胞(PNAS963951-3956，1999)。此外，已有人提出PPARγ激活劑可有益地用于治療乳腺癌和腸癌(PNAS958806-8811，1998，NatureMedicine41046-1052，1998)。另外，PPARγ激活劑例如曲格列酮還已用于治療多囊卵巢綜合征(PCO)。在女性中發(fā)生的這種綜合征的特征是慢性排卵停止和雄激素過(guò)多癥。患有該綜合征的女性還經(jīng)?；加幸葝u素抗性和具有發(fā)展成非胰島素依賴性糖尿病的高危險(xiǎn)性(Dunaif，Scott，F(xiàn)inegood，Quintana，Whitcomb，J.Clin.Endocrinol.Metab.，813299，1996)。而且，最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PPARγ激活劑可增加孕酮的形成，抑制粒層細(xì)胞培養(yǎng)物中的甾族化合物發(fā)生，并因此可用于治療更年期綜合征(US專利5,814,647，Urban等人，1998年9月29日；B.Lorke等人，JournalofEndocrinology，159，429-39，1998)。更年期綜合征被定義為在生殖期結(jié)束時(shí)在女性中發(fā)生的內(nèi)分泌、軀體和生理改變的綜合征。過(guò)氧化物酶體是通過(guò)代謝大量底物例如過(guò)氧化氫而涉及細(xì)胞中氧化還原電位和氧化應(yīng)力控制的細(xì)胞器。有多種病癥與氧化應(yīng)力有關(guān)。因此，例如對(duì)組織損傷所起的炎性反應(yīng)、肺氣腫的發(fā)病機(jī)理、與缺血有關(guān)的器官損害(休克)、阿霉素引起的心臟損害、藥物引起的肝中毒、動(dòng)脈粥樣硬化以及由氧過(guò)多引起的肺損害都分別與形成反應(yīng)性氧物質(zhì)以及細(xì)胞還原能力改變有關(guān)。因此，有人提出PPARα激活劑可調(diào)節(jié)細(xì)胞中氧化還原電位和氧化應(yīng)力，并可用于治療這些病癥(Poynter等人，J.Biol.Chem.273，32833-41，1998)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PPARα激動(dòng)劑能抑制NFKB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，并因此調(diào)節(jié)各種炎性反應(yīng)例如誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(NOS)和環(huán)加氧酶-2(COX-2)的酶路徑(Pineda-Torra，I.等人，1999，Curr.OpinioninLipidology，10，151-9)，并因此可用于治療多種不同的炎性疾病和其它病癥(Colville-Nash等人，JournalofImmunology，161，978-84，1998；Staels等人，Nature，393，790-3，1998)。過(guò)氧化物酶體增殖劑可激活PPAR，而PPAR又作為轉(zhuǎn)錄因子起作用，并引起分化、細(xì)胞生長(zhǎng)和過(guò)氧化物酶體增殖。還有人假定，PPAR激活劑在增生和癌發(fā)生中起作用，并且改變動(dòng)物細(xì)胞例如嚙齒動(dòng)物細(xì)胞的酶性質(zhì)；然而，這些PPAR激活劑似乎對(duì)人細(xì)胞僅有非常小的負(fù)性影響(Green，Biochem.Pharm.43(3)393，1992)。激活PPAR導(dǎo)致γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽基酶和過(guò)氧化氫酶迅速增加。PPARα被多種中鏈脂肪酸和長(zhǎng)鏈脂肪酸激活，并涉及刺激組織例如肝臟、心臟、骨骼肌和棕脂組織中的脂肪酸的β-氧化(Issemann和Green，出處同上；Beck等人，Proc.R.Soc.Lond.24783-87，1992；Gottlicher等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA894653-4657，1992)。具有藥理活性的PPARα激活劑例如非諾貝特、氯貝特、genfibrozil和苯扎貝特同樣也使得血漿甘油三酯顯著減少以及LDL膽固醇中等程度的減少，并且它們可特別用于治療高甘油三酯血癥、高脂血癥和肥胖癥。已知PPARα還與炎性病癥有關(guān)(Schoonjans，K.，CurrentOpinioninLipidology，8，159-66，1997)。已經(jīng)從人骨肉瘤細(xì)胞的cDNA文庫(kù)中克隆出了人核受體PPARδ，并且Schmidt等人在MolecularEndocrinology，61634-1641(1992)中對(duì)此作了全面描述。該文章的內(nèi)容引入本專利申請(qǐng)以供參考。需要指出，在該文獻(xiàn)中，PPARδ還被稱為PPARβ和NUC1，但是所有這些名稱都是指同一受體。因此，例如在A.Schmidt等人，MolecularEndocrinology，61634-1641，1992中，該受體被稱為NUC1。在胚胎和成熟組織中都發(fā)現(xiàn)了PPARδ。據(jù)報(bào)道，該受體參與某些脂肪特異性基因表達(dá)的調(diào)控，并因此在脂肪形成過(guò)程中起作用(Amri，E.等人，J.Biol.Chem.270，2367-71，1995)。已知?jiǎng)用}粥樣硬化病癥是由多種因素例如高血壓、糖尿病、低濃度高密度脂蛋白(HDL)和高濃度低密度脂蛋白(LDL)引起的。除了通過(guò)作用于血漿脂質(zhì)濃度和其它危險(xiǎn)因素來(lái)降低危險(xiǎn)性以外，PPARα激動(dòng)劑具有直接的動(dòng)脈保護(hù)作用(Frick，M.H.等人，1997，Circulation962137-2143，deFaire等人，1997，Cardiovasc.DrugsTher.11Suppl.1257-63)。最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PPARδ激動(dòng)劑可用于提高HDL水平，并因此適于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥(Leibowitz等人，WO/9728149)。動(dòng)脈粥樣硬化病癥包括血管病癥、冠心病、腦血管病癥以及周圍血管病癥。冠心病包括冠心病所致的死亡、心肌梗塞和冠狀再血管化。腦血管疾病包括缺血性和出血性梗塞以及短暫的缺血發(fā)作。PPARγ亞型涉及脂肪細(xì)胞分化的激活，并且在肝臟內(nèi)過(guò)氧化物酶體增殖的刺激中不起任何作用。激活PPARγ通過(guò)激活脂肪細(xì)胞特異性基因表達(dá)來(lái)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分化(Lehmann，Moore，Smith-Oliver，Wilkison，Willson，Kliewer，J.Biol.Chem.，27012953-12956，1995)。Elbrecht等人，BBRC224；431-437(1996)中描述了PPARγ亞型的DNA序列。雖然包括貝特類藥物和脂肪酸在內(nèi)的過(guò)氧化物酶體增殖劑可激活PPAR的轉(zhuǎn)錄活性，但是僅確定了前列腺素J2衍生物例如花生四烯酸代謝物15-去氧-δ12，14-前列腺素J2(15d-PGJ2)是也與噻唑烷二酮類藥物結(jié)合的PPARγ亞型的特異性天然配體。該前列腺素激活PPARγ依賴性脂肪形成(Formann，Tontonoz，Chen，Brun，Spiegelman，Evans，Cell，83803-812，1995；Kliewer，Lenhard，Wilson，Patel，Morris，Lehmann，Cell，83813-819，1995)。這是PPAR家族的亞型在其與配體的藥理反應(yīng)方面不同的進(jìn)一步證據(jù)。由此可以推斷，激活PPARα或者既激活PPARα又激活PPARγ的化合物一定是有效的降甘油三酯藥物，從而可用于治療與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的異常脂血癥、非胰島素依賴性糖尿病、X綜合征(Staels，B.等人，Curr.Pharm.Des.，3(1)，1-4(1997))和家族性組合高脂血癥(FCH)。X綜合征是特征如下的綜合征最初是胰島素抗性階段，其引起高胰島素血癥、異常脂血癥和葡萄糖耐量降低，其可發(fā)展成非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)的階段。FCH的特征是在同一患者和同一家族中發(fā)生的高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。本發(fā)明涉及適于調(diào)節(jié)PPAR受體以及適于多種其它相關(guān)藥理應(yīng)用的式I化合物。式I化合物特別適于治療異常脂血癥、胰島素抗性、I型和II型糖尿病、葡萄糖耐量異常、X綜合征、肥胖癥、飲食障礙、血栓形成、炎癥、心肌病，保護(hù)β細(xì)胞以及保護(hù)脂肪細(xì)胞不被氧化(參見(jiàn)例如Jean-CharlesFruchart，BartStaels和PatrickDuriezPPAR、代謝疾病和動(dòng)脈粥樣硬化，PharmacologicalResearch，44卷第5期，2001；SanderKersten，BeatriceDesvergne&WalterWahliPPAR在健康和疾病中的作用，NATURE，405卷，2000年5月25日；InesPinedaTorra，GiuliaChinetti，CarlineDuval，Jean-CharlesFruchart和BartStaels過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體從轉(zhuǎn)錄控制到臨床實(shí)踐，CurrOpinLipidol122001，245-254)。如下所述測(cè)試本發(fā)明化合物的活性為了分析與人PPARα結(jié)合的物質(zhì)以激動(dòng)劑方式激活人PPARα的有效性，使用在本發(fā)明中作為“PPARα報(bào)道基因細(xì)胞系”的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK細(xì)胞系(HEK＝人胚胎腎)。在如下所述的三天試驗(yàn)中測(cè)定PPARα激動(dòng)劑的活性在具有下列添加物的DMEM培養(yǎng)基(#41965-039，LifeTechnologies)中將PPARα報(bào)道基因細(xì)胞系培養(yǎng)至80％融合10％cs-FKS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、抗生素(0.5mg/mlZeozin[#R250-01，Invitrogen]，0.5mg/mlG418[#10131-019，LifeTechnologies]，1％青霉素-鏈霉素溶液[#15140-031，LifeTechnologies])和2mML-谷酰胺(#2503O-032，LifeTechnologies)。在細(xì)胞培養(yǎng)器內(nèi)，于37℃和5％CO2條件下，在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)瓶(#33111，BectonDickinson)中進(jìn)行培養(yǎng)。將80％融合的細(xì)胞用30mlPBS(#14190-094，LifeTechnologies)洗滌1次，用2ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，LifeTechnologies)于37℃處理2分鐘，置于5ml上述培養(yǎng)基中并在細(xì)胞計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。在每種情況下，在稀釋至500000個(gè)細(xì)胞/ml后，將100000個(gè)細(xì)胞接種到具有透明塑料底的96-孔微量滴定板(#3610，CorningCostar)的每個(gè)孔中。將該平板在細(xì)胞培養(yǎng)器內(nèi)于37℃和5％CO2條件下培養(yǎng)24小時(shí)。將欲測(cè)試的PPARα激動(dòng)劑以10mM的濃度溶解在DMSO中。將該貯備液在已經(jīng)加入下列物質(zhì)的不含酚紅的DMEM培養(yǎng)基(#21063-029，LifeTechnologies)中稀釋5％cs-FKS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mML-谷酰胺(#25030-032，LifeTechnologies)和已經(jīng)在“細(xì)胞的接種”下面描述過(guò)的抗生素(Zeozin、G418、青霉素和鏈霉素)。測(cè)試物通常以11個(gè)不同濃度測(cè)定(10μM；3.3μM；1μM；0.33μM；0.1μM；0.033μM；0.01μM；0.0033μM；0.001μM；0.00033μM；和0.0001μM)。效力更強(qiáng)的化合物在1μM-10pM或100nM-1pM的濃度范圍內(nèi)測(cè)定。通過(guò)抽吸將在第1天接種的PPARα報(bào)道基因細(xì)胞系的培養(yǎng)基從每個(gè)孔中全部取出，然后立即將在培養(yǎng)基中稀釋的測(cè)試物加到細(xì)胞中。稀釋以及測(cè)試物的加入可用自動(dòng)裝置(BeckmanBiomek2000)進(jìn)行。在培養(yǎng)基中稀釋的測(cè)試物的最終體積是100μl/96-孔板的孔。在該測(cè)定中，DMSO的濃度總是在0.1％v/v以下以防止溶劑的細(xì)胞毒害作用。為了證明該測(cè)試是在各個(gè)獨(dú)立的平板中進(jìn)行的，向各個(gè)平板中加入同樣稀釋為11個(gè)不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)PPARα激動(dòng)劑。將測(cè)試平板在細(xì)胞培養(yǎng)器內(nèi)于37℃和5％CO2條件下培養(yǎng)24小時(shí)。將用測(cè)試物處理的PPARα受體細(xì)胞從培養(yǎng)器中取出，在-20℃冷凍1小時(shí)以促進(jìn)細(xì)胞裂解。平板融化(在室溫融化至少30分鐘)后，用移液管將50μl緩沖液1(Luc-Screen試劑盒#LS1000，PEBiosystemsTropix)加到每個(gè)孔中，將平板轉(zhuǎn)移到用于測(cè)定發(fā)光的裝配有移液部件的裝置內(nèi)(LuminoscanAscent，LabSystems)。通過(guò)用移液管向96-孔板的每個(gè)孔中加入500μl緩沖液2(Luc-Screen試劑盒#LS1000，PEBiosystemsTropix)來(lái)開(kāi)始在該測(cè)定裝置中的熒光素酶反應(yīng)。向各個(gè)孔中加入緩沖液是按照制造商(LabSystems)的說(shuō)明以確定和相等的時(shí)間間隔來(lái)進(jìn)行。所有樣本都是在加入緩沖液2精確地16分鐘后進(jìn)行測(cè)定。測(cè)試時(shí)間是10秒/樣本。將用于測(cè)定發(fā)光的裝置的原始數(shù)據(jù)輸入到MicrosoftExcel文件內(nèi)。按照制造商(IDBS)的說(shuō)明使用程序XL.Fit計(jì)算劑量-活性曲線和EC50值。下表I中列出了關(guān)于本發(fā)明式I化合物的活性的結(jié)果表I從表I中可明顯看出，本發(fā)明的式I化合物可激活PPARα受體，因此，與臨床上使用的貝特類藥物類似，其能降低生物體中的甘油三酯濃度(參見(jiàn)例如J-Ch.Fruchard等人PPAR、代謝疾病和動(dòng)脈粥樣硬化，PharmacologicalResearch，第44卷第5期，2001；S.Kersten等人PPAR在健康和疾病中的作用，NATURE，405卷，2000年5月25日；I.Pineda等人過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體從轉(zhuǎn)錄控制到臨床實(shí)踐，CurrOpinLipidol122001，245-254)。下面給出的實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。所測(cè)定的熔點(diǎn)或分解溫度(m.p.)沒(méi)有校正，并且一般取決于加熱速度。實(shí)施例I3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己醇3在冰冷卻下，首先將2.25g80％氫化鈉懸浮液加到50ml二甲基甲酰胺與50ml四氫呋喃的混合物中，然后加入5.8g1，3-環(huán)己二醇。將該混合物在約25℃攪拌3小時(shí)。然后加入10.5g4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑(1)，將該混合物在70℃加熱，通過(guò)薄層色譜監(jiān)測(cè)該反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將該混合物倒入冰水內(nèi)，用乙酸乙酯萃取。分離出有機(jī)相，干燥，濃縮，通過(guò)快速硅膠色譜純化殘余物(乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。得到油狀的醇3。C16H18FNO3(291.33)MS(ESI)292(M+H+)2-{3-[2-(4-氟-苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基}-6-甲基苯甲酸甲酯5在冰冷卻下，將0.3g氫化鈉懸浮液(80％)加到10ml二甲基甲酰胺與20ml四氫呋喃的混合物中。然后加入在5ml四氫呋喃中的1g醇3，將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入0.8g溴化物4，將該混合物在室溫?cái)嚢?-5小時(shí)，通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，直至基本上轉(zhuǎn)化完全。將該混合物倒入冰水內(nèi)，用乙酸乙酯反復(fù)萃取。用少量水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化(乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶2)。得到油狀的甲酯5。C26H28FNO5(453.52)MS(ESI)454(M+H+)。2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基}-6-甲基苯甲酸6將2g酯5在150ml叔丁醇和24ml50％氫氧化鉀水溶液中加熱回流6小時(shí)。減壓除去4/5的丁醇，用水稀釋混合物，在冰冷卻下酸化。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，將殘余物經(jīng)由硅膠過(guò)濾(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)得到酸6，C25H26FNO5(432.42)MS(ESI)433(M+H+)。實(shí)施例II2-(4-氟苯基)-4-碘甲基噁唑2在120℃下，將31g(123mmol)對(duì)氟苯甲酰胺和33g(123mmol)1，3-二氯丙酮在沒(méi)有溶劑存在的情況下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將產(chǎn)物溶解在250ml乙酸乙酯中。將該溶液用400ml正庚烷稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌3次。將有機(jī)相經(jīng)由250ml硅膠過(guò)濾，然后用200ml正庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗滌濾墊。蒸餾除去溶劑，得到4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑1粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶解在650ml丙酮中，然后加入90gNaI。將該混合物加熱回流16小時(shí)，然后除去大部分溶劑，將固體殘余物懸浮在200ml正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)中，經(jīng)由200ml硅膠過(guò)濾。用500ml正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗滌該沉淀，將有機(jī)相濃縮。在濃縮時(shí)，碘化物2以白色晶體的形式結(jié)晶出來(lái)。TLC正庚烷/乙酸乙酯(6∶1).對(duì)于2，Rf＝0.42；對(duì)于1，Rf＝0.35。C10H7FINO(303.08)MS(ESI)304(M+H+)。3a(順式)和3b(反式)在分水器內(nèi)，將10.8g(93.1mmol)順式/反式-1，3-環(huán)己二醇和15.4g(61.8mmol)二丁基氧化錫在800ml甲苯中加熱5小時(shí)。蒸餾出400ml甲苯，然后將該混合物冷卻至室溫，依次加入280ml無(wú)水DMF、15g(49.5mmol)2和12.7g(80.1mmol)無(wú)水CsF。將該多相混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè)原料2)。加入200ml乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液將該混合物洗滌3次。將有機(jī)相經(jīng)由150ml硅膠過(guò)濾，濃縮。加入正庚烷/乙酸乙酯(6∶1)后，殘余物結(jié)晶。進(jìn)一步用正庚烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到產(chǎn)物3a(順式對(duì)映體的混合物)。將母液濃縮并色譜純化后，得到反式對(duì)映體3b的混合物。TLC正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)。Rf3a(順式)＝0.2，Rf3b(反式)＝0.3。C16H18FNO3(291.33)MS(ESI)292(M+H+)。通過(guò)手性HPLC分離成對(duì)的對(duì)映體3a。首先洗脫下來(lái)的是右旋(+)對(duì)映體(+)3a，之后洗脫下來(lái)的是左旋(-)對(duì)映體(-)3a(ChiralpakAD250×4.6；乙腈/甲醇(9∶1))。通過(guò)將分離出的非對(duì)映體3的樟腦酸酯進(jìn)行X-射線結(jié)構(gòu)分析來(lái)確定其絕對(duì)立體化學(xué)。順式-2-(3-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯5b將1.05g(3.6mmol)(-)3a、1.3g(5.4mmol)4和130mgKI溶解在12ml無(wú)水DMF中。加入140mg(5.7mmol)95％NaH，然后將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。為了相對(duì)于原料(-)3a而言實(shí)現(xiàn)更高的產(chǎn)率，再加入2次的相同量的4和NaH，每次將該混合物攪拌1小時(shí)。然后讓該混合物靜置過(guò)夜。用150ml乙酸乙酯將該反應(yīng)溶液稀釋，倒入50ml水內(nèi)。用氯化鈉溶液將該混合物洗滌2次以上，然后將有機(jī)相經(jīng)由硅膠過(guò)濾，濃縮，通過(guò)快速色譜法純化殘余物(正庚烷/乙酸乙酯，1∶1)。得到5b，為無(wú)色無(wú)定形固體。TLC正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)。Rf＝0.5。C26H28FNO5(453.52)MS(ESI)454(M+H+)。(+)-順式-2-(3-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸6b將4.2g(9.2mmol)5b溶解在120mlt-BuOH中。加入50ml50％KOH水溶液，然后將該混合物在100℃煮沸24小時(shí)。為了進(jìn)行后處理，讓該混合物冷卻，然后用100ml乙酸乙酯稀釋。通過(guò)加入2N鹽酸使水相呈弱酸性，再用100ml乙酸乙酯萃取2次。用MgSO4將有機(jī)相干燥，過(guò)濾并濃縮，通過(guò)快速色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇/濃氨水，30/5/1)。得到6b，為白色無(wú)定形固體。TLC(二氯甲烷/甲醇/濃氨水，30/5/1)。Rf＝0.3。用甲苯重結(jié)晶。C25H26FNO5(432.42)MS(ESI)433(M+H+)。實(shí)施例III(-)-順式-2-{3-[2-(4-氟-苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸6a按照類似于實(shí)施例I的方法，使用(+)3a和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯4制得產(chǎn)物6a，其分子量為432.42(C25H26FNO5)；MS(ESI)433(M+H+)。實(shí)施例IV順式-2-(3-(2-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸7b將170mg(0.39mmol)6b在4ml5.6MNaOMe/MeOH溶液中于120℃的油浴溫度下加熱20小時(shí)。加入乙酸乙酯和2NHCl，然后按照類似于合成6b所用的方式對(duì)該混合物進(jìn)行后處理。得到7b，為無(wú)色無(wú)定形固體。TLC(二氯甲烷/甲醇/濃氨水，30/5/1)。Rf～0.3。C26H29NO6(451.52)MS(ESI)452(M+H+)。按照相同方法，由6a制得立體異構(gòu)的7aTLC(二氯甲烷/甲醇/濃氨水，30/5/1)。Rf～0.3。C26H29NO6(451.52)MS(ESI)452(M+H+)。實(shí)施例V(11a)和實(shí)施例VI(11b)順式-3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己醇12a，b用1，3-環(huán)己二醇和4-碘甲基-2-苯基噁唑制得外消旋體12，其分子量為273.33(C16H19NO3)；MS(ESI)274(M+H+)。在手性柱上通過(guò)HPLC分離對(duì)映體。首先洗脫下來(lái)的是(+)-對(duì)映體12a，之后洗脫下來(lái)的是(-)-對(duì)映體12b(ChiralpakOD250×4.6；正庚烷∶乙醇∶乙腈＝110∶2∶1+0.05％三氟乙酸)。順式-2-甲基-6-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基]苯甲酸甲酯13a用12a和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得13a，其分子量為435.52(C26H29NO5)；MS(ESI)436(M+H+)。順式-2-甲基-6-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基]苯甲酸甲酯13b用12b和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得13b，其分子量為435.52(C26H29NO5)；MS(ESI)436(M+H+)。順式-2-甲基-6-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基]苯甲酸11a將13a水解得到11a，其分子量為421.50(C25H27NO5)；MS(ESI)422(M+H+)。順式-2-甲基-6-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基]-苯甲酸11b按照類似方法，由13b制得11b，其分子量為421.50(C25H27NO5)；MS(ESI)422(M+H+)。實(shí)施例VII(14a)和實(shí)施例VIII(14b)順式-3-(2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己醇15a，b用環(huán)己二醇和4-碘甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑制得外消旋體15，其分子量為287.36(C17H21NO3)；MS(ESI)288(M+H+)。在手性柱上通過(guò)HPLC分離對(duì)映體。首先洗脫下來(lái)的是(+)-對(duì)映體15a，之后洗脫下來(lái)的是(-)-對(duì)映體15b(ChiralpakOD250×4.6；正庚烷∶乙醇∶乙腈＝110∶5∶1+0.05％三氟乙酸)。順式-2-甲基-6-[3-(2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基]苯甲酸甲酯16a用15a和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得16a，其分子量為449.55(C27H31NO5)；MS(ESI)450(M+H+)。順式-2-甲基-6-[3-(2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基]苯甲酸甲酯16b用15b和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得16b，其分子量為449.55(C27H31NO5)；MS(ESI)450(M+H+)。順式-2-甲基-6-[3-(2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基]苯甲酸14a由16a制得14a，其分子量為435.52(C26H29NO5)；MS(ESI)436(M+H+)。順式-2-甲基-6-[3-(2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基]苯甲酸14b由16b得到所需產(chǎn)物，其分子量為435.52(C26H29NO5)；MS(ESI)436(M+H+)。實(shí)施例IX(17a)和實(shí)施例X(17b)順式-3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己醇18a，b用環(huán)己二醇和2-(4-氟苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得外消旋體18，其分子量為305.35(C17H20FNO3)；MS(ESI)306(M+H+)。在手性柱上通過(guò)HPLC分離對(duì)映體。首先洗脫下來(lái)的是(+)-對(duì)映體18a，之后洗脫下來(lái)的是(-)-對(duì)映體18b(ChiralpakOD250×4.6；正庚烷∶乙醇∶乙腈＝110∶2∶1+0.05％三氟乙酸)。順式-2-{3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯19a用18a和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得19a，其分子量為467.54(C27H30FNO5)；MS(ESI)468(M+H+)。順式-2-{3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯19b用18b和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得19b，其分子量為467.54(C27H30FNO5)；MS(ESI)468(M+H+)。順式-2-(3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸17a將19a水解得到17a，其分子量為453.52(C26H28FNO5)；MS(ESI)454(M+H+)。順式-2-(3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸17b按照類似方法，由19b得到17b，其分子量為453.52(C26H28FNO5)；MS(ESI)454(M+H+)。實(shí)施例XI(20)和實(shí)施例XII(21)5-溴甲基-2-甲基苯甲酸乙酯22和2-溴甲基-5-甲基苯甲酸乙酯23將3.5g2，5-二甲基苯甲酸乙酯、3.15gN-溴琥珀酰亞胺和100ml四氯化碳的溶液加熱回流并用300瓦的燈照射3小時(shí)。過(guò)濾出形成的沉淀，通過(guò)硅膠色譜純化濃縮的濾液。得到約2∶3(22∶23)的區(qū)位異構(gòu)體芐基溴22與23的混合物，其分子量為257.13(C11H13BrO2)；MS(ESI+)257(M+H+)。外消旋-順式-5-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-2-甲基苯甲酸乙酯24和外消旋-順式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-5-甲基苯甲酸乙酯25在0℃，將150mg外消旋-順式-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己醇3a在0.5ml二甲基甲酰胺中的溶液滴加到40mg氫化鈉(55-65％在石蠟油中的懸浮液)在1ml二甲基甲酰胺內(nèi)的懸浮液中。氣體釋放停止后，加入198mg5-溴甲基-2-甲基苯甲酸乙酯22與2-溴甲基-5-甲基苯甲酸乙酯的2∶3混合物。在0℃反應(yīng)30分鐘后，讓該混合物于室溫再反應(yīng)1小時(shí)。將該混合物倒入氯化銨溶液中，用MTBE萃取2次。用硫酸鎂將萃取液干燥，過(guò)濾，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，然后通過(guò)硅膠色譜純化產(chǎn)物(流動(dòng)相∶正庚烷/乙酸乙酯3∶1)。得到較快洗脫下來(lái)的產(chǎn)物外消旋-順式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-5-甲基苯甲酸乙酯25，其分子量為467.54(C27H30FNO5)；MS(ESI+)468(M+H+)。還分離到了較慢洗脫下來(lái)的外消旋-順式-5-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-2-甲基苯甲酸乙酯24，其分子量為467.54(C27H30FNO5)；MS(ESI+)468(M+H+)。外消旋-順式-5-[3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-2-甲基苯甲酸20將47mg外消旋-順式-5-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-2-甲基苯甲酸乙酯24、2ml1，1-二甲基乙醇和50％(w/w)氫氧化鉀的懸浮液在85℃(油浴)加熱2小時(shí)。使用稀鹽酸將pH調(diào)節(jié)至3，用MTBE將該混合物萃取2次。用硫酸鎂將該萃取液干燥，過(guò)濾，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，然后通過(guò)色譜法純化產(chǎn)物。得到產(chǎn)物20，將分子量為439.49(C25H26FNO5)；MS(ESI+)440(M+H+)。外消旋-順式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-5-甲基苯甲酸21按照類似于制備20的方法，由外消旋-順式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-5-甲基苯甲酸乙酯25制得了21。實(shí)施例XIII外消旋-反式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸26用外消旋-反式3b和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯得到產(chǎn)物26，其分子量為439.49(C25H26FNO5)；MS(ESI)440(M+H+)。實(shí)施例XIV5-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基甲醇28將1.0g(6.7mmol)5-羥基甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基甲醇和0.5g(16.5mmol)2溶解在20ml無(wú)水DMF中。加入300mg55％NaH在石蠟油中的懸浮液，然后將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。按照類似于合成化合物5b的方式進(jìn)行后處理。得到28，為白色無(wú)定形固體。TLC(正庚烷/乙酸乙酯1∶2)。Rf＝0.4。C16H18FNO5(323.33)MS324.2M+H+。2-{5-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯29按照類似于合成5b的方法，由28和4制得了化合物29。2-{5-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸27按照類似于合成6b的方法，通過(guò)水解由29制得了化合物27。實(shí)施例XV2-{1-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]-環(huán)己-3-烯基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸31按照制備27所用的方法，由(1-羥基甲基環(huán)己-3-烯基)甲醇、碘化物2和溴化物4制得了產(chǎn)物31，其分子量為465.53(C27H28FNO5)；MS(ESI)466(M+H+)。實(shí)施例XVI2-{1-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸32按照制備27所用的方法，由(1-羥基甲基環(huán)己基)甲醇、碘化物2和溴化物4制得產(chǎn)物32，其分子量為467.53(C27H30FNO5)；MS(ESI)468(M+H+)。實(shí)施例XVII外消旋-反式-2-{2-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸33按照類似于制備27的方法，由反式-1，2-二羥基環(huán)己醇、碘化物2和溴化物4制得所需產(chǎn)物，其分子量為439.49(C25H26FNO5)；MS(ESI)440(M+H+)。實(shí)施例XVIII2-{4-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸34用1，4-環(huán)己二醇、碘化物2和溴化物4制得34，其分子量為439.49(C25H26FNO5)；MS(ESI)440(M+H+)。實(shí)施例XIX2-{4-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)戊-2-烯基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸35用環(huán)戊-2-烯-1，4-二醇、碘化物2和溴化物4制得了產(chǎn)物35，其分子量為423.45(C24H22FNO5)；MS(ESI)424(M+H+)。實(shí)施例XX2-{5-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基]甲氧基}環(huán)辛基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸36用1，5-環(huán)辛二醇、碘化物2和溴化物4制得了36，其分子量為467.54(C27H30FNO5)；MS(ESI)468(M+H+)。實(shí)施例XXI外消旋-反式-2-{2-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)辛基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸37用反式-1，2-環(huán)辛二醇、碘化物2和溴化物4制得了所需產(chǎn)物，其分子量為467.54(C27H30FNO5)；MS(ESI)468(M+H+)。實(shí)施例XXII外消旋-順式-2-{2-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]甲基環(huán)己基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸38用順式-(2-羥基甲基環(huán)己基)甲醇、碘化物2和溴化物4制得了產(chǎn)物38，其分子量為467.54(C27H30FNO5)；MS(ESI)468(M+H+)。實(shí)施例XXIII2-{2-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]甲基環(huán)己基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸39用(3-羥基甲基環(huán)己基)甲醇、碘化物2和溴化物4制得了產(chǎn)物39，其分子量為467.54(C27H30FNO5)；MS(ESI)468(M+H+)。實(shí)施例XXIV外消旋-順式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸40用順式-3-羥基甲基環(huán)己醇、碘化物2和溴化物4制得了40，其分子量為453.52(C26H28FNO5)；MS(ESI)454(M+H+)。實(shí)施例XXV外消旋-順式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸41用順式-3-羥基甲基環(huán)己醇、溴化物4和碘化物2(相反的反應(yīng)順序)制得了產(chǎn)物41，其分子量為453.52(C26H28FNO5)；MS(ESI)454(M+H+)。實(shí)施例XXVI外消旋-順式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基甲氧基}-6-甲基苯甲酸42用順式-3-羥基甲基環(huán)己醇、碘化物2和2-羥基-6-甲基苯甲酸乙酯制得了產(chǎn)物42，其分子量為439.49(C25H26FNO5)；MS(ESI)440(M+H+)。實(shí)施例XXVII外消旋-反式-2-{4-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基甲氧基}-6-甲基苯甲酸43用反式-4-羥基甲基環(huán)己醇、碘化物2和2-羥基-6-甲基苯甲酸乙酯制得了產(chǎn)物43，其分子量為439.49(C25H26FNO5)；MS(ESI)440(M+H+)。實(shí)施例XXVIII外消旋-順式-2-(2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基}乙基)-6-甲基苯甲酸44用順式-3-乙炔基環(huán)己-2-烯醇、2-甲基-6-三氟甲磺?；趸郊姿嵋阴ズ偷饣?制得了產(chǎn)物44，其分子量為437.52(C26H28FNO4)；MS(ESI)438(M+H+)。實(shí)施例XXIX外消旋-反式-2-(2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基}乙基)-6-甲基苯甲酸45用反式-3-乙炔基環(huán)己-2-烯醇、2-甲基-6-三氟甲磺酰基氧基苯甲酸乙酯和碘化物制得了產(chǎn)物45，其分子量為437.52(C26H28FNO4)；MS(ESI)438(M+H+)。實(shí)施例XXX外消旋-反式-2-(3-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸46用外消旋反式對(duì)映體混合物3b(參見(jiàn)實(shí)施例I)和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯4制得了所需產(chǎn)物，其分子量為439.49(C25H26FNO5)；MS(ESI)440(M+H+)。實(shí)施例XXXI2-(順式-3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯47和2-(反式-3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯48將8.7g1，3-環(huán)己二醇和12g二丁基氧化錫溶解在600ml甲苯中，在用分水器回流條件下加熱至沸騰。在反應(yīng)期間，將反應(yīng)體積減至初始體積的一半。4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入300mlDMF、9.0g2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯和9.4g碳酸銫。將該混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。通過(guò)加入乙酸乙酯將該反應(yīng)混合物稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂將有機(jī)相干燥，減壓除去溶劑，通過(guò)快速硅膠色譜純化殘余物(正庚烷/乙酸乙酯＝50∶1→1∶2)。由此得到約6g醇47(順式-外消旋體)，為油狀物。C16H22O4(278.35)，MS(ESI)279(M+H+)。從色譜柱上還洗脫下來(lái)了未反應(yīng)的反式-1，3-環(huán)己二醇。按照類似于實(shí)施例I所述的方法，使用氫化鈉和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯將其烷基化。經(jīng)過(guò)類似于上述順式-外消旋體的后處理和色譜純化之后，得到反式-外消旋體48，C16H22O4(278.35)，MS(ESI)279(M+H+)。通過(guò)手性相色譜分離外消旋體47和48(ChiralpakAD/2250×4.6；正庚烷∶乙醇∶甲醇＝25∶1∶0.5+0.1％三氟乙酸，Rt(47a)＝8.9分鐘；對(duì)映體的保留時(shí)間Rt(47b)＝9.9分鐘(絕對(duì)保留時(shí)間隨確切的色譜條件而變)?？捎眉兊牧Ⅲw異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物來(lái)進(jìn)行下述反應(yīng)。2-{3-[2-(4-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯49在室溫下，依次將50mg60％氫化鈉懸浮液和408mg2-(4-溴苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑加到200mg2-(3-羥基-環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯在5ml二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中。1小時(shí)后，加入甲基叔丁基醚，用水萃取該混合物。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，通過(guò)RP-HPLC純化殘余物。得到49，為淺黃色油狀物。C27H30BrNO5(528.45)，MS(ESI)528.2，530.2(M+H+)。2-{3-[2-(4-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸50將117mg49在10ml叔丁醇與1ml10N氫氧化鉀水溶液的混合物中于90℃攪拌。2天后，用鹽酸將該混合物酸化，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂將合并的有機(jī)相干燥，減壓除去溶劑，通過(guò)RP-HPLC純化殘余物。得到50，為無(wú)定形固體。C26H28BrNO5(514.52)，MS(ESI)514.29，516.29(M+H+)。實(shí)施例XXXII2-{3-[2-(3-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸51按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-溴苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物51，其分子量為514.42(C26H28BrNO5)，MS(ESI)514.30，516.30(M+H+)。實(shí)施例XXXIII2-{3-[2-(3-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸52按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-氟苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物52，其分子量為453.52(C26H28FNO5)，MS(ESI)454.35(M+H+).。實(shí)施例XXXIV2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]-環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸53按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-甲氧基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物53，其分子量為465.55(C27H31NO6)，MS(ESI)466.37(M+H+)。實(shí)施例XXXV2-{3-[2-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸54按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-三氟甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物54，其分子量為503.52(C27H28F3NO5)，MS(ESI)504.37(M+H+)。實(shí)施例XXXVI2-{3-[2-(3-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸57按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-氯苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物57，其分子量為469.97(C26H28ClNO5)，MS(ESI)470.43(M+H+)。實(shí)施例XXXVII2-{3-[2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸58按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(4-氯苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物58，其分子量為469.97(C26H28ClNO5)，MS(ESI)470.40(M+H+)。實(shí)施例XXXVIII2-{3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸59按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物59，其分子量為449.55(C27H31NO5)，MS(ESI)450.53(M+H+)。實(shí)施例XXXIX2-{3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸61按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3，4-二甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物61，其分子量為463.58(C28H33NO5)，MS(ESI)464.22(M+H+)。實(shí)施例XL2-{3-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸62按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(2，4-二甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物62，其分子量為463.58(C28H33NO5)，MS(ESI)464.22(M+H+)。實(shí)施例XLI2-{3-[2-(2-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸63按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(2-甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物63，其分子量為449.55(C27H31NO5)，MS(ESI)450.20(M+H+)。實(shí)施例XLII2-{3-[2-(3-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸64按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-三氟甲氧基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物64，其分子量為519.52(C27H28F3NO6)，MS(ESI)520.20(M+H+)。實(shí)施例XLIII2-{3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸67按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物67，其分子量為495.58(C28H33NO7)，MS(ESI)496.20(M+H+)。實(shí)施例XLIV2-{3-[2-(3-氰基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸68將13mg2-{3-[2-(3-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸和25mg氰化鋅溶解在5ml二甲基甲酰胺中。將該反應(yīng)混合物脫氣，并充入氬氣，加入20mg四(三苯基膦)鈀。將該混合物在100℃攪拌12小時(shí)。冷卻至室溫后，向該反應(yīng)混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂將合并的有機(jī)相干燥，減壓除去溶劑，通過(guò)RP-HPLC純化殘余物。得到68，為淺黃色無(wú)定形固體。C27H28N2O5(460.53)，MS(ESI)461.20(M+H+)。實(shí)施例XLV2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基]苯甲酸69按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-苯基-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物69，其分子量為435.52(C26H29NO5)，MS(ESI)436.32(M+H+)。實(shí)施例XLVI2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己基氧基甲基]苯甲酸70按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(4-甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物70，其分子量為449.55(C27H31NO5)，MS(ESI)450.36(M+H+)。實(shí)施例XLVII2-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸71按照類似于制備50所用的方法，用2-(3-羥基環(huán)己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(4-甲氧基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了產(chǎn)物71，其分子量為465.55(C27H31NO6)，MS(ESI)466.37(M+H+)。權(quán)利要求1.式I化合物及其生理可接受的鹽其中環(huán)A是(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烯基，其中在環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；R1、R2、R4、R5彼此獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；R3是H或(C1-C6)-烷基；X是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；Y是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替。2.權(quán)利要求1所述的式I化合物及其生理可接受的鹽，其中環(huán)A是(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烯基，其中在環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；R1、R2、R4彼此獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；R5是(C1-C6)-烷基；R3是H或(C1-C6)-烷基；X是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；Y是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替。3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物及其生理可接受的鹽，其中環(huán)A是(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烯基；R1、R2彼此獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；R3是H或(C1-C6)-烷基；X是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；Y是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替。4.權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物及其生理可接受的鹽，其中所述化合物具有式Ia的結(jié)構(gòu)其中環(huán)A是環(huán)己基；R1、R2彼此獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；R3是H或(C1-C6)-烷基；X是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替；Y是(C1-C6)-烷基，其中在所述烷基中有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子代替。5.包含一種或多種權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物的藥物。6.包含一種或多種權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物和一種或多種活性化合物的藥物。7.包含一種或多種權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物和一種或多種降脂質(zhì)或降甘油三酯活性化合物的藥物。8.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療脂質(zhì)代謝障礙的藥物中的應(yīng)用。9.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。10.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療X綜合征的藥物中的應(yīng)用。11.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療葡萄糖耐量異常的藥物中的應(yīng)用。12.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療飲食障礙的藥物中的應(yīng)用。13.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。14.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療心肌病的藥物中的應(yīng)用。15.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療心功能不全的藥物中的應(yīng)用。16.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。17.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用。18.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療阿爾茨海默氏病的藥物中的應(yīng)用。19.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療炎癥的藥物中的應(yīng)用。20.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物與至少一種另外的活性化合物聯(lián)合在制備用于治療脂質(zhì)代謝障礙的藥物中的應(yīng)用。21.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物與至少一種另外的活性化合物聯(lián)合在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。22.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物與至少一種另外的活性化合物聯(lián)合在制備用于治療X綜合征的藥物中的應(yīng)用。23.制備包含一種或多種權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物的藥物的方法，包括將活性化合物與可藥用載體混和，并將混合物制成適于給藥的形式。全文摘要本發(fā)明涉及二芳基環(huán)烷基衍生物及其生理可接受的鹽和生理官能衍生物。本發(fā)明還涉及式(I)化合物、其生理可接受的鹽和制備所述化合物的方法，其中各基團(tuán)如說(shuō)明書(shū)中所定義。本發(fā)明化合物具有降低脂質(zhì)和/或甘油三酯的活性，并適于例如治療脂質(zhì)代謝障礙、II型糖尿病和X綜合征。文檔編號(hào)A61P25/28GK1549713SQ02817085公開(kāi)日2004年11月24日申請(qǐng)日期2002年8月17日優(yōu)先權(quán)日2001年8月31日發(fā)明者H·格隆比克,H格隆比克,E·法爾克,錕,W·弗里克,桓,S·凱爾,驢,H－L·謝弗,呂,L·施溫克,W·文德勒申請(qǐng)人:安萬(wàn)特醫(yī)藥德國(guó)有限公司