專利名稱：4-取代-4-(n-丙?；?苯胺哌啶類化合物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有全身麻醉與鎮(zhèn)痛效應(yīng)的化合物，特別是4-取代-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶類化合物，以及該化合物的制備方法和藥學(xué)用途。
背景技術(shù)：
在臨床手術(shù)及術(shù)后監(jiān)護(hù)的醫(yī)療活動中，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜以及麻醉藥物的聯(lián)合使用確保了病人的手術(shù)順應(yīng)性。目前的臨床麻醉都是在醫(yī)生控制下的監(jiān)控麻醉，麻醉師需要隨時(shí)注意病人的生命體征以及對病人的疼痛感受進(jìn)行針對性的處理，而實(shí)現(xiàn)這些處理主要依靠使用各種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物。目前常用的鎮(zhèn)痛藥物為阿片類激動劑，如芬太尼，瑞芬太尼等。瑞芬太尼(Remifentanil，3 [4 (甲氧羰基)_4_ (N-苯基丙酰胺基)1_哌啶]丙酸甲酯)，結(jié)構(gòu)如式(II a)所示。與之配伍的常用藥物有咪唑安定、丙泊酚等。丙泊酚(Propofol，2，6-二異丙基苯酚)，結(jié)構(gòu)如式(III)所示。瑞芬太尼與丙泊酚都具有起效時(shí)間迅速，代謝迅速的特點(diǎn)，此兩種藥物形成的藥物組合能產(chǎn)生很好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應(yīng)，并且停藥后病人能快速恢復(fù)。但由于其代謝都很迅速，在手術(shù)過程中，麻醉醫(yī)生需要隨時(shí)調(diào)節(jié)兩種藥物的給藥劑量，保持有效的藥物濃度，增加了操作的復(fù)雜程度，因而臨床上許多醫(yī)生更傾向于使用鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜時(shí)間較長的阿芬太尼和咪唑安定等，結(jié)果會使病人手術(shù)后的恢復(fù)較慢，延長了在手術(shù)室的停留時(shí)間，一定程度上導(dǎo)致了醫(yī)療資源的浪費(fèi)。在病人的術(shù)后監(jiān)護(hù)中，因還需繼續(xù)使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，目前由病人自控的鎮(zhèn)痛泵已廣泛使用，病人可以由簡單的觸碰按鈕而按照其意愿，由相應(yīng)設(shè)備將鎮(zhèn)痛藥劑輸注到病人體內(nèi)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，從而減少了過度給藥或給藥不足的情況。但是，雖然丙泊酚在低于麻醉濃度時(shí)能產(chǎn)生較好的鎮(zhèn)靜效果，但因其水溶性低，使得目前都是以乳劑的形式使用，而大量的脂肪乳不適合對術(shù)后病人的長時(shí)間給藥。
Q0
權(quán)利要求
1.4-取代-4-(N-丙?；?苯胺哌啶類化合物，結(jié)構(gòu)如式(I )形式的游離堿或其鹽酸鹽(1，)
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是為式(I )鹽酸鹽，式中R1為
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是為式(I)游離堿，式中R1為
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是式(I)鹽酸鹽，式中R1為
5.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是式(I)游離堿，式中R1為
6.權(quán)利要求I所述化合物的制備方法，其特征是由丙泊酚(III)與4-甲酸-4-(N-苯基丙酰胺基)-N-取代哌啶化合物(II )，經(jīng)回流脫水的酯化反應(yīng)后得到式(I )產(chǎn)物，進(jìn)一步通AHCl氣體成鹽后，得到式(I ’ )的鹽酸鹽產(chǎn)物，反應(yīng)過程如下，式中R2選自3-丙酸甲酯基或芐基
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是先以R2為芐基的化合物(II)制備得到R2為芐基的產(chǎn)物(I )，氫化脫除R2后，在去酸劑存在下與丙烯酸酯反應(yīng)，得到R2為3-丙酸甲酯基的式(I )產(chǎn)物，進(jìn)一步通入HCl氣體成鹽后，得到R2為3-丙酸甲酯基的式(I ’)的鹽酸鹽產(chǎn)物。
8.如權(quán)利要求I中所述化合物的制備方法，其特征是在去酸劑存在下，由鹵代乙酰鹵與丙泊酚(III)在<0°C下制備得到相應(yīng)的丙泊酚鹵代酯中間體后，再與式(II)化合物反應(yīng)，得到式(I )產(chǎn)物，進(jìn)一步通入HCl氣體成鹽后，得到式(I ’)的鹽酸鹽產(chǎn)物，反應(yīng)過程如下
9.如權(quán)利要求I中所述化合物的制備方法，其特征是由丙泊酚的鹵代甲酸酯與鹵乙醇或鹵乙胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酯或酰胺后，再與式(II)化合物在去酸劑存在下反應(yīng)，得到式(I )產(chǎn)物，進(jìn)一步通入HCl氣體成鹽后，得到式(I ’ )的鹽酸鹽產(chǎn)物，反應(yīng)過程如下
10.權(quán)利要求I至5之一所述化合物在制備具有鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉及鎮(zhèn)痛作用藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
4-取代-4-(N-丙?；?苯胺哌啶類化合物、制備方法及用途。該化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)或其鹽酸鹽，式中R1為帶有丙泊酚母核結(jié)構(gòu)的取代基，R2選自3-丙酸甲酯基或芐基。該化合物可溶于水，能同時(shí)具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果，適合對術(shù)后監(jiān)護(hù)的病人進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，特別是有利于實(shí)現(xiàn)病人對自控給藥系統(tǒng)的操作，并可以減少麻醉醫(yī)生的操作。該化合物的基本制備方法，是由丙泊酚(Ⅲ)與4-甲酸-4-(N-苯基丙酰胺基)-N-取代哌啶化合物(Ⅱ)縮合而成。
文檔編號A61P23/00GK102617449SQ20121006506
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月13日
發(fā)明者劉進(jìn), 張文勝, 楊俊 申請人:四川大學(xué)華西醫(yī)院