專利名稱：鋨(ii)芳烴偶氮和亞氨基抗癌絡合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及特定含鋨絡合物作為細胞毒素劑特別用于治療癌癥的用途。還提供新型含鋨絡合物，以及包含此類絡合物的藥物制劑。
背景技術：
鉬絡合物例如順鉬和卡鉬作為抗癌藥的成功是眾所周知的，但這些具有有限的活性譜，可能具有毒性副作用，并且可能發(fā)展成鉬抗性腫瘤。1由于這些原因，研究設計基于其他過渡金屬的抗癌藥是值得做的。近來，兩種八面體Ru111絡合物已進入臨床試驗。2’3Rum絡合物被認為在體內還原成活性Ru11種類。Ru11可以通過η -鍵合的芳烴配體得到穩(wěn)定化，并且其中XY=螯合二胺，Z=Cl的一系列類型[(Π6-芳烴)Ru (XY)Z)]的Ru11芳烴絡合物顯示在體外和體內都具有抗癌活性。4’5這些絡合物可以經歷經由水解的活化且與DNA (潛在的靶)強烈結合。更重的同種Os11的芳烴絡合物可以具有與Ru11那些幾乎等同的幾何學，但略有不同。例如，Os11氯絡合物約40χ更緩慢地水解，并且相關含水加合物具有的Os-OH2的PKa值，其比類似Ru11絡合物的含水加合物低約1.5pKa單位(更酸性)。盡管顯示出癌細胞細胞毒性的Os11芳烴絡合物目前已得到報道，6’7但一般而言它們比Ru芳烴絡合物更低效。近來，開發(fā)了包含偶氮吡啶配體的特定鋨絡合物。8然而，兩種化合物[(η6-ρ-傘花烴)Os (Azpy-NMe2) Cl] PF6 和[(n6_bip)0s (Azpy-NMe2) Cl] PF6 展示出在水中的弱水溶性，并且未顯示針對A549癌細胞系的顯著細胞毒性。盡管在本發(fā)明中使用的一些亞氨基吡啶配體已得到報道且用于金屬配位絡合物中，但鋨芳烴絡合物的唯一先前報道是Schmid等人(JMed Chem 2007，50，6343-6355中的絡合物4b)的關于特異性Paullone衍生物，所述衍生物針對A549、CHl和SW480是活性的。本發(fā)明顯示亞氨基吡啶的性質可以具有出乎意料的對癌細胞細胞毒性的作用。Organometallic 2005，24，8，1966-1973 報道了包含 2，2’ -偶氮吡啶配體的鋨絡合物，但該報道沒有公開任何藥學活性的內容。發(fā)明概沭本發(fā)明基于進一步的含鋨偶氮和亞氨基絡合物的開發(fā)及其作為細胞毒素劑尤其是作為抗癌劑的潛在用途。因此，在第一個方面，提供了用于用作細胞毒素劑，尤其是抗癌劑或用作免疫抑制劑的式(I)的化合物:
權利要求
1.一種用作細胞毒素劑，尤其是抗癌劑或用作免疫抑制劑的式(I)的化合物:
2.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1的化合物連同其藥學可接受的載體。
3.—種根據(jù)式(I)的化合物:
4.根據(jù)任何前述權利要求的化合物或藥物制劑，其中所述Y環(huán)狀結構是飽和的含N五或六元環(huán)，例如吡啶環(huán)，其可以任選由C1-C4烷基、0!1、順2、勵2、齒素例如1、Cl或Br或長度2-20個氨基酸的肽取代。
5.根據(jù)權利要求4的化合物或藥物制劑，其中所述環(huán)由肽例如寡聚-精氨酸肽取代。
6.根據(jù)權利要求5的化合物或藥物制劑，其中所述肽是包含4-9個線性重復精氨酸分子的寡聚-精氨酸肽。
7.根據(jù)任何前述權利要求的化合物或藥物制劑，其中Z是N或CH。
8.根據(jù)任何前述權利要求的化合物或藥物制劑，其中X是I。
9.根據(jù)任何前述權利要求的化合物或藥物制劑，其中Ar是聯(lián)苯。
10.根據(jù)任何前述權利要求的化合物或藥物制劑，其中R是未取代或取代的苯基，或C1-C4烷基苯基；當取代時，所述苯基可以在環(huán)中的一個或多個碳上由下述取代=C1-Qg基、0H、氨基或取代的氨基，例如二烷基氨基如二甲基氨基、羧酸酯或取代的羧酸酯例如酯、醚或聚醚、硝基、鹵素或三氟甲基。
11.根據(jù)式II的根據(jù)權 利要求1-3中任一項的化合物或藥物制劑，
12.根據(jù)式(III)的根據(jù)權利要求1-3中任一項的化合物或藥物制劑，
13.一種制備根據(jù)任何前述權利要求的化合物的方法，所述方法包括在第一個步驟中提供式[Ar0sX2]2的化合物，并且隨后在第二個步驟中使所述化合物與含偶氮或亞氨基配體例如含偶氮吡啶或亞氨基吡啶配`體反應，以提供根據(jù)式(I)、(II)或(III)的化合物。`
全文摘要
本發(fā)明涉及特定含鋨絡合物作為細胞毒素劑特別用于治療癌癥的用途。還提供新型含鋨絡合物，以及包含此類絡合物的藥物制劑。
文檔編號A61K31/00GK103108880SQ201180030556
公開日2013年5月15日 申請日期2011年4月15日 優(yōu)先權日2010年4月22日
發(fā)明者傅穎, 彼得·約翰·薩德勒, 阿布拉哈·哈布特馬里亞姆 申請人:華威大學