專利名稱：膀胱感覺過敏治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及膀胱感覺過敏治療劑。
背景技術(shù)：
排尿受到包括末稍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜的反射弧的生理控制[Urology，50卷，Supplement 6A號(hào)，36-52頁(1997年)]。排尿肌功能亢進(jìn)通過對(duì)具有尿頻、迫切性尿失禁或尿意迫切感的患者進(jìn)行膀胱內(nèi)壓測(cè)定時(shí)發(fā)現(xiàn)排尿肌的不隨意(無抑制)收縮來診斷的。認(rèn)為該排尿肌功能亢進(jìn)是迫切性尿失禁(即，與急劇且強(qiáng)力的尿意相關(guān)的不隨意的尿漏)的主要原因。并且認(rèn)為排尿肌功能亢進(jìn)也是尿意迫切感的主要原因，尿意迫切感是尿頻的主要原因。確認(rèn)在膀胱感覺過敏時(shí)排尿肌功能亢進(jìn)。
在膀胱炎、激素失調(diào)、前列腺肥大等時(shí)確認(rèn)膀胱感覺過敏。膀胱的充滿感通過Aδ纖維和C纖維這兩類感覺傳入路傳導(dǎo)到中樞，膀胱的感覺過敏與C纖維的感受性增加有關(guān)。由于膀胱感覺過敏帶來膀胱痛、尿意迫切感、迫切性尿失禁、尿頻。
作為尿失禁治療藥，已知有具有延長(zhǎng)膀胱收縮間隔作用的三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽(WO97/14672，WO98/46587)。但是并不知道該化合物組對(duì)膀胱感覺過敏有抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及以下的(1)～(27)。
(1)以式(1)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑， 。
(2)以式(Ia)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑， 。

(17)第(16)項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，X1-X2-X3為CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自與前述同義)、或CR5＝CR6-CR7＝N(式中，R5、R6及R7各自與前述同義)。
(18)第(16)項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，X1-X2-X3為CR5＝CR6-O(式中，R5及R6各自與前述同義)、或CR5＝CR6-S(式中，R5及R6各自與前述同義)。
(19)第(16)項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，X1-X2-X3為O-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)、或S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)。
(20)第(16)～(19)中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Yb表示-CH2O-。
(21)第(16)～(19)中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Yb表示-(CH2)p-(式中，p與前述同義)。
(22)第(21)項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，p為0。
(23)第(21)項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，p為2。
(24)第(16)～(19)中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Yb為-CH＝CH-。
(25)第(16)～(19)中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Yb為-CH2S-或-CH2SO-。
(26)第(1)～(25)中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽在制備膀胱感覺過敏治療劑中的使用。
(27)膀胱感覺過敏治療方法，包括以有效量給與第(1)～(25)中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽的工序。
以下，將式(I)表示的化合物稱為化合物(I)。對(duì)于用其他式序號(hào)表示的化合物也同樣。
式(I)的各基團(tuán)的定義中，作為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、單(低級(jí)烷基)取代氨基及二(低級(jí)烷基)取代氨基中的低級(jí)烷基部分，可舉出例如直鏈或支鏈的碳數(shù)1～8的低級(jí)烷基，更具體地可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基等。二(低級(jí)烷基)取代氨基中的2個(gè)低級(jí)烷基部分可以相同也可以不同。
作為低級(jí)烷酰氨基中的低級(jí)烷?；糠?，可舉出例如碳數(shù)1～6的低級(jí)烷?；唧w地可舉出甲?；⒁阴；⒈；⒍□；⑽祯；?、2，2-二甲基丙酰基、己?；?。
作為低級(jí)鏈烯基，可舉出例如直鏈或支鏈的碳數(shù)2～6的低級(jí)鏈烯基，更具體地可舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯酰基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
作為芳基及芳氨基的芳基部分，可舉出例如碳數(shù)6～14的芳基，更具體地可舉出苯基、萘基、蒽基等。
作為雜芳基，可舉出例如含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一個(gè)原子的5員或6員的單環(huán)芳香族雜環(huán)基、3～8員環(huán)縮合的二環(huán)或三環(huán)性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一個(gè)原子的縮環(huán)性芳香族雜環(huán)等，更具體地可舉出吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、1，2-二氮雜萘基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基以及嘌呤基等。
為芳烷基氨基的芳烷基部分，可舉出例如碳數(shù)7～12的芳烷基，更具體地，可舉出芐基、苯乙基、萘甲基等。
作為脂環(huán)式雜環(huán)基，可舉出例如含有選自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1個(gè)原子的3～8員單環(huán)性脂環(huán)式雜環(huán)基，3～8員環(huán)縮合的二環(huán)或三環(huán)性的且含有選自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1個(gè)原子的縮環(huán)性脂環(huán)式雜環(huán)基等，更具體地可舉出四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氫苯并呋喃基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、全氫氮雜、全氫吖辛因基(perhydroazocinyl)、嗎啉代、嗎啉基、硫代嗎啉代、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌啶子基(homopiperidino)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氫吲哚基、異二氫氮雜茚基、吡咯啉基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、全氫氮雜酮基、噻唑啉酮基、噁唑啉酮基、琥珀酰亞胺基、苯二酰亞氨基、戊二酰亞胺基、馬來酰亞胺基、乙內(nèi)酰脲基、噻唑烷二酮基、噁唑烷二酮基、四氫噻吩基、苯并二氫吡喃基以及2-甲基哌啶基等。
鹵素是指氟、氯、溴、碘各原子。
作為取代芳基、取代雜芳基、取代芳烷基氨基以及取代芳氨基的取代基，例如可以舉出相同或不同的取代數(shù)1～3的低級(jí)烷基、羥基、氨基、鹵素等，低級(jí)烷基和鹵素各自與前述同義。
作為取代低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷氧基、單(取代低級(jí)烷基)取代氨基、二(取代低級(jí)烷基)取代氨基、取代低級(jí)烷酰氨基以及取代低級(jí)鏈烯基中的取代基，例如可以相同也可以不同，取代數(shù)目1～可取代的數(shù)目的(優(yōu)選1～6，更優(yōu)選1～4的)羥基、鹵素、硝基、氨基、羧基、單(低級(jí)烷基)取代氨基、二(低級(jí)烷基)取代氨基、低級(jí)烷氧基、環(huán)狀烷基、取代環(huán)狀烷基(作為該取代環(huán)狀烷基的取代基，可以相同也可以不同，可舉出取代數(shù)目1～3的羥基、鹵素、硝基、氨基、單(低級(jí)烷基)取代氨基、二(低級(jí)烷基)取代氨基、低級(jí)烷氧基等)、芳基、取代芳基(該取代芳基的取代基與后述的取代芳基的取代基同義)、芳烷基、取代芳烷基(該取代芳烷基的取代基與后述的取代芳烷基的取代基同義)、取代低級(jí)烷氧基[作為該取代低級(jí)烷氧基的取代基，可以相同也可以不同，可舉出取代數(shù)目1～3的羥基、鹵素、硝基、氨基、單(低級(jí)烷基)取代氨基、二(低級(jí)烷基)取代氨基、低級(jí)烷氧基等]等。但是，在上述中環(huán)狀烷基也可以螺接在取代低級(jí)烷基上。這里，鹵素與前述同義，單(低級(jí)烷基)取代氨基、二(低級(jí)烷基)取代氨基、低級(jí)烷氧基中的低級(jí)烷基部分可以與前述低級(jí)烷基同義，芳基與前述同義。作為環(huán)狀烷基，可舉出碳數(shù)3～8的，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。作為芳烷基，可以舉出碳數(shù)7～12的，例如芐基、苯乙基、萘甲基等。
作為取代脂環(huán)式雜環(huán)基中的取代基，可以舉出例如相同或不同的取代數(shù)1～3的低級(jí)烷基、羥基、鹵素等，低級(jí)烷基和鹵素各自與前述同義。
式(Ia)和式(Ib)的定義中，作為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、單(低級(jí)烷基)取代氨基和二(低級(jí)烷基)取代氨基中的低級(jí)烷基部分，例如可以舉出直鏈或支鏈的碳數(shù)1～6的低級(jí)烷基，更具體地可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、1，2，2-三甲基丙基等。二(低級(jí)烷基)取代氨基中的兩個(gè)低級(jí)烷基部分可以相同也可以不同。
鹵素、低級(jí)鏈烯基、芳基以及芳氨基的芳基部分、雜芳基、芳烷基以及芳烷基氨基的芳烷基部分、脂環(huán)式雜環(huán)基以及環(huán)狀烷基，與各自式(I)的各基團(tuán)的定義中的、或者式(I)的各基團(tuán)的定義中的取代基的定義中的鹵素、低級(jí)鏈烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、脂環(huán)式雜環(huán)基以及環(huán)狀烷基同義。
作為取代低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷氧基、單(取代低級(jí)烷基)取代氨基、二(取代低級(jí)烷基)取代氨基、取代低級(jí)鏈烯基、以及取代環(huán)狀烷基中的取代基，例如可舉出相同或不同的取代數(shù)1～3的羥基、鹵素、硝基、氨基、羧基、單(低級(jí)烷基)取代氨基、二(低級(jí)烷基)取代氨基、低級(jí)烷氧基等，鹵素與前述同義，單(低級(jí)烷基)取代氨基、二(低級(jí)烷基)取代氨基、以及低級(jí)烷氧基中的低級(jí)烷基部分與前述低級(jí)烷基同義。
作為取代芳基、取代雜芳基、取代芳烷基、取代芳烷基氨基以及取代芳氨基的取代基，例如可以舉出相同或不同的取代數(shù)1～3的低級(jí)烷基、羥基、鹵素等，低級(jí)烷基和鹵素各自與前述同義。
作為取代脂環(huán)式雜環(huán)基中的取代基，例如可以舉出相同或不同的取代數(shù)1～3的低級(jí)烷基、羥基、鹵素等，低級(jí)烷基和鹵素各自與前述同義。
作為化合物(I)、化合物(Ia)以及化合物(Ib)的藥理學(xué)上允許的鹽，可以舉出例如藥理學(xué)上允許的酸付加鹽、金屬鹽、氨鹽、有機(jī)胺鹽、氨基酸付加鹽等。作為酸付加鹽，可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，甲酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、二氫乙酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乳酸鹽等有機(jī)酸鹽；作為金屬鹽，可以舉出鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等；作為氨鹽，可以舉出氨、四甲基銨等的鹽；作為有機(jī)胺付加鹽，可以舉出嗎啉、哌啶等的付加鹽；作為氨基酸付加鹽，可以舉出甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸等的付加鹽。
本發(fā)明中使用的三環(huán)式化合物可根據(jù)前述刊物中公開的方法或與其相似的方法來制備，通過有機(jī)合成化學(xué)中常用的精制法，例如中和、過濾、萃取、洗凈、干燥、濃縮、重結(jié)晶、各種色譜法等可進(jìn)行分離和精制。
當(dāng)想得到本發(fā)明中使用的三環(huán)式化合物的鹽時(shí)，該三環(huán)式化合物以鹽的形式得到時(shí)，可以直接精制；另外，以游離堿的形式得到時(shí)，將該游離堿溶解或懸濁于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，加入酸或堿可以使其形成鹽。
本發(fā)明中使用的三環(huán)式化合物中，也可存在其光學(xué)異構(gòu)體，所有可能的立體異構(gòu)體或它們的混合物也可以作為本發(fā)明的治療劑的有效成分使用。
本發(fā)明中使用的三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽也可以以水或各種溶劑的附加物的形式存在，這些附加物也可以作為本發(fā)明的治療劑的有效成分使用。
下面，通過試驗(yàn)例對(duì)化合物(I)的代表性的化合物的藥理作用進(jìn)行說明。作為試驗(yàn)例1～2中的試驗(yàn)化合物，使用(S)-(+)-N-(5，5-二氧-10-氧-4，10-二氫噻吩并[3，2，-c][1]苯并硫-9-基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙烷酰胺。以下，本說明書中將上述化合物稱為化合物1。另外，化合物1與WO98/46587中的化合物(1-25)為同一化合物。
下面，用試驗(yàn)例說明化合物(I)的藥理作用。
試驗(yàn)例1神經(jīng)原性膀胱的抑制作用實(shí)驗(yàn)參照Morikawa等人的方法[Japanese Journal ofPharmacology，52卷，587-595頁(1990年)]進(jìn)行。
實(shí)驗(yàn)中使用雄性SD系大鼠250-400g(日本SLC供給)。大鼠在室溫19～25℃、濕度30～70％、每天12小時(shí)照明(上午7時(shí)～下午7時(shí))的飼養(yǎng)室內(nèi)，每5-7只收容到金屬籠子中，使其自由地?cái)z取市售的固體飼料和水，進(jìn)行飼養(yǎng)。
對(duì)大鼠進(jìn)行膀胱插管手術(shù)。在戊巴比妥鈉麻醉下，切開腹部正中間露出膀胱。為了不傷害組織，在前端鈍化的聚乙烯管(PE-50；日本Becton Dickinson Co.，Ltd.)中充滿生理食鹽液(大塚制藥)，從膀胱頂部插入。用手術(shù)用絹線固定該膀胱插管，留置。另外，另一端通過皮下，由背頸部導(dǎo)出，用塞子塞住，用手術(shù)用線固定在皮膚上。
膀胱插管手術(shù)2～3天后進(jìn)行膀胱測(cè)試。將大鼠放入Bollman籠子(夏目制作所)中，在膀胱插管上連接三通活塞，一端連接在壓力傳導(dǎo)器(日本光電)上，另一端連接在為生理鹽水液注入用而設(shè)置在注入泵(Havard器械)上的50ml注射筒(Terumo公司)上。將來自壓力傳導(dǎo)器的膀胱內(nèi)壓信號(hào)用連續(xù)的變形壓力放大器(AP-601G；日本光電)增幅，通過容納增幅信號(hào)的多曲線系統(tǒng)(RMP-6008；日本光電)記錄到熱矩陣記錄儀(thermal array recorder)(RTA-1200；日本光電)上。測(cè)定準(zhǔn)備結(jié)束后，將室溫下的生理食鹽液以3mL/小時(shí)的流速注入膀胱內(nèi)，測(cè)定膀胱內(nèi)壓，觀察排尿間隔。排尿間隔穩(wěn)定后，記錄1小時(shí)的膀胱內(nèi)壓波形。一旦停止注入生理食鹽液，通過插管向膀胱內(nèi)注入二甲苯(和光純藥)0.5mL，經(jīng)過約10秒種后，拔出二甲苯，導(dǎo)致膀胱炎。30分鐘后，再開始連續(xù)注入生理食鹽液，測(cè)定膀胱內(nèi)壓約1小時(shí)，作為給藥前值。試驗(yàn)化合物用0.5w/v％甲基纖維素水溶液混懸成0.5mg/mL，以2mL/mg的容量口服給藥。給藥后1、2、3、4小時(shí)作為給與溶劑或給藥后的測(cè)定時(shí)點(diǎn)，將各時(shí)點(diǎn)前后30分鐘(給與試驗(yàn)化合物后30～90分鐘，90～150分鐘，150～210分鐘，210～270分鐘)作為測(cè)定期間。
測(cè)定排尿前收縮作為膀胱感覺過敏的指標(biāo)。通過計(jì)算機(jī)(PC-9801NS/R；NEC公司制)控制的數(shù)值轉(zhuǎn)換器(KD3220；Graphtec公司制)從圖紙上記錄的膀胱內(nèi)壓波形讀出排尿前收縮值，在Lotus1-2-3 R2.5J(Lotus公司制)上保存為WJ2形式文件。將WJ2形式文件輸入Excel for Windows version7.0(Microsoft公司制)。將排尿前收縮換算成以給與試驗(yàn)化合物前的值作為100時(shí)的相對(duì)值，計(jì)算每組的平均±標(biāo)準(zhǔn)差。
第1表給出給與溶劑或試驗(yàn)化合物后的排尿前收縮的值(％)。
第1表

*p＜0.05(與對(duì)照組比較)(n＝24(對(duì)照組)和13(給與化合物組)；Student’s t-test)
試驗(yàn)例1中，化合物1抑制排尿時(shí)以外的不規(guī)則收縮，即，排尿前收縮，因此，認(rèn)為化合物1通過抑制排尿前收縮作為膀胱感覺過敏治療劑有用。
試驗(yàn)例2急性毒性試驗(yàn)使用雄性dd系小鼠(體重20±1g)每組3只，口服或腹腔內(nèi)給與試驗(yàn)化合物。給藥后第7天觀察死亡狀況，計(jì)算最小致死量(MLD)。
結(jié)果，化合物1的MLD口服時(shí)為＞1000mg/kg。
化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽可直接使用或以各種制劑形態(tài)使用。本發(fā)明的制藥組合物，可以均一地混合作為活性成分的化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽與藥理學(xué)上允許的擔(dān)載體來制造。這些制藥組合物希望有適于例如口服或非口服(包括靜脈內(nèi))等的單位服用形態(tài)。
對(duì)于口服用形態(tài)中的組合物的調(diào)制，可以使用任何有用的藥理學(xué)上允許的擔(dān)載體。例如，混懸劑和糖漿劑那樣的口服液體制劑可以使用水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖類，聚乙二醇、丙二醇之類的二醇類，芝麻油、橄欖油、大豆油之類的油類，對(duì)羥基苯甲酸酯類之類的防腐劑，草莓香料、胡椒薄荷之類的香料類等來制備。膠囊劑、片劑、散劑和顆粒劑等可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等附形劑，淀粉、海藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石粉等潤(rùn)滑劑，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠等粘合劑，脂肪酸酯等表面活性劑，甘油等增塑劑來制備。片劑和膠囊劑由于容易給藥，所以是最有用的單位口服給藥劑。制備片劑或膠囊劑時(shí)可以使用固體的制藥擔(dān)載體。
另外，注射劑通過使用例如蒸餾水、鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物構(gòu)成的擔(dān)載體來調(diào)制。此時(shí)，按照常法使用適當(dāng)?shù)闹鷦?，調(diào)制成溶液、混懸液或分散液。
化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽可以以上述制藥形態(tài)口服給藥或作為注射劑等非口服給藥，其有效用量和給藥次數(shù)根據(jù)給藥形態(tài)、患者的年齡、體重、癥狀等而異，適當(dāng)?shù)挠昧繛?～900mg/60kg/日，優(yōu)選1～200mg/60kg/日。
下面，通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行說明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1片劑按照常法調(diào)制以下組成的片劑。
將250g化合物1、1598.5g甘露醇、100g淀粉乙醇酸鈉、10g輕質(zhì)二氧化硅、40g硬脂酸鎂、和1.5g黃色三氧化二鐵按照常法混合。使用該混合物用具有直徑8mm沖的打片機(jī)(菊水公司制Purepress Correct-12型)進(jìn)行打片，得到片劑(每一片中含有25mg活性成分)。
處方如第2表所示。
第2表處方化合物1 25mg甘露醇 159.85mg淀粉乙醇酸鈉10mg輕質(zhì)二氧化硅1mg硬脂酸鎂4mg黃色三氧化二鐵 0.15mg200mg實(shí)施例2膠囊劑按照常法調(diào)制以下組成的膠囊劑。
將500g化合物1、300g乳糖、100g輕質(zhì)二氧化硅和100g十二烷基硫酸鈉按照常法混合。該將該混合物用膠囊填充機(jī)(Zanasi公司制，LZ-64型)填充到1號(hào)硬膠囊中(每粒膠囊容量為100mg)，得到膠囊劑(每一粒膠囊中含有25mg活性成分)。
處方如第3表所示。
第3表處方化合物1 50mg乳糖 30mg輕質(zhì)二氧化硅 10mg十二烷基硫酸鈉 10mg100mg實(shí)施例3注射劑按照常法調(diào)制以下組成的注射劑。
將1g化合物1溶解到100g精制大豆油中，加入12g精制卵磷脂和25g注射用甘油。將該混合物通過常法用注射用蒸餾水混合乳化成1000ml。將得到的分散液用0.2μm的可任意使用的膜過濾器無菌過濾后，無菌地填充到每安瓿2ml的玻璃安瓿中，得到注射劑(每一安瓿中含有2mg活性成分)。
處方如第4表所示。
第4表處方化合物1 2mg精制大豆油200mg精制卵磷脂24mg注射用甘油50mg注射用蒸餾水 1.72ml2.00ml根據(jù)本發(fā)明，提供含有以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑。
權(quán)利要求
1.以式(I)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑， [式中，R1表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的低級(jí)烷氧基或鹵素；X1-X2-X3表示CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8相同或不同地表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷基、羥基、取代或非取代的低級(jí)烷氧基、硝基、氨基、單(低級(jí)烷基)取代氨基、二(低級(jí)烷基)取代氨基、取代或非取代的低級(jí)烷酰氨基或鹵素)，N(O)m＝CR6-CR7＝CR8(式中，R6、R7及R8各自與前述同義，m為0或1)，CR5＝CR6＝N(O)m＝CR8(式中，R5、R6、R8及m各自與前述同義)，CR5＝CR6-CR7＝N(O)m(式中，R5、R6、R7及m各自與前述同義)，CR5＝CR6-O(式中，R5及R6各自與前述同義)，CR5＝CR6-S(式中，R5及R6各自與前述同義)，O-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)，S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)，或O-CR7＝N(式中，R7與前述同義)；Y表示-CH2S-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-CH2O-、-CH＝CH-、-(CH2)p-(式中，p表示0～2的整數(shù))、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-或者-OCH2-；R2表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的低級(jí)鏈烯基、取代或非取代的低級(jí)烷氧基、氨基、單(取代或非取代的低級(jí)烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低級(jí)烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基或者取代或非取代的脂環(huán)式雜環(huán)基]。
2.以式(Ia)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑， [式中，R1與X1-X2-X3各自與前述同義；Ya表示-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-或者-OCH2；當(dāng)Ya為-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-或者-SO2CH2-時(shí)，R2a表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的低級(jí)鏈烯基、三氟甲基、取代或非取代的低級(jí)烷氧基、氨基、單(取代或非取代的低級(jí)烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低級(jí)烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基、取代或非取代的脂環(huán)式雜環(huán)基或者式(II) (式中，n為0或1，R3與R4相同或不同地表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基或三氟甲基，或者R3與R4與鄰接的碳原子一起形成環(huán)狀的烷基也可以，Q表示羥基、取代或非取代的低級(jí)烷氧基、氨基或鹵素)；Ya為-OCH2-時(shí)，R2a表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)鏈烯基、三氟甲基、取代或非取代的低級(jí)烷氧基、氨基、單(取代或非取代的低級(jí)烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低級(jí)烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基、取代或非取代的脂環(huán)式雜環(huán)基或者式(II) (式中，n、R3、R4與Q各自與前述同義)。
3.權(quán)利要求2所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-或-SO2CH2-。
4.權(quán)利要求2所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Ya為-OCH2-。
5.權(quán)利要求2～4中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，R1為氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷氧基或鹵素。
6.權(quán)利要求2～4中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，R1為氫原子。
7.權(quán)利要求2、5、6中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-、-SO2CH2-或-OCH2-。
8.權(quán)利要求2、5、6中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-或-SO2CH2-。
9.權(quán)利要求2、5、6中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-。
10.權(quán)利要求2～9中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，X1-X2-X3為S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)。
11.權(quán)利要求2～9中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，X1-X2-X3為CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自與前述同義)。
12.權(quán)利要求2～11中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中R2a為式(II) (式中，n、R3、R4及Q各自與前述同義)。
13.權(quán)利要求12所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，n為0。
14.權(quán)利要求13所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，R3為甲基，R4為三氟甲基，Q為羥基。
15.權(quán)利要求2所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，R1為氫原子，Ya為-CH2SO2-，X1-X2-X3為S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)，R2為式(III)。
16.以式(Ib)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑， [式中，R1及X1-X2-X3各自與前述同義，Yb表示-CH2O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH＝CH-或-(CH2)p(式中，p與前述同義)，R2b為式(III)]。
17.權(quán)利要求16所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，X1-X2-X3為CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自與前述同義)、或CR5＝CR6-CR7＝N(式中，R5、R6及R7各自與前述同義)。
18.權(quán)利要求16所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，X1-X2-X3為CR5＝CR6-O(式中，R5及R6各自與前述同義)，或CR5＝CR6-S(式中，R5及R6各自與前述同義)。
19.權(quán)利要求16所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，X1-X2-X3為O-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)、或S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)。
20.權(quán)利要求16～19中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Yb表示-CH2O-。
21.權(quán)利要求16～19中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Yb表示-(CH2)p-(式中，p與前述同義)。
22.權(quán)利要求21所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，p為0。
23.權(quán)利要求21所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，p為2。
24.權(quán)利要求16～19中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Yb為-CH＝CH-。
25.權(quán)利要求16～19中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，其中，Yb為-CH2S-或-CH2SO-。
26.權(quán)利要求1～25中的任一項(xiàng)所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽在制備膀胱感覺過敏治療劑中的使用。
27.膀胱感覺過敏治療方法，包括以有效量給與權(quán)利要求1～25中的任一項(xiàng)所述的三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽的工序。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的膀胱感覺過敏治療劑，[式中，R
文檔編號(hào)A61P13/10GK1498109SQ0280680
公開日2004年5月19日 申請(qǐng)日期2002年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月30日
發(fā)明者山形強(qiáng), 厚喜薰, 大野哲司, 白倉史郎, 唐澤啟, 司, 郎 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社