專利名稱：他唑非隆的另一結晶形態(tài)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療炎癥、炎性腸疾病(下文稱作IBD)、過敏反應、關節(jié)炎、低血糖和肌肉營養(yǎng)障礙以及用于預防局部缺血誘導的細胞損傷的(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的一種新的物理形態(tài)。
已知芐基取代的繞丹寧類衍生物在治療炎癥、炎性腸疾病(下文稱作IBD)、過敏反應、關節(jié)炎、低血糖和肌肉營養(yǎng)障礙中，以及在預防局部缺血誘導的細胞損傷中是有活性的。例如U.S.專利No.5216002公開了一些芐基取代的繞丹寧類衍生物對于治療IBD是有用的。另一方面，EPO公布No.391644公開了這些化合物治療炎癥、關節(jié)炎、和肌肉營養(yǎng)障礙以及預防局部缺血誘導的細胞損傷的效果。EPO公開No.343643說明了應用這些化合物治療過敏反應和炎癥，而EPO公布No.587377公開了這些化合物在治療低血糖中是有效的。
他唑非隆(tazofelone)是具有下面結構式所表示的化合物(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的通用名稱
他唑非隆在治療炎性腸疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎和Chrohn氏病中是特別有用的。
他唑非隆具有一個手性中心，可以作為單獨的立體異構體或外消旋形式存在。根據(jù)本領域公知的方法可以獲得外消旋物和立體異構體，所述方法描述于美國專利No.5356917和美國專利No.5216002，收編在本申請中作為參考。
希望制備均勻且確定組成的治療藥物。
本發(fā)明提供具有特征d間距為5.64的典型的X-射線粉末衍射圖案的(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的一種新的基本上純的結晶形式II。
本發(fā)明方法也提供制備所述(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮基本上純的晶型II的一種方法。
在本發(fā)明另一個實施方案中，提供了一種含有作為活性成份的他唑非隆基本上純的晶型II的藥物制劑。
最后，本發(fā)明提供一種使用所述新的基本上純的形式預防和/或治療炎癥、炎性腸疾病、過敏反應、關節(jié)炎、低血糖和肌肉營養(yǎng)障礙以及預防局部缺血誘導的細胞損傷的方法。
申請人發(fā)現(xiàn)，5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮外消旋物以兩種不同的物理形態(tài)存在，它們可以通過X-射線粉末衍射，固態(tài)核磁共振(NMR)或示差掃描量熱法來區(qū)分。該外消旋物的兩種多晶型物下面稱為I型和II型。
他唑非隆的這兩種晶型是非溶劑化的，并且室溫下無限期地穩(wěn)定。
在大約60℃至大約155℃時，I型是占優(yōu)勢的結晶形式。用熔融的乙酸鈉作催化劑，使3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛與繞丹寧在冰醋酸中回流，生成5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]}-亞甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮，在試驗室設施條件下得到基本上純的I型。然后可以在鈀碳存在下用氫還原得到的產(chǎn)物2-硫代-4-噻唑烷酮。層析分離產(chǎn)物，去除溶劑，得到I型他唑非隆。在另一種制備方法中，將5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]}-亞甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮與1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯和活化的硅膠一起回流，生成(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-2-硫代-4-噻唑烷酮。然后可以在鈀碳存在下用氫還原得到甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮。
在另一種方法中，也可以通過用鋅粉在乙酸中回流使甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮還原。
在另一種制備I型的方法中，可以用甲醛和氨在甲醇中處理甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮。
I型具有特征d間距為7.20的X-射線粉末衍射圖案，熔點為155.5℃。
令人遺憾的是，盡管在實驗室設施下可以容易地獲得基本上純的I型，但是在大規(guī)模生產(chǎn)中很難在常溫下進行分離。而且在I型形成淤漿時，發(fā)現(xiàn)其在室溫下轉(zhuǎn)化成II型。但是，出人意料的是，根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)可以在適于商業(yè)化生產(chǎn)的方法中容易獲得基本上純的II型。
II型在常溫下比I型更穩(wěn)定，并且可以通過使I型在20℃-60℃，優(yōu)選在室溫下，在一種有機溶劑中形成淤漿而獲得。發(fā)現(xiàn)II型具有確定的X-射線衍射圖案，特征d間距為5.64。提供該物理形態(tài)作為本發(fā)明的一個方面。
這里所使用的術語“基本上純的”是指與其它多晶型物相比，優(yōu)選含有至少90摩爾％所期望的II型。更優(yōu)選的是，基本上純的II型含有至少95摩爾％的II型。
通過X-射線衍射，通過13C固態(tài)核磁共振(NMR)譜，和通過示差掃描量熱法，分別表征I型和II型。下面給出了個他唑非隆晶型樣品使用的技術和測定的物理特征。用NMR表征I型和II型他唑非隆使用100.577MHz碳頻率并裝有完全固體附件和Varian 5mm或7mmVT CP/MAS探針的Varian Unity 400MHz波譜儀，獲得13C交叉極化/幻角自旋(CP/MAS)NMR譜(SSNMR)。典型的測定條件如下90°質(zhì)子r.f.脈沖4μs，接觸時間1ms，脈沖重復時間5s，MAS頻率7kHZ，光譜寬度50kHZ，探測時間50ms。通過樣品替換化學位移，參照六甲基苯的CH3基團(δ＝17.3ppm)。
I型在132.7，136.8和30.4ppm處有特征NMR譜。
II型在133.5和135.8ppm有特征NMR譜。
表1.固態(tài)13C NMR(SSNMR)化學位移數(shù)據(jù)I型 II型43.3 43.8181.0180.9，181.447.7 47.239.4 39.4126.8127.0126.3，128.0 127.0，128.1132.7，136.8 133.5，135.8153.3153.233.8，35.5 34.2，35.330.4，31.6，32.4 31.7，32.2差示掃描量熱法表征I型和II型他唑非隆在Perkin-Elmer DSC7差示掃描量熱儀上進行差示掃描量熱法(DSC)測定。將樣品(1-3mg)密封在鋁鍋中，并以2.5℃/分鐘的速度從25℃加熱到175℃。DSC I型在155.5℃±0.2吸熱。DSC II型在154.2℃±0.2吸熱。X-射線衍射表征I型和II型他唑非隆在裝有CuKα源(λ＝1.54056)和Kevex固態(tài)檢測器，并且在50kV和40mA下操作的Nicolet I2 X-射線粉末衍射儀上獲得X-射線衍射圖案。以2θ在4和35°之間掃描各樣品，步長0.05°，掃描速度是3秒/步。
I型他唑非隆具有下面的X-射線粉末衍射圖案，其中d代表晶面間距，I/IO代表相對強度d間距() 相對強度I/IO7.20 54.84 334.76 24新的純化的II型他唑非隆具有下面的X-射線粉末衍射圖案，其中d代表晶面間距，I/Io代表相對強度d間距() 相對強度I/Io5.64 105.16 384.90 374.66 574.49 41制備II型他唑非隆的方法另一方面，本發(fā)明提供一種制備II型的方法，該方法包括通過用熔融的乙酸鈉作催化劑將適當被取代的醛與適當被取代的繞丹寧在冰醋酸中回流制備I型起始物，然后用合適的還原劑，例如氫氣和鈀碳，還原得到的噻唑烷酮。然后通過加入超過該溶劑溶解度限制量的I型來產(chǎn)生淤漿狀物，使I型起始物在有機液體中淤漿化，其中I型在STP情況下具有至少5％重量的溶解度。
為了加速I型轉(zhuǎn)化為II型，可以用攪拌裝置，例如機械或磁子攪拌或超聲等來攪拌漿液，直到在大約2至48小時后轉(zhuǎn)化基本上完全。優(yōu)選將漿液攪拌2小時。對于低純度物質(zhì)(純度＜99％)可能需要48小時以上。在所述情況下，自大約20℃加熱到大約60℃還將會提高轉(zhuǎn)化速度。為了測定什麼時候轉(zhuǎn)化完全，可以使用標準分析技術(例如X-射線衍射)監(jiān)測反應過程。
在某些情況下，通過分離出晶體，然后在新溶劑中重新漿化，可促進向II型轉(zhuǎn)化。一般情況下，在他唑非隆極少溶解的溶劑(例如在甲苯)中，轉(zhuǎn)化較慢。另外，用少量II型在漿液中作晶種會促進轉(zhuǎn)化作用。優(yōu)選用少量II型在漿液中作晶種以利于轉(zhuǎn)化作用。
一般在大約20℃至大約60℃的溫度下進行這一過程。優(yōu)選在常溫常壓進行。
合適的他唑非隆的有機溶劑包括極性溶劑例如甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，甲乙酮，乙腈，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯或四氫呋喃。其它合適的溶劑包括非極性溶劑，例如甲苯，乙酸乙酯和烷烴溶劑(例如庚烷、己烷、戊烷或環(huán)己烷)的混合物；醚類溶劑，例如乙醚或叔丁基甲基醚，或二氯甲烷。優(yōu)選的溶劑是甲苯，乙酸乙酯或庚烷/乙酸乙酯，最優(yōu)選的溶劑是乙酸乙酯。
下面的實施例詳細說明了本發(fā)明。
實施例1該實施例詳細說明了自起始物制備(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮II型的方法A、制備I型起始物23.0g(0.35mol，5當量)鋅粉在冰醋酸中回流，以30分鐘的間隔向其中加入3等份5g(0.014mol，0.2當量)(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-2-硫代-4-噻唑烷酮，接著以60分鐘的間隔向其中加入2等份5g(0.014mol，0.2當量)上述化合物，使總量達25g，0.071mol，1當量。所得灰色混合物回流16小時后冷卻到23℃。然后在氮氣下在30分鐘期間內(nèi)滴加鹽酸(6M，178ml)。所得混合物在氮氣流下攪拌4小時之后通過多孔玻璃真空過濾。將收集的灰色固體溶解于300ml熱的乙酸乙酯中，并且依次用150ml1M鹽酸，100ml飽和的碳酸氫鈉水溶液，和100ml 1∶1的鹽水與飽和的碳酸氫鈉水溶液的混合液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑，生成21.5g(95％)白色固體。向18.46g該產(chǎn)物中加入46ml乙酸乙酯，并將混合物加熱回流。
然后將所得溶液冷卻，并用20mg II型在76℃，73℃和70℃接種。達到23℃后，取出0.57g樣品，用固態(tài)NMR分析發(fā)現(xiàn)大多數(shù)是I型，并且存在一些II型。B、向II型的轉(zhuǎn)化將所得混合物在40℃攪拌大約24小時，之后取出第二份樣品1.21g，經(jīng)固態(tài)NMR分析發(fā)現(xiàn)有大約70％II型和30％I型。將混合物在40℃又攪拌24小時之后冷卻到23℃。過濾收集固體，干燥，得到13.71g白色固體。X-射線衍射(XRD)和SSNMR分析表明生成100％II型多晶型物。包括樣品的總產(chǎn)量是14.9g(81％)。
實施例2(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮他唑非隆I型(40.24g)在160ml甲苯中制成漿狀物，加熱至回流以溶解所有固體。攪拌下使溶液緩慢冷卻，在低于50℃的溫度時，析出白色固體。1小時后溫度降至室溫，取樣品。經(jīng)SSNMR分析發(fā)現(xiàn)該固體主要是I型，帶有少量II型。室溫攪拌1小時后，將另一等份過濾并干燥。也發(fā)現(xiàn)該樣品是I型和II型的混合物。在6小時，22小時后取另外的樣品，在94小時后取最終的大量產(chǎn)物。經(jīng)SSNMR和XRD分析發(fā)現(xiàn)所有樣品全部是II型。所取全部樣品合并的總重量是38.5g(95.8％收率)。
實施例3(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮將75％I型和25％II型的混合物(14.00g)在28ml乙酸乙酯中制成漿狀物。攪拌5小時后，過濾2ml等份并干燥。24小時后取另一份樣品。48小時后將漿液在冰水浴中冷卻。所得漿液通過粗玻璃過濾，固體用14ml冷的1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗滌。在真空箱中干燥后，由合并的樣品收集到13.1g白色結晶(94.0％收率)。固態(tài)NMR和XRD分析表明，5小時樣品和24小時樣品都已經(jīng)完全是II型多晶態(tài)物。藥學上適用的鹽藥學上適用的鹽被認為包括在本發(fā)明化合物和方法中。術語“藥學上適用的鹽”是指實質(zhì)上對生命體沒有毒性的基本上純的II型的鹽(例如，Na，K，Ca，Mg等鹽)。
典型的藥學上適用的鹽包括通過使II型與一種藥學上適用的堿金屬或有機堿反應(取決于存在的取代基的類型)而制備的那些鹽。
應該認識到，形成本發(fā)明鹽的一部分具體的陽離子是不嚴格的，只要所得鹽從整體上來說是藥學上適用的，而且只要該陽離子部分不會帶來不希望的性質(zhì)。
本發(fā)明提供一種新的基本上純的他唑非隆的結晶形式。因此，本發(fā)明也涉及包含他唑非隆II型以及一種或幾種藥學上適用的稀釋劑、賦形劑或載體的組合物。
為了制備本發(fā)明藥物組合物，通常將II型與一種載體混合，或者用一種載體稀釋，或者包封在可以是膠囊、小藥囊、紙或其它包封材料形式的一種載體中。當載體作為一種稀釋劑時，它可以是作為活性成分的一種載體、賦形劑或基質(zhì)的固體、半固體或液體材料。因此，所述組合物可以是片劑，丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑，酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(為一種固體或在液體介質(zhì)中)，含有例如最多10％重量比活性成分的軟膏劑，軟和硬明膠膠囊，栓劑，無菌注射溶液和無菌包裝的粉劑形式。
合適的載體，賦形劑和稀釋劑的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，西黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，糖漿，甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石粉，硬脂酸鎂和礦物油。所述制劑可以另外包含潤滑劑，濕潤劑，乳化劑和混懸劑，防腐劑，甜味劑或調(diào)味劑。通過使用本領域公知的方法可以配制本發(fā)明組合物，以使在對患者給藥之后提供活性成分的迅速釋放、持續(xù)釋放或緩釋。
優(yōu)選以單位劑量形式配制組合物，從而使每一劑量含有大約5至500mg，更通常大約25至300mg活性成分。術語“單位劑量形式”是指適合作為人受試者和其它哺乳動物單次劑量的實際上獨立的單位，每個單位含有計算產(chǎn)生所期治療效果的預定量的活性成分，以及一種或幾種合適的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
下面的制劑是使用活性成分II型的實施例，這些實施例只是為了詳細說明，無論如何不是限制本發(fā)明的范圍。
實施例4使用下述組成制備硬明膠膠囊量(mg/片)II型他唑非隆 250干燥的淀粉 200硬脂酸鎂 10將上述組成混合，并裝制成460mg量的硬明膠膠囊。
實施例5使用下述組成制備片劑量(mg/片)II型他唑非隆 250微晶纖維素 400霧狀二氧化硅 10硬脂酸 5將各成分共混，并壓制成每片重665mg的片劑。
實施例6制備含有下列組成的氣溶膠溶液重量％II型他唑非隆 0.25乙醇 29.75拋射劑 2270.00(氯代二氟甲烷)
活性化合物與乙醇混合，將混合物加到一部分拋射劑22中，冷卻至-30℃，并轉(zhuǎn)移到一裝填裝置中。然后向不銹鋼容器中加入需要量，并用剩余的拋射劑稀釋。然后在容器上加上閥門。
實施例7如下制備每片含有60mg活性成分的片劑II型他唑非隆 60.0mg淀粉 45.0mg微晶纖維素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg(作為10％水溶液)羧甲基淀粉鈉鹽 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1.0mg總計 150mg活性成分，淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合后通過No.14目U.S.篩。如此得到的顆粒在50-60℃下干燥，并通過No.18目U.S.篩。隨后將預先通過No.60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉加到顆粒中，混合后，用壓片機壓片，得到每片重150mg的片劑。
實施例8如下制備每粒含有80mg藥物的膠囊劑量(mg/膠囊)II型他唑非隆 80mg淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg將活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂共混，通過No.45目U.S.篩，裝填成200mg量的硬明膠膠囊。
實施例9如下制備每劑含有225mg活性成分的栓劑量(mg/栓劑)II型他唑非隆 225mg飽和的脂肪酸甘油酯 加至2000mg活性成分通過No.60目U.S.篩，并懸浮在飽和的脂肪酸甘油酯中，飽和的脂肪酸甘油酯預先用必須的稍微加熱來融化。然后將混合物倒入標示量2g容積的栓劑模中，并使之冷卻。
實施例10如下制備每5ml劑量含有50mg藥物的混懸劑量II型他唑非隆 50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味劑 適量著色劑 適量純水 加至5.0ml藥物通過No.45目U.S.篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成均勻的糊狀物。于攪拌下將苯甲酸溶液、用一點水稀釋的調(diào)味劑和著色劑加入。然后加入足量水，得到所需體積。
實施例11如下制備每粒含有150mg藥物的膠囊劑量(mg/膠囊)II型他唑非隆 150mg淀粉 164mg微晶纖維素 164mg硬脂酸鎂 22mg總量 500mg
將活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂共混，通過No.45目U.S.篩，裝填成500mg量的硬明膠膠囊。治療炎癥的方法已知他唑非隆可用于治療和/或防止炎癥，IBD，過敏反應，關節(jié)炎，低血糖和肌肉營養(yǎng)障礙，并且可用于預防局部缺血誘導的細胞損傷。用于本發(fā)明目的術語IBD是指特征在于炎癥的所有消化系統(tǒng)疾病。這些疾病的例子可以包括潰瘍性結腸炎和Chrohn氏病。因此，根據(jù)又一方面，本發(fā)明提供一種預防或治療患有炎癥、IBD、過敏反應、關節(jié)炎、低血糖和肌肉營養(yǎng)障礙的哺乳動物或易患所述疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括施與治療有效劑量的基本上純的II型。
在治療IBD中，他唑非隆在寬劑量范圍有效。這里所使用的術語“治療有效劑量”是指能減緩特定疾病不良癥狀的劑量。優(yōu)選劑量在大約0.001至200mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。在治療成人時，特別優(yōu)選的單次劑量或分次劑量為大約50mg/kg的范圍。但是，給與本發(fā)明化合物的具體劑量當然要根據(jù)病例的特定情況來確定，所述情況包括各個患者的年齡，體重和反應，患者癥狀的嚴重程度，給藥途徑，和類似的考慮。因此，上述劑量范圍無論如何不是要限制其范圍。
盡管基本上純的II型優(yōu)選口服或直腸內(nèi)給藥，但是也可以通過各種其它途徑給藥，例如經(jīng)皮給藥，皮下，鼻內(nèi)，肌肉和靜脈途徑給藥。
權利要求
1.基本上純的II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮，用λ＝1.53056的CuKα放射線獲得其如下的X-射線衍射數(shù)據(jù)d間距 相對強度I/IO5.64 105.16 384.90 374.66 574.49 41
2.一種制備和分離權利要求1所述基本上純的II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的方法，該方法包括使I型在一種有機溶劑中進行泥漿化。
3.權利要求2所述的方法，其中使II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮在一種有機溶液中泥漿化。
4.權利要求2或3的方法，其中有機溶劑是乙酸乙酯，甲苯或1∶1庚烷/乙酸乙酯。
5.權利要求4的方法，其中將泥漿狀物攪拌。
6.權利要求5的方法，該方法還進一步包括在常溫下使II型進行泥漿化。
7.一種適于治療炎性腸疾病的藥物制劑，該制劑含有作為活性成分的基本上純的II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮或其藥學上適用的鹽，以及一種或幾種其藥學上適用的稀釋劑、賦形劑或載體，所述II型(±)-5-{[3，5雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮具有d間距在5.64，5.16，4.90，4.66和4.49的X-射線衍射圖案。
8.基本上純的II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮在制備用于治療炎性腸疾病的藥物中的用途。
9.作為藥物應用的基本上純的II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的(+/－)－5－{[3,5－雙(1,1－二甲基乙基)－4－羥基苯基]甲基}－4－噻唑烷酮晶型Ⅱ,它具有d間距為5.64,5.16,4.90,4.66和4.49的X－射線粉末衍射圖案,應用其新的物理晶型治療炎癥,炎性腸疾病,過敏反應,關節(jié)炎和低血糖,本發(fā)明還提供了含有該化合物新的物理晶型的藥物組合物。本發(fā)明還描述了制備他唑非?、蛐偷姆椒?。
文檔編號A61K31/00GK1200730SQ96197822
公開日1998年12月2日 申請日期1996年9月3日 優(yōu)先權日1995年9月7日
發(fā)明者M·M·漢森, A·R·哈內(nèi)斯, S·M·雷烏澤爾 申請人:伊萊利利公司