專利名稱：噻二唑并嘧啶酮類化合物治療高血鈣癥和腫瘤骨轉(zhuǎn)移的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及5-亞氨基-6-亞芐.基-5H-[1，2，4]噻二唑并[3，2-a]嘧啶-7 (6H)-酮類化合類化合物在治療惡性腫瘤相關(guān)性高血鈣癥和預(yù)防腫瘤骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
晚期癌癥往往伴隨著聞血I丐癥，在臨床上稱之為惡性腫瘤相關(guān)性聞血I丐癥，腫瘤引發(fā)的高血鈣會對機(jī)體產(chǎn)生一系列不利影響，會導(dǎo)致腎臟、血管、軟骨的鈣化，甚至?xí)霈F(xiàn)高血鈣危象，若不及時糾正，會危及生命。該病癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果，其中一個重要誘因是腫瘤細(xì)胞大量分泌甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)。PTHrP是由141個氨基酸殘基組成，分子量約為16000的蛋白質(zhì)，其生物效應(yīng)與甲狀旁腺激素(PTH)類似。腫瘤細(xì)胞分泌的PTHrP主要作用于骨和腎臟，會刺激骨基質(zhì)再生和鈣的重吸收，促進(jìn)骨溶性破骨細(xì)胞成熟，進(jìn)而促使骨質(zhì)溶解，使血液中鈣離子濃度增高。同時骨基質(zhì)細(xì)胞因子的釋放以及Ca2+濃度的提高又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌PTHrP，從而引起惡性循環(huán)。骨轉(zhuǎn)移也是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，該過程是導(dǎo)致患者死亡的一個重要因素，PTHrP是參與腫瘤細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移過程的重要因素，該蛋白能夠刺激破骨細(xì)胞對骨組織破壞吸收，促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入骨組織。乳腺癌小鼠模型的實驗已證實PTHrP拮抗劑能夠抑制腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展。腫瘤細(xì)胞分泌的PTHrP 能夠誘發(fā)高血鈣的發(fā)生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨組織。實驗證明，PTHrP抗體能夠阻止由分泌PTHrP的癌細(xì)胞產(chǎn)生的高血鈣癥和骨轉(zhuǎn)移，而PTHrP是通過選擇性激動PTH I受體(PTHlR)，激活骨和腎臟細(xì)胞內(nèi)腺苷酸(cAMP)環(huán)化酶而起作用的，因此，可以利用小分子的PTHlR拮抗劑，阻斷PTHrP與PTHlR的作用，達(dá)到同時治療惡性腫瘤相關(guān)性高血鈣癥和腫瘤骨轉(zhuǎn)移的目的。目前使用的PTHlR拮抗劑僅限于多肽類化合物，多為PTHlR激動劑(如PTH，PTHrP)的氮端多肽。但是多肽藥物在體內(nèi)已被代謝，半衰期短，需要注射給藥，因此開發(fā)活性高，藥代動力學(xué)性質(zhì)良好的小分子藥物勢在必行。2006年葛蘭素史克公司報道了首個非肽類的PTH拮抗劑AH3960 (二丁基-二氨基亞甲基-嘧啶-2，4，6-三酮)[I]。2007年，文獻(xiàn)[2]報道了一系列苯并三氮雜環(huán)庚烯類PTH拮抗劑。盡管如此，小分子PTHlR拮抗劑的研究仍處在初始階段，相關(guān)的化合物報道有限，我們需要更多結(jié)構(gòu)新穎、活性和藥代動力學(xué)特性優(yōu)良的化合物做臨床前和臨床研究。參考文獻(xiàn):1.Rickard, D.J., et al., Intermittent treatment with parathyroidhormone (PTH) as well as a non-peptide smallmolecule agonist of the PTHl receptorinhibits adipocyte differentiation in human bone marrow stromal cells.Bone,2006.39(6):p.1361-72.
2.McDonald,1.Μ.,et al.,Discovery and characterization of novel,potent,non-peptide parathyroid hormone-lreceptor antagonists.J Med Chem,2007.50(20):p.4789-92.

發(fā)明內(nèi)容
本專利基于苯并三氮雜環(huán)庚烯類化合物，通過合理藥物設(shè)計，篩選出了噻二唑并嘧啶酮類活性化合物CPU01。該化合物為小分子PTHlR拮抗劑，其結(jié)構(gòu)母核具有新穎性，是新的一類活性化合物，而且該化合物符合Lipinski規(guī)則,成藥性較好,具有進(jìn)一步開發(fā)的潛能。本發(fā)明的方法可用于治療惡性腫瘤相關(guān)性高血鈣癥和預(yù)防腫瘤的骨轉(zhuǎn)移。本專利涉及具有以下結(jié)構(gòu)通式(I)的5-亞氨基-6-亞芐基-5H-[1，2，4]噻二唑并[3，2-a]嘧啶-7 ^H)-酮類化合物，以及相應(yīng)化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類。
權(quán)利要求
1.治療高血鈣癥和腫瘤骨轉(zhuǎn)移的疾病方法，包含給予甲狀旁腺素I型受體(PTHlR)拮抗劑、其前體藥物或所述含噻二唑環(huán)并嘧啶酮類化合物PTHlR拮抗劑或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的疾病是高血鈣、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、以及高血鈣引起的腎衰竭、高磷、骨或關(guān)節(jié)痛、身高退縮、骨骼畸形等疾病。
3.權(quán)利要求1的方法，包含所述化合物和前體藥物，及組合物的全身或局部給藥。
4.權(quán)利要求1的方法，包含所述化合物和前體藥物，用于治療高血鈣癥和腫瘤骨轉(zhuǎn)移。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述PTHlR受體拮抗劑是具有以下結(jié)構(gòu)通式的5-亞氨基-6-亞芐基-5H-[1，2，4]噻二唑并[3，2-a]嘧啶_7 (6H)-酮類化合物，以及相應(yīng)化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類，
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)通式為(1)的噻二唑并嘧啶酮類化合物在治療高血鈣癥和腫瘤骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用。本文涉及的這類化合物為PTH受體拮抗劑，結(jié)構(gòu)通式(1)中的變量如說明書所定義的。
文檔編號A61K31/519GK103169709SQ20131000516
公開日2013年6月26日 申請日期2013年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月8日
發(fā)明者林克江, 畢樂明, 朱冬吉, 尤啟冬 申請人:中國藥科大學(xué)