專利名稱：抗過敏組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含西替利嗪(Cetizine)的抗過敏組合物，該組合物供鼻用或眼用，治療過敏性疾病。
西替利嗪是一種抗過敏化合物。其化學(xué)名稱為2-[2-[4[(4-氯笨基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸。
西替利嗪作為抗組胺藥物，通過口服給藥治療過敏性鼻炎、眼炎、蕁麻疹已眾所周知。(參見例如JP-B63-11353；趙京莉等，臨床耳鼻咽喉科雜志，1995，9(2)101；張北川等，國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè)，1995，21(1)，4)西替利起嗪作為局部給藥治療過敏性眼炎也已公知，例如已公開過一種含西替利嗪的滴眼液(參見JP-A4-9339)，該組合物包含一種抗過敏劑和一種在與該抗過敏劑組合使用時(shí)能產(chǎn)生有效的抗組胺作用的抗組胺劑，西替利嗪為該組合物的基本成分之一。
又如已公開過一種含西替利嗪為唯一活性成分的眼用或鼻用抗過敏組合物(參見CN1094614A)，該組合物選用環(huán)糊精類化合物加入藥用溶液中，克服了單純西替利嗪溶液中分子聚集現(xiàn)象和對(duì)鼻、眼粘膜刺激的缺陷。
本發(fā)明的發(fā)明者經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)，將一種新的非離子型表面活性劑泊洛沙姆加入西替利嗪水溶液中，也可防止分子聚集現(xiàn)象發(fā)生，并且對(duì)鼻、眼粘摸無刺激作用，具有良好的穩(wěn)定性和安全性，此種配方的制劑在現(xiàn)有文獻(xiàn)中尚無報(bào)導(dǎo)。
本發(fā)明是通過以下方式實(shí)現(xiàn)的，以西替利嗪或它的藥物可接受的鹽作為活性成分，所述藥物可接受的鹽包括鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽。以非離子型表面活性劑泊洛沙姆作為分散劑，泊洛沙姆包含分子量1000～16000的各種型號(hào)，特別優(yōu)選的是108、188。泊洛沙姆的用量可視其型號(hào)及西替利嗪的濃度而定，可以是西替利嗪摩爾數(shù)的0.1到20倍，優(yōu)選為0.1～10倍。以可溶性聚合物作為增溶劑，所述可溶性聚合物包括乙烯基聚合物，典型的例子為聚乙烯吡咯烷酮。水溶性聚合物的用量視其型號(hào)及西替利嗪濃度而定，可以是西替利嗪重量的0.01到2.0倍，優(yōu)選的是0.05到1.0倍。將合適量的西替利嗪，泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮溶解于緩沖溶液中，調(diào)節(jié)PH值到中性可得到本發(fā)明產(chǎn)品。
本發(fā)明的抗過敏組合物可在常規(guī)滴鼻液或滴眼液的PH范圍內(nèi)使用，一般調(diào)PH到4.0到9.0，優(yōu)選到5.5到7.5。
本發(fā)明的抗過敏組合物可進(jìn)一步包含各種普通滴鼻液或滴眼液常用的添加劑等滲調(diào)節(jié)劑如氯化鈉、甘油、山梨醇；緩沖劑如磷酸鹽、硼酸和檸檬酸鹽；防腐劑如氯芐烷銨、溴芐烷胺、氯代丁醇，對(duì)羥基苯甲酸酯；鏊合劑如檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉；PH調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉、鹽酸、乙酸。添加劑的用量可按常規(guī)滴鼻液及滴眼液的用量范圍來確定。
本發(fā)明抗過敏組合物可進(jìn)一步包含適量的各種西替利嗪以外的治療成分，只要本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)不被破壞。
本發(fā)明的抗過敏組合物可以是任何一種眼科和耳鼻科用的藥物劑型，如溶液、懸浮液、乳劑、凝膠劑、軟膏、凍干粉劑、滴丸劑、膜劑、脂質(zhì)體。
本發(fā)明的抗過敏組合物中西替利嗪的濃度可依據(jù)給藥途徑，使用方法以及病癥的不同而異，一般在0.01～5.0W/V％的濃度范圍內(nèi)，優(yōu)選的是0.02～2.5W/V％，滴鼻液成人每天4到6次，每次1到2滴；滴眼液成人每天4到6次，每次1到2滴。
以下實(shí)驗(yàn)將進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)1穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表1中組合物A到F均配制成溶液并用0.45u濾膜濾過，裝入玻璃安瓿中，室溫放置6個(gè)月；其間用眼觀察不溶物質(zhì)的產(chǎn)生情況。
表1成份(W/V％) 組合物A B C D E F活性成份鹽酸西替利嗪0.51.00.51.00.51.0添加成份泊洛沙姆 - - - - 2.02.0載體聚乙烯吡咯烷酮 - - 2.02.02.02.0氯化物 0.50.50.50.50.50.5磷酸二氫鈉 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09氫氧化鈉 適量 適量 適量 適量 適量 適量PH 7.07.07.07.07.07.0結(jié)果如下表中組合物A、B在室溫存放不久即產(chǎn)生不溶性物質(zhì)，組合物C、存放6個(gè)月有少量不溶性物質(zhì)產(chǎn)生。組合物E、F存放6個(gè)月后未發(fā)現(xiàn)不溶物質(zhì)產(chǎn)生。
本實(shí)驗(yàn)表明鹽酸西替利嗪在水溶液中容易發(fā)生分子聚合物產(chǎn)生不溶性物質(zhì)，單獨(dú)使用水溶性聚合物與西替利嗪組合物也不能完全避免不溶性物質(zhì)產(chǎn)生，而將泊洛沙姆加入到組合物中，可制備穩(wěn)定的抗過敏組合物溶液。
實(shí)驗(yàn)2兔鼻、兔眼的毒性試驗(yàn)使用健康合格新西蘭白兔，分為4組，每組4只，即高、中、低3個(gè)劑量組和一個(gè)賦形劑對(duì)照組，其中低劑量組用表1中F溶液，中劑量組和高劑量組相距0.65，每組給藥一次，每只兔子每個(gè)鼻孔滴加1滴，滴后連續(xù)觀察7天，注意動(dòng)物全身狀況、體重、呼吸、循環(huán)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動(dòng)等變化。
兔眼毒性試驗(yàn)同上，給藥時(shí)為每眼滴加1滴。
結(jié)果如下兔鼻和兔眼毒性試驗(yàn)結(jié)果表明使用高劑量鹽酸西替利嗪組合物為臨床給藥劑量的16倍以上，未發(fā)現(xiàn)任何局部和全身中毒現(xiàn)象，表明本組合物用藥安全，無毒性反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)3人鼻、眼粘摸刺激性試驗(yàn)用表1中三種組合物B、D、F分別對(duì)人鼻和人眼進(jìn)行刺激試驗(yàn)，每次滴入1滴后通過受試者感覺進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見表2，表3。
表2 對(duì)人鼻刺激試驗(yàn)組合物 受試者甲 受試者乙 受試者丙B ++++++++D ++ + +F - - -表3對(duì)人眼刺激試驗(yàn)組合物受試者甲 受試者乙 受試者丙B ++++++ +++D - +++F -- -表2，表3中-表示無刺激不適感+表示輕微刺激感++表示 中度刺激，有疼痛感+++表示強(qiáng)烈刺激結(jié)果如下組合物B對(duì)人鼻、人眼有強(qiáng)烈刺激作用；組合物D對(duì)人鼻、人眼的刺激作用明顯降低，組合物F對(duì)人鼻、人眼無刺激作用，試驗(yàn)結(jié)果表明鹽酸西替利嗪對(duì)人鼻粘膜、眼粘膜有強(qiáng)烈刺激，水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮能顯著降低西替利嗪的刺激性，含有泊洛沙姆的組合物中可完全克服西替利嗪刺激性。
實(shí)驗(yàn)4對(duì)過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎的治療試驗(yàn)采用開放隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選過敏性鼻炎40例，過敏性結(jié)膜炎40例，按1∶1隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，試驗(yàn)組使用本發(fā)明的組合物溶液，對(duì)照組使用富馬酸酮替酚滴鼻液或色甘酸鈉滴眼液，每天滴鼻或滴眼6次，每次1～2滴，療程7天，統(tǒng)計(jì)治療前后臨床癥狀和體征的積分，依照積分降低比例判斷臨床療效；治療后臨床積分降低≥60％為顯效，≥30％為有效，＜30％為無效。結(jié)果見表4，表5。表4 過敏性鼻炎臨床試驗(yàn)組別 病例數(shù) 顯效 有效 無效對(duì)照組20(100％) 10(50％) 5(25％) 5(25％)試驗(yàn)組20(100％) 15(75％) 3(15％) 2(10％)表5過敏性結(jié)膜炎臨床試驗(yàn)組別 病例數(shù) 顯效 有效 無效對(duì)照組20(100％) 11(55％) 3(15％) 6(30％)試驗(yàn)組20(100％) 16(80％) 2(10％) 2(10％)結(jié)果如下經(jīng)X檢驗(yàn)，試驗(yàn)組的顯效率和無效率與對(duì)照組比較均有顯著差異，(P＜0.05)，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的組合物局部治療過敏性鼻炎優(yōu)于目前臨床使用同類最佳藥物之一的富馬酸酮替酚滴鼻液，局部治療過敏性結(jié)膜炎優(yōu)于目前臨床使用同類最佳藥物之一的色甘酸鈉滴眼液，本發(fā)明組合物臨床治療過敏性鼻炎及過敏性結(jié)膜炎療效確切，并未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。
以下實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明的組合物作進(jìn)一步說明；但不應(yīng)將其視為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1按下處方制備一種溶液形式鼻用組合物成份 用量鹽酸西替利嗪0.5g
泊洛沙姆 2.0g聚乙烯吡咯烷酮2.0g磷酸二氫鈉0.72g磷酸氫二鈉0.1g氫氧化鈉 適量蒸餾水加至100ml將鹽酸西替利嗪、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮溶解于大約80ml蒸餾水中，然后再加入氯芐烷銨，磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉溶解并攪拌均勻，用氫氧化鈉調(diào)PH到7.0，補(bǔ)加蒸餾水至100ml，制得0.5％的藥劑。
實(shí)施例2按下處方制備一種溶液形式鼻用組合物成份用量鹽酸西替利嗪 1.0g泊洛沙姆 5.0g氫氧化鈉 適量蒸餾水加至100ml將鹽酸西替利嗪、泊洛沙姆溶解于大約80ml蒸餾水中，攪拌均勻，用氫氧化鈉調(diào)PH到7.0，補(bǔ)加蒸餾水至100ml，得1％的藥劑。
實(shí)施例3按下處方制備一種溶液形式眼用組合物成份 用量鹽酸西替利嗪 0.5g
泊洛沙姆 3.0g聚乙烯吡咯烷酮1.5g氯化鈉0.5g氯芐烷銨 0.02g磷酸二氫鈉0.72g磷酸氫二鈉0.1g氫氧化鈉 適量注射用水 加至100ml將鹽酸西替利嗪、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮，溶解于大約80ml注射用水中，然后再加入氯化鈉、氯芐烷銨、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，溶解并攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調(diào)PH到6.5，用0.45u濾膜濾過，自濾器補(bǔ)加注射用水至100ml。
實(shí)施例4按下處方制備一種溶液形式眼用組合物成份 用量鹽酸西替利嗪 0.3g泊洛沙姆 1.5g氯化鈉0.8g氫氧化鈉 適量注射用水 加至100ml將鹽酸西替利嗪、泊洛沙姆溶解于大約80ml注射用水中，然后加入氯化鈉溶解并攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調(diào)PH到6.5，用0.45u濾膜濾過，自濾器補(bǔ)加注射用水至100ml即得。
權(quán)利要求
1.一種含有西替利嗪(cetirizine)或其藥物可接受的鹽的藥用組合物，其特征在于該組合物中含有非離子表面活性劑泊洛沙姆(poloxamer)。
2.按權(quán)利要求1的組合物，其組合物為液體制劑。
3.按權(quán)利要求1的組合物，其組合物為膠體制劑。
4.按權(quán)利要求1的組合物，其中含有聚乙烯吡咯烷酮。
5.按權(quán)利要求2的組合物，其中的溶液為磷酸緩沖液。
6.按權(quán)利要求5的組合物，其中緩沖溶液的PH值為4-9。
7.按權(quán)利要求6的組合物，其緩沖溶液的PH值為5.5-7.5。
8.按權(quán)利要求1的組合物，其中泊洛沙姆(poloxamer)的量為西替利嗪(cetirizine)量的0.1-10倍。
9.按權(quán)利要求1的組合物，其中西替利嗪(cetirizine)的含量為0.01-5％。
10.一種權(quán)利要求1的抗過敏眼用組合物，
全文摘要
本發(fā)明涉及含有西替利嗪的眼用或鼻用藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明的組合物含有表面活性劑泊洛沙姆,泊咯沙姆的存在使本發(fā)明的組合物具有良好的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K31/495GK1175413SQ9711683
公開日1998年3月11日 申請(qǐng)日期1997年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月29日
發(fā)明者張若飛 申請(qǐng)人:張若飛