專利名稱：：不易結塊的顆粒制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及在貯存時不易產生結塊(caking)的顆粒制劑，其含有除雙胍以外的活性成分、糖或糖醇、有機酸、以及特定的水溶性多糖。另外，本發(fā)明還涉及防止顆粒制劑結塊的方法和防結塊劑，所述方法包括，向含有除雙胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有機酸的組合物中添加特定的水溶性多糖。
背景技術：
：對于藥品，藥效成分本身的有效性和安全性是很重要的，同時在制劑中藥效成分的穩(wěn)定性以及藥劑學的特性也極其重要。例如，顆粒制劑易于服用、容易調節(jié)用量，而且由于是固體而化學穩(wěn)定性良好，因此是醫(yī)療實踐中常用的劑型。但是，顆粒制劑雖然在剛剛制備完成后能滿足一定的品質，但是在貯存過程中，由于藥效成分和添加物的特性，有時會產生結塊。這種情況下，在藥品的易于服用性和操作性方面存在問題。例如，公開了一種在口腔內容易溶解、不需要水就能服用的口腔內溶解性固體制劑，其通過并用赤蘚糖醇和呈酸味的固體有機酸獲得了優(yōu)異的冰涼感和清爽感(專利文獻l)。但在專利文獻l中，沒有公開本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的技術問題，即，由于在上述制劑中添加糖醇和有機酸而產生結塊的問題，更沒有公開解決該問題的技術方案。作為防止粉末制劑結塊的方法，例如已知一種修復損傷皮膚用的粉末制劑，其中包含白糖(whitesoftsugar)、聚維酮硤以及某種水溶性高分子載體，即使長期保存也不會結塊(專利文獻2)。但是，專利文獻2中雖然有關于防止由白糖引起的結塊的記載，但是沒有記載向糖或糖醇中添加有機酸來提供防結塊效果。另外，專利文獻2沒有具體公開本發(fā)明的特征要素即含有短梗霉多糖(pullulan)和/或糊精的防止結塊的制劑。專利文獻1:JP-A-9-316006專利文獻2:JP-A-8-1258
發(fā)明內容本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以下問題為了提高在口腔內的溶解性且獲得優(yōu)異的可J5良用性(administrability)，向顆粒制劑中配合糖或糖醇以及有機酸，則在貯存過程中顆粒制劑可能會結塊。這種情況下，預期可能會損害服用性和操作性(服用困難)。特別是顆粒制劑中的有機酸添加量越高，則結塊現(xiàn)象越顯著。因此，為了防止含有糖或糖醇以及有機酸的顆粒制劑結塊，本發(fā)明人進行了深入的研究，結果發(fā)現(xiàn)，通過向制劑中添加選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖，可以意想不到地獲得在貯存中不易結塊的制劑，進而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及以下方面根據(jù)1]所述的顆粒制劑，其中，所述糖或糖醇為選自赤蘚糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和海藻糖中的至少一種。所述的顆粒制劑，其中，所述糖或糖醇為選自赤蘚糖醇和甘露醇中的至少一種。根據(jù)[1]至[3]中任一項所述的顆粒制劑，其中，所述有機酸為選自檸檬酸、蘋果酸以及它們的水合物中的至少一種。6根據(jù)[1]至[5]中任一項所述的顆粒制劑，其中，所迷水溶性多糖為短梗霉多糖。根據(jù)[1至[6]中任一項所述的顆粒制劑，其中，糖或糖醇的比例為制劑總量的20-99.8重量％。至[7中任一項所述的顆粒制劑，其中，有機酸的比例為制劑總量的0.1-30重量％。根據(jù)[1]至[8]中任一項所述的顆粒制劑，其中，水溶性多糖的比例為制劑總量的0.1-20重量％。10]根據(jù)[1]至[9中任一項所述的顆粒制劑，其中，水溶性多糖的添加量與有機酸的添加量的重量比為0.01-100。11根據(jù)[1]至101中任一項所述的顆粒制劑，其中，90°/直徑為1700pm以下。至[11中任一項所述的顆粒制劑，其中，劑型為口腔內崩解型制劑。不易結塊的顆粒制劑，其含有糖或糖醇、有機酸、以及選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖，且不含雙胍。本發(fā)明的顆粒制劑具有在貯存時不易結塊、易于服用的效果，可用作藥品等制劑。具體實施例方式本發(fā)明中的活性成份可以是除雙胍以外的任何活性成分。此處，雙胍是指具有雙胍骨架的藥物，包括鹽酸鹽等藥學上可接受的鹽的形式。具體例子包括二曱雙胍、丁雙胍、苯乙雙胍等、以及它們的藥學上可接受的鹽?；钚猿煞挚梢允莵碜詣游锘蛑参锏奶烊换钚猿煞帧⒒蛘咄ㄟ^化學合成法或發(fā)酵法而獲得的活性成分。而且它們的鹽也包含在本發(fā)明的活性成分中。本發(fā)明中的活性成分的形式可以是固體、液體、油等。本發(fā)明中的藥效成分為固體時，可以是結晶或無定形。作為本發(fā)明中的活性成分，例如可列舉營養(yǎng)補劑(nutritionalsupplements解熱消炎鎮(zhèn)痛藥、抗精神病藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痙藥、中樞神經系統(tǒng)藥物、腦代謝改善藥、腦循環(huán)改善藥、抗癲癇藥、交感神經興奮劑、健胃消化劑、抗?jié)兯?、胃腸道蠕動促進劑(gastroprokinetic)、制酸劑、鎮(zhèn)咳去痰劑、腸道蠕動抑制劑(anthnotilityagents)、止吐劑、呼吸促進劑、支氣管擴張劑、抗過敏藥、抗組胺藥、強心劑、抗心律不齊藥、利尿藥、ACE抑制劑、Ca拮抗劑、All拮抗劑、血管收縮劑、冠狀血管擴張劑、血管擴張藥、末梢血管擴張藥、高脂血癥藥、利膽藥、頭孢類抗生素、口服抗菌藥、化學治療藥(chemicaltherapeuticagent)、磺酰脲類藥物；a葡糖苷酶抑制劑、胰烏素敏化劑(insulinsensitizer),速效胰島素分泌促進劑、DPPIV抑制劑、糖尿病并發(fā)癥治療藥、抗骨質疏松藥、抗風濕藥、骨骼肌*>弛藥、抗暈動藥、麻醉生物堿類、磺胺劑、痛風治療藥、抗凝血藥、抗癌藥等。具體而言，本發(fā)明中的活性成分包括維生素類、礦物質類、氨基酸、生藥、乳酸菌等營養(yǎng)補劑；阿司匹林、對乙酰氨基酚、乙水楊胺、布洛芬、咖啡因、吲哚美辛等解熱消炎鎮(zhèn)痛藥；布南色林(blonanserin)、魯拉西酮(lurasidone)(或者鹽酸魯拉西酮)、檸檬酸坦度匹隆(tandospironecitrate)、鹽酸旅羅匹隆(perospironehydrochloride)、利舍平、地西泮、氟地西泮、氟哌啶醇、阿立哌唑、鹽酸去甲替林(nortriptylinehydrochloride)等抗精神病藥；硝西泮、地西泮、三唑侖、溴替唑侖、唑吡坦、尼美西泮等催眠鎮(zhèn)靜藥；氫溴酸東莨菪堿等鎮(zhèn)痙藥；唑尼沙胺、屈昔多巴、胞磷膽堿、鹽酸比哌立登、鹽酸多奈哌齊、5-(3-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-l，2，4-噁二唑-3-基)-l，6-萘啶-2(lH)-酮等中樞神經系統(tǒng)藥物；鹽酸曱氯芬酯等腦代謝改善藥；長春西丁等腦循環(huán)改善藥；唑尼沙胺、苯妥英、氯硝西泮、樸米酮、丙戊酸鈉、卡馬西平、地西泮、乙苯妥英、乙酰苯丁酰脲等抗癲癇藥；鹽酸異丙腎上腺素等交感神經興奮劑；淀粉酶、東莨菪堿浸膏(scopoliaextract)、胰酶等健胃消化劑；西瞇替丁、蘭索拉唑、法莫替丁、舒必利、吉法酯等抗?jié)兯?；檸檬酸莫沙必?mosapridecitrate)等胃腸道蠕動促進劑(gastroprokinetic);偏硅酸鋁酸鎂等制酸劑；鹽酸氯哌斯汀、鹽酸麻黃堿、檸檬酸噴托維林等鎮(zhèn)咳去痰劑；鹽酸洛哌丁胺等腸道蠕動抑制劑(antimotilityagents);鹽酸地芬尼多等止吐劑；酒石酸左洛啡烷等呼吸促進劑；茶堿等支氣管擴張劑；依巴斯汀、N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基卜4-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-曱脲等抗過敏藥；鹽酸苯海拉明等抗組胺藥；咖啡因、地高辛等強心劑；鹽酸普魯卡因酰胺、鹽酸阿羅洛爾等抗心律不齊藥；異山梨醇等利尿藥；鹽酸地拉普利、卡托普利、阿拉普利等ACE抑制劑；硝苯地平，鹽酸地爾硫卓、鹽酸馬尼地平、苯磺酸氨氯地平等Ca拮抗劑；坎地沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦(olmesartan)、纈沙坦等AII拮抗劑；鹽酸去氧腎上腺素等血管收縮劑；鹽酸卡波孟(carbochromenehydrochloride)等冠狀血管擴張劑；利脈前列素等血管擴張藥；桂利噪(cinnarizinee)等末梢血管擴張藥；辛伐他汀、普伐他汀鈉等高脂血癥藥；去氫膽酸等利膽藥；頭孢氨芐、頭孢克洛等頭孢類抗生素；加替沙星、司帕沙星等口服抗菌藥；磺胺甲二喳(sufamethizol)、吡p底酸三水合物(pipemidicacidtrihydrate)等化學治療藥；格列齊特、格列本脲、格列美脲等磺酰脲類藥物；阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等a葡糖苷酶抑制劑；鹽酸吡格列酮、羅格列酮等胰島素敏化劑；納格列奈、米格列奈鈣水合物、瑞格列奈等速效胰島素分泌促進劑；西他列汀(sitagliptin)等DPPIV抑制劑；雷尼瑞斯(ranirestat)、依帕司他等糖尿病并發(fā)癥治療藥；依替膦酸二鈉等抗骨質疏松藥；甲氨蝶呤等抗風濕藥；美索巴莫等骨骼肌松弛藥；鹽酸美克洛嗪等抗暈動藥；鹽酸嗎啡、阿片等麻醉生物堿類；磺胺索嘧啶等磺胺劑；別嘌醇等痛風治療藥；雙香豆素等抗凝血藥；5-氟尿嘧啶、絲裂霉素等抗癌藥等。更具體地可列舉上述示例的抗精神病藥、中樞神經系統(tǒng)藥物、胃腸道蠕動促進劑、抗過敏藥、磺酰脲類藥物、糖尿病并發(fā)癥治療藥等。作為本發(fā)明的活性成份可以選自吲哚美辛、布南色林、魯拉西酮(或者鹽酸魯拉西酮)、檸檬酸坦度匹隆、鹽酸p底羅匹隆、氟地西泮、氟哌啶醇、鹽酸去甲替林、尼美西泮、唑尼沙胺、5-(3-曱氧基苯基)-3-(5-甲基-l，2，4-噁二唑-3-基)-l，6-萘啶-2(lH)-酮、N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基l-4-(4-嗎啉-4-基苯基)-l，3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-甲脲、屈昔多巴、鹽酸比哌立登、苯妥英、氯硝西泮、樸米酮、丙戊酸鈉、乙苯妥英、乙酰苯丁酰脲、胰酶、西瞇替丁、舒必利、吉法酯、檸檬酸莫沙必利、鹽酸麻黃堿、檸檬酸噴托維林、鹽酸阿羅洛爾、阿拉普利、苯磺酸氨氯地平、加替沙星、司帕沙星、吡哌酸三水合物、格列齊特、米格列醇、瑞格列奈、雷尼瑞斯、依替膦酸二鈉、別噪醇等。更具體地，可列舉布南色林、5-(3-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-l，6-萘啶-2(lH)-酮、N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基-4-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基乙基)-N，-甲脲、鹽酸哌羅匹隆、魯拉西酮(或者鹽酸魯拉西酮)、唑尼沙胺、檸檬酸莫沙必利、格列齊特、雷尼瑞斯等。以上列舉的活性成分，只要是藥學上允許的，則可以是上述記載以外的鹽或游離體(freeform)的形式。另外，還可以是醇水合物等溶劑合物、或者水合物等形式。以上列舉的活性成分可以單獨使用，或者組合兩種以上使用。另外，可以對活性成分的苦味等不愉快味道進行掩蔽處理。本發(fā)明中的活性成分的含量，根據(jù)其成分而不同，相對于除去水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)后的顆粒制劑的量，活性成分的含量通常為0.001重量％以上，更優(yōu)選為0.01重量％以上，進一步優(yōu)選為0.05重量％以上，而且通常為30重量％以下，優(yōu)選為20重量％以下，更優(yōu)選為10重量％以下。更具體地例如為0.001-30重量％，優(yōu)選為0.01-20重量％，更優(yōu)選為0.05-10重量°/0。作為本發(fā)明中的糖或糖醇，可以是來自動物或植物的天然糖或糖醇、或者通過化學合成法或發(fā)酵法而獲得的糖或糖醇。這里，糖的例子包括葡萄糖、果糖、海藻糖、帕拉金糖(palatinose)等，優(yōu)選葡萄糖、海藻糖和帕拉金糖，其中更優(yōu)選海藻糖。糖醇的例子包括赤蘚糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇等。其中優(yōu)選赤蘚糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇和麥芽糖醇，更優(yōu)選赤蘚糖醇和甘露醇。這些糖和糖醇，根據(jù)所需的制劑，可以單獨使用，也可以兩種以上并用。本發(fā)明中的有機酸的例子包括檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸、琥珀酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、葡糖酸、葡糖醛酸以及它們的水合物等。其中，優(yōu)選檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸、琥珀酸以及它們的水合物。更優(yōu)選檸檬酸、蘋果酸以及它們的水合物。這些有機酸，根據(jù)所需的制劑，可以單獨使用，也可以兩種以上并用。作為本發(fā)明中的防結塊劑，在水溶性高分子和水溶性多糖中，短梗霉多糖和糊精由于防止結塊效果優(yōu)異，故優(yōu)選。短梗霉多糖以及糊精，根據(jù)所需的制劑，可以單獨使用，也可以兩種以上并用。特別優(yōu)選短梗霉多糖。本發(fā)明中的短梗霉多糖通常是其中麥芽三糖規(guī)則地以a-l，6鍵合的天然多糖類，其通過以淀粉為原料、對一種黑酵母即出芽短梗霉菌M/fl附)進行培養(yǎng)而獲得。優(yōu)選未經修飾的短梗霉多糖，所述修飾例如可列舉為通過化學反應引入取代基等。對短梗霉多糖沒有特別的限制，只要可允許用作藥品即可，其平均分子量優(yōu)選為IO，OOO-I，OOO，OOO,更優(yōu)選為50，000-500，000，進一步優(yōu)選為100,000-300,000。作為本發(fā)明中的糊精，通常是由通式(C6HkjOsVxH20表示的多糖類，是一般通過對干燥淀粉進行加熱處理而在反應獲得麥芽糖前得到的中間產物。對糊精沒有特別的限制，只要可允許用作藥品即可，其平均分子量優(yōu)選為1000-20000，更優(yōu)選為2000-10000，進一步優(yōu)選為3000-6000。本發(fā)明的顆粒制劑中，從防結塊、易于服用等觀點考慮，制劑中糖或糖醇的含量為20-99.8重量％，優(yōu)選為20-99重量％，更優(yōu)選為50-99重量％，進一步優(yōu)選為75-98重量％。制劑中有機酸的含量為0.1-30重量％,優(yōu)選為0.5-20重量％，更優(yōu)選為1-10重量％。制劑中水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的含量為0.1-20重量％，優(yōu)選為0.5-15重量%，更優(yōu)選為1-10重量％。本發(fā)明的顆粒制劑中，從防結塊的觀點考慮，水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的添加量與有機酸的添加量的重量比(水溶性多糖的添加量/有機酸的添加量)通常為0.01以上，優(yōu)選為0.02以上，更優(yōu)選為0.1以上，特別優(yōu)選為0.65以上。對其上限沒有特別的限定，通常為100以下，優(yōu)選為50以下，更優(yōu)選為25以下，特別優(yōu)選為15以下。本發(fā)明中的顆粒制劑優(yōu)選為粒徑1700pm以下的顆粒形式。在沒有特別說明的情況下，本說明書中的粒徑是指90%直徑，它是顆粒的積分％(體積基準)分布曲線與卯％橫軸的交叉點的粒徑。該粒徑的測定，例如使用激光衍射式粒度分布測定裝置(SALD-3000島津制作所)，通過干式(噴射式)進行。從獲得優(yōu)異的可服用性方面考慮，本發(fā)明中的顆粒制劑的粒徑(90%直徑)通常為1700pm以下，優(yōu)選為850nm以下，更優(yōu)選為500pm以下，特別優(yōu)選為350nm以下。另外，從獲得優(yōu)異的可服用性方面考慮，10%直徑(顆粒的積分％(體積基準)分布曲線與10%橫軸的交叉點的粒徑)優(yōu)選為75pm以上。本發(fā)明中的口腔內崩解型制劑是指，總服藥量在口腔中于30秒內溶解或崩解至200nm以下的制劑?？偡幜吭?5秒內溶解或崩解至75nm以下時能獲得更佳的可服用性。如上所述，向活性成分中配合糖或糖醇、有機酸、以及選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖而得到本發(fā)明的顆粒制劑，由于該顆粒制劑在貯存時不易結塊，因此操作性優(yōu)異，所以是一種有用的制劑，同時由于配合了有機酸，與單獨使用糖或糖醇的情形相比，在口腔內的溶解性提高，而且由于加入了酸味而具有優(yōu)異的可服用性。本發(fā)明中的"結塊(caking)"是指，顆粒制劑凝聚強烈，通過弱物理刺激不能容易地恢復原始狀態(tài)；"不易結塊(resistcaking)"是指，通過弱物理刺激可容易地恢復原始狀態(tài)，或者完全沒有凝聚的狀態(tài)。例如，可以采用本說明書的實施例記載的評價方法，計算顆粒制劑中的良好、凝聚(弱)、凝聚(中)、凝聚(強)的各重量％，將凝聚(中)及凝聚(強)之和作為"結塊顆粒的重量％",來評價結塊的程度。本發(fā)明中，將在特定貯存條件下貯存后的"結塊顆粒的重量％"與沒有添加防結塊劑的制劑相比，如果"結塊顆粒的重量°/。"減少，則可以判定為"不易結塊(suppressingcaking)"。只要減少即可，無論其減少的程度，例如，將沒有添加防結塊劑的制劑在40°C下貯存4天后的"結塊顆粒的重量％"作為基準，添加防結塊劑的制劑在相同條件下貯存后的"結塊顆粒的重量％"可以為0.9倍以下，優(yōu)選為0.7倍以下，更優(yōu)選為0.5倍以下，進一步優(yōu)選為0.25倍以下。本發(fā)明中的防結塊劑是為了防止顆粒制劑在貯存中結塊而添加的，所迷顆粒制劑含有除雙胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有機酸，所述防結塊劑中含有選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖。優(yōu)選的活性成分、糖或糖醇、有機酸、水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)及其添加量如上所述。使用上述短梗霉多糖和糊精作為防結塊劑時，具有在口腔內迅速溶解、不影響味道且容易服用的優(yōu)異效果。本發(fā)明的顆粒制劑可以通過公知的造粒方法制得。例如可以通過以下方法制造采用制劑中常用的配合方法向如上述的活性成分中配合糖或糖醇以及有機酸之后，進行造粒、干燥，向其中配合水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)。造粒方法的例子包括擠出造粒法、流化床造粒法、旋轉造粒法、混合攪拌造粒法等。從制造性的》見點考慮，優(yōu)選擠出造粒法、流化床造粒法、混合攪拌造粒法，更優(yōu)選流化床造粒法。另外包括采用制劑中常用的配合方法向如上述的活性成分中配合糖或糖醇、有機酸、以及水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)之后，進行公知的造粒、干燥，得到顆粒制劑的方法；利用公知的方法，將水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的溶液，噴射到含有活性成分、糖或糖醇、有機酸的顆粒制劑中的方法；向活性成分、糖或糖醇、有機酸中噴射水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的溶液，進行造粒而獲得顆粒制劑的方法等。采用由本發(fā)明得到的顆粒制劑，通過使用公知的加壓成形方法，可以制造含有上述活性成分的片劑。本發(fā)明的顆粒制劑中，還可以添加制劑領域常用的無毒且非活性的添加劑。此類添加劑包括實質上不影響本發(fā)明效果，常用于口服制劑的添加劑。例如，可以添加阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素(以下有時簡稱為HPC)、羥丙甲纖維素、玉米淀粉等粘合劑；甘草酸二鉀、糖精、糖精鈉、甜菊、奇甜蛋白、紐甜(neotame)、阿司帕坦、乙酰舒泛鉀(acesulfamepotassium)、三氯半乳蔗糖等高強度甜味劑；著色劑；矯味劑；調味劑(flavors)/香精(essence)等。還可以配合例如檸檬、檸檬酸橙(lemonlime)、葡萄、杏子、酸奶等調味劑等。這時可以獲得更加優(yōu)異的可服用性。另外，本發(fā)明的顆粒制劑中所用的某些活性成分具有苦味等不愉快味道，因此可以對活性成分的不愉快味道進行掩蔽處理。不愉快味道的掩蔽可以采用7>知的包衣法(coatingmethod),作為包衣劑(coatingagent),可以使用常用的包衣劑，例如羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。作為包衣助劑，可使用聚乙二醇6000、聚山梨醇酯(例如吐溫80等)、滑石、氧化鐵、色素等。本發(fā)明的顆粒制劑，可以安全地用作哺乳動物(例如人、狗、兔、大鼠、小鼠等)的藥物或食品(包括功能性食品等)。本發(fā)明的防結塊方法是，通過向含有除雙胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有機酸的制劑中添加選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖，來防止顆粒制劑結塊的方法。例如包括以下防止結塊的方法向含有活性成分、糖或糖醇、以及有機酸的上述顆粒制劑中配合水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的方法；利用公知的制造方法，向含有活性成分、糖或糖醇、以及有機酸的上述顆粒制劑中噴射水溶性多糖的溶液的方法；向上迷活性成分、糖或糖醇、以及有機酸中噴射水溶性多糖的溶液并進行造粒的方法；或者，混合上述活性成分、糖或糖醇、有機酸以及水溶性多糖，利用公知的方法進行造粒的方法。優(yōu)選的方法包括向含有活性成分、糖或糖醇、以及有機酸的上述顆粒制劑中配合水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的方法(更具體地包括將水溶性多糖以粉末形式配合)。優(yōu)選的活性成分、糖或糖醇、有機酸以及水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)及其添加量等如上所述。本發(fā)明不易結塊的顆粒制劑的制造方法的特征在于，包括向除雙胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有機酸中添加選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖的步驟。其例子可列舉一種制造方法，包括制備含有活性成分、糖或糖醇、和有機酸的上述顆粒制劑的步驟，以及添加水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的步驟；一種制造方法，包括利用制劑領域中常用的配合方法，向上述活性成分中配合糖或糖醇、有機酸以及水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)，并利用公知的方法制備顆粒制劑；一種制造方法，包括制備含有活性成分、糖或糖醇、和有機酸的上述顆粒制劑的步驟，以及將水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的溶液噴射到顆粒制劑上的步驟；一種制造方法，包括將水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的溶液噴射到上述活性成分、糖或糖醇、以及有機酸中來制備顆粒制劑。其中優(yōu)選的制造方法可列舉一種制造方法，包括制備含有活性成分、糖或糖醇、和有機酸的上述顆粒制劑的步驟，以及添加水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的步驟。另外，優(yōu)選的活性成分、糖或糖醇、有機酸以及水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)及其添加量等如上所述。本發(fā)明另一實施方式為一種不易結塊的顆粒制劑，其特征在于，含有糖或糖醇、有機酸、以及選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖，但不含雙胍。該顆粒制劑可用作藥物或藥品添加物。優(yōu)選的糖或糖醇、有機酸、水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)及其添加量等如上所述。實施例以下通過參照實施例對本發(fā)明進行更詳細的描述，實施例并不解釋為對本發(fā)明的限制。除非另有說明，以下的實施例、比較例和試驗例中，使用以下的化合物或試劑。短梗霉多糖PI-20微粉，HAYASHIBARASHOJI.INC糊精Pinedex#2，MatsutaniChemicalIndustryCo.,Ltd.化合物(I):(3R)-2，-(4-溴-2-氟芐基)螺[吡咯烷-3,4，(1，H)-吡咯并[1，2-a]吡溱]-l，，2,3，，5(2，H)-四酮(雷尼瑞斯；例如可按照JP-B-2516147等中記載的方法合成)化合物(II):N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉-4-基苯基)-l，3-噻唑-3(2H)-基乙基)-N，-甲脲(例如可按照WO2006/118268等中記載的方法合成)化合物(III):5_(3-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，6-萘啶-!2(lH)-酮(例如可按照wo99/03857等中記載的方法合成)1.有機酸的結塊增強效果(1)擠出造粒法稱取赤蘚糖醇(微粉)、甘露醇或木糖醇(微粉，22.5g)以及有機酸(2.5g)，在乳缽中混合(有機酸添加量10%)。作為有機酸使用檸檬酸酐(粉碎物)或蘋果酸。一邊向其中緩慢加入水(0.4g)—邊在乳缽中捏合(knead)約5分鐘，進一步一邊緩慢加入水(0.4g)—邊在乳缽中捏合約5分鐘。將捏合品在40。C下干燥約15分鐘，用孔徑(aperture)500|im的篩過篩整粒。將其在40°C下干燥約1-2小時，用孔徑500vim的篩過篩整粒。除了有機酸的添加之外其它同樣操作，得到不含有機酸的制劑。(2)貯存方法將所得制劑中的4g密封在白色的玻璃瓶(尺寸2號，OSAKAGLASSCO.,LTD.制造)中，在40。C下貯存7天。在以下的實施例等中，將實施例的制劑(4.5g)或比較例的制劑(4g)密封在上述白色的玻璃瓶中，在40°C或35°C下5&存所定的期間。(3)評價方法1)測定篩(孔徑2000nm)的重量(A)和篩架的重量(B)。142)打開貯存容器的蓋子，將其在篩子上方輕輕地倒轉，測定篩架的重量(D)。3)當貯存容器內有殘留的制劑時，蓋上容器的蓋子，倒轉，從高度2cm處自由落下3次，賦予落體沖擊。4)打開容器的蓋子，將其在篩子上方輕輕地倒轉。5)將篩子從高度2cm處自由落下3次，賦予落體沖擊，測定篩子的重量(E)和篩架的重量(F)。6)當貯存容器內有殘留的制劑時，測定含有殘留制劑的貯存容器的重量(G)。7)從貯存容器中除去殘留的制劑，測定貯存容器本身的重量(H)。8)計算從貯存容器排出的制劑的總重量(T=(D-B)+(F-D)+(E-A)+(G-H))。9)由下式計算良好、凝聚(弱)、凝聚(中)和凝聚(強)的重量％，將凝聚(中)和凝聚(強)之和作為"結塊顆粒的重量％"。(計算式)良好-(D-B)/Tx100凝聚(弱"(F-D)/Tx100凝聚(中"(E-A)/Tx100凝聚(強"(G-H)/Tx100以下的實施例、試驗例等中，通過上述定義的"結塊顆粒的重量％"來評價結塊的程度。結果如表l所示。結果表明添加有機酸會增強結塊。表1結塊顆粒的重量％不存在有機酸添力口4寧4彖酸添加蘋果酸甘露醇19413糖醇赤蘚糖醇11548木糖醇13100100(4)流化床造粒法稱取赤蘚糖醇(微粉，800g)和檸檬酸肝(粉碎物，100g)(有機酸添加量11.1%)，在聚乙烯(以下稱為PE)袋中用手混合，將其用孔徑SOOpm的篩過篩。采用流化床造粒機(POWREXCORPORATIONMultiplex15MP-Ol)，在進氣溫度(chargeairtemperature)70。C、氣體量70m3/hr、噴射壓力0.15MPa的條件下，對過篩后的物質，以6g/min的速度噴射1%玉米淀粉溶液將玉米淀粉(5g)溶解在純凈水(450g)中，將其加熱至95。C，冷卻至室溫后，追加純凈水使總重量為500g。在以下的實施例等中使用同樣制備的1%玉米淀粉溶液120min、再以10g/min的速度噴射1。/。玉米淀粉溶液38min，進行造粒。造粒后，在進氣溫度70°C、氣體量70m3/hr的條件下干燥約20分鐘。釆用同樣的操作得到未添加檸檬酸酐、僅包含赤蘚糖醇的制劑(赤蘚糖醇加入量為900g)。將所述制劑在40。C下貯存7天。結果如表2所示。結果表明添加檸檬酸會增強結塊。表2結塊顆粒的重量％不存在有機酸添加檸檬酸赤蘚糖醇0152.水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)防止結塊的效果(l)擠出造粒法比較例l(未添加短梗霉多糖和糊精)按照表3所示的量稱量赤蘚糖醇(微粉)或甘露醇、以及有機酸，在乳缽內混合(有機酸添加量為10%)。向其中一邊緩'f曼加入水(0.4g)—邊在乳缽中捏合約5min,進一步一邊緩慢加入水(0.4g)—邊在乳缽中捏合約5min。將捏合品在40°C下干燥約15min，用孔徑500nm的篩子過篩整粒。將其在40。C下干燥約1-2小時，用孔徑500pm的篩子過篩整粒。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例u添加短梗霉多糖)向以上述比較例1所示的方法制得的制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0,5g)，在PE袋中混合約5min。實施例2f添加糊精)向以上述比較例1所示的方法制得的制劑(4g)中添加糊精(0.5g),在PE袋中混合約5min。比較例2f未添加短梗霉多糖)按照表4和表5所示的量稱量木糖醇(微粉)、山梨糖醇、麥芽糖醇(粉末MABIT(R)100M，HAYASHIBARASHOJI.INC)、果糖、海藻糖、蔗糖或帕拉金糖、以及有機酸，在乳缽內混合(有機酸添加量為10%)。向其中一邊緩慢加入水(0.4g)—邊在乳缽中捏合約5min,進一步一邊緩慢加入水(0.4g)—邊在乳缽中捏合約5min。將捏合品在40'C下干燥約15min，用孔徑500nm的篩子過篩整粒。將其在40。C下干燥約l-2小時，用孔徑850或500nm的篩子過篩整粒。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例3(添加短梗霉多糖)向以上述比較例2所示的方法制得的制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g),在PE袋中混合約5min。比較例3(未添加短梗霉多糖)按照表6所示的量稱取葡萄糖或乳糖以及有機酸，在乳缽內混合(有機酸添加量為30%)。向其中一邊緩慢加入水(0.64g)—邊在乳缽中捏合約5min，進一步一邊緩慢加入水(0.64g)—邊在乳缽中捏合約5min。將捏合品在40。C下干燥約15min，用孔徑500nm的篩子過篩整粒。將其在40'C下干燥約1-2小時后，用孔徑850nm的篩子過篩整粒。表6添力p量(g)葡萄糖1414--乳糖--1414檸檬酸酐(粉碎物)6-6-蘋果酸-6-6實施例4(添加短梗霉多糖)向以上述比較例3所示的方法制得的制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5min。試驗例1對于比較例l-3和實施例1-4的制劑，按照上述記載的貯存方法和評價方法，評價結塊的程度。結果如表7和8所示。結果表明將糖或糖醇與有機酸混合則引起結塊；另一方面，作為水溶性多糖的短梗霉多糖則具有防止結塊的效果。同樣，作為水溶性多糖的糊精也具有防止結塊的效果。18表7畫1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>稱取赤蘚糖醇(微粉，800g)和檸檬酸肝(粉碎物，100g)(有機酸添加量11.1%)，在PE袋中用手混合，將其用孔徑500pm的篩過篩。采用流化床造粒機(POWREXCORPORATIONMultiplexMP-Ol)，在進氣溫度70。C、氣體量70m"hr、噴射壓力0.12MPa的條件下，對過篩后的物質，以6g/min的速度噴射1%玉米淀粉溶液20min、再以10g/min的速度噴射ly。玉米淀粉溶液38mhi，進行造粒。造粒后，在進氣溫度70°C、氣體量70m"hr的條件下干燥約20分鐘。稱取木糖醇(微粉)、山梨糖醇或麥芽糖醇(粉末MABIT(R)100M，HAYASHIBARASHOJI.INC，126g)、以及檸檬酸酐(粉碎物)或蘋果酸(14g)(有才幾酸添加量10%)，在PE袋中用手混合，將其用孔徑710pm的篩過篩。采用流化床造粒機(FreundCorporation,FL-Labo)，在進氣溫度50°C、氣體量0.4m3/min、噴射流量25NL/min"的條件下，對過篩后的物質以1g/min的速度噴射水21分鐘，進行造粒。造粒后，在進氣溫度50°C、氣體量0.4m"min的條件下干燥約3分鐘。將其用孔徑710nm的篩過篩。"1NL/min=標準狀態(tài)(壓力0.1013MPa，溫度0。C，濕度0%)的空氣每分鐘流過l升。實施例5f添加短梗霉多糖)向上述比較例4的制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋內混合約5min。試驗例2對于比較例4和實施例5的制劑，按照上述記栽的貯存方法和評價方法，評價結塊的程度。結果如表9所示。結果表明，在流化床造粒法中，對于由赤蘚糖醇、木糖醇、山梨糖醇或麥芽糖醇與有機酸混合而引起的結塊，作為水溶性多糖的短梗霉多糖具有防止結塊的效果。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>(3)粉末混合法比較例5f未添加短梗霉多糖)按照表10所示的量稱取木糖醇(微粉)、山梨糖醇、麥芽糖醇(粉末MABIT(R)IOOM，HAYASHIBARASHOJI.INC)、果糖或海藻糖(22.5g)、以及檸檬酸酐(粉碎物)或蘋果酸(2，5g)，在乳缽內混合(有機酸添加量10%)。實施例6(添加短梗霉多糖)向以上述比較例5所示的方法制得的制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋內混合約5分鐘。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>試驗例3對于比較例5和實施例6的制劑，按照上述記載的保存方法和評價方法，評價結塊的程度。結果如表ll所示。結果表明，將糖或糖醇與有機酸混合則引起結塊；作為水溶性多糖的短梗霉多糖則具有防止結塊的效果。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>貯存條件40。Cx3天3.水溶性高分子與短梗霉多糖的防止結塊效果的比較稱取赤蘚糖醇(微粉)或甘露醇(22.5g)、以及檸檬酸肝或蘋果酸(2.5g)，在乳缽內混合(有機酸添加量10%)。一邊向其中緩慢加入水(0.4g)一邊在乳缽中捏合約5分鐘，進一步一邊緩慢加入水(0.4g)—邊在乳缽中捏合約5分鐘。將捏合品在40°C下干燥約15分鐘，用孔徑500pm的篩過篩整粒。將其在40°C下干燥約1-2小時，用孔徑500nm的篩過篩整粒。向這些制劑(4g)中添加水溶性高分子或短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋內混合約5分鐘。水溶性高分子PVA(聚乙烯醇GOHSENOLEG-05,NipponsynthesischemicalIndustryCo.，Ltd.),PVP(聚乙烯吡咯烷酮KollidonCL，BASF),CMC-Na(羧甲基纖維素鈉NacalaiTesque)，CVP(羧乙烯聚合物CARBOPOL934PNF，BFGoodrich)試驗例4使用上述制得的制劑，按照上述記載的貯存方法和評價方法，評價結塊的程度。結果如表12所示。將上述高分子和短梗霉多糖的防止結塊效果進行比較，可知短梗霉多糖的防止結塊效果明顯較高。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>貯存條件40°Cx4天4.短梗霉多糖和/或糊精與其它水溶性多糖的防止結塊效果的比較稱取赤蘚糖醇(微粉)或甘露醇(22.5g)、以及檸檬酸酐(粉碎物)或蘋果酸(2.5g),在乳缽內混合。一邊向其中緩慢加入水(0.4g)—邊在乳缽中捏合約5分鐘，進一步一邊緩慢加入水(0.4g)—邊在乳缽中捏合約5分鐘。將捏合品在40。C下干燥約15分鐘，用孔徑500pm的篩過篩整粒。將其在40°C下干燥約1-2小時，用孔徑500pm的篩過篩整粒。向這些制劑(4g)中添加短梗霉多糖、糊精或者如表13所示的水溶性多糖(0.5g),在PE袋內混合約5分鐘。試驗例5使用上述制得的制劑，按照上述記栽的貯存方法和評價方法，評價結塊的程度。結果如表13所示。結果表明，與其它水溶性多糖相比，短梗霉多糖和糊精防止結塊的效果明顯較高，證明短梗霉多糖和糊精是非常優(yōu)異的防結塊劑。表13結塊顆粒的重量y。甘露醇赤蘚糖醇檸檬酸蘋果酸檸檬酸蘋果酸比較例無100513733實施例短梗霉多糖0200實施例糊精0200比較例角叉菜膠9450100100比較例黃原膠卯100100100比較例果膠83493640比較例阿拉伯膠粉末10084100100比較例海藻酸鈉94355446貯存條件40。Cx4天5.有機酸與水溶性多糖的配合比的研究(活性成分布南色林)(1)量比的研究活性成分布南色林糖醇赤蘚糖醇(微粉)或甘露醇有機酸檸檬酸酐(粉碎物)或蘋果酸水溶性多糖短梗霉多糖比較例6(未添加短梗霉多糖)按照表14稱取布南色林(0.2g,固定)、糖醇和有機酸(粉碎物)，然后按照上述記栽的擠出造粒法制備制劑。24表14<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1)表示用有機酸的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得到的值。各列中的數(shù)字表示其處方中的"糖醇/有機酸"的添加量(g)。實施例7f添加短梗霉多糖)向上述比較例的制劑(4g)中分別添加表15所示量的短梗霉多糖，在PE袋中混合約5分鐘。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1)表示用有機酸的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得到的值。各列中的數(shù)字表示其處方中的短梗霉多糖的添加量(g)。試驗例6對于比較例6和實施例7的制劑，在40。C下貯存4天后，按照上述記載的評價方法進行評價。(2)試驗結果1)布南色林、甘露醇、檸檬酸處方結果如表16所示。在甘露醇的情況下，與未添加短梗霉多糖的情況相比，0.1%的短梗霉多糖可以防止由擰檬酸(0.2%和5%)引起的結塊。10%和20%的短梗霉多糖可以防止由檸檬酸(分別為10%和30°/。)引起的結塊。表16結塊顆粒的重量％有機酸添加量1)0.2%5%10%30%短梗霉多糖添加量2)比豐交例0%18100100100實施例0.1%442—一實施例1%038100一實施例3%一19100—實施例5%—一一100實施例10%—012—實施例20%—一一11)表示用有機酸的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得到的值。2)布南色林、甘露醇、蘋果酸處方結果如表17所示。在甘露醇的情況下，與未添加短梗霉多糖的情況相比，0.1%的短梗霉多糖可以防止由蘋果酸(0.2%)引起的結塊。短梗霉多糖能以用量依賴方式防止由蘋果酸(5%)引起的結塊；1%和5%的短梗霉多糖可以防止由檸檬酸(分別為10%和30%)引起的結塊。表17結塊顆粒的重量％有機酸添加量1)0.2%5%10%30%短梗霉多糖添加量2)比專交例0%10010010091實施例0.1%4788——實施例1%08740—實施例3%—5823—實施例5%——一19實施例10%—00—實施例20%—一—01)表示用有機酸的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得26到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得到的值。3)布南色林、赤蘚糖醇、檸檬酸處方結果如表18所示。在赤蘚糖醇的情況下，0.2%的有機酸未產生結塊。與未添加短梗霉多糖的情況相比，短梗霉多糖能以用量依賴方式防止由梓檬酸(5。/。)引起的結塊，10°/。的短梗霉多糖可以幾乎完全防止結塊；1%和5%的短梗霉多糖可以防止由檸檬酸(分別為10%和30%)引起的結塊。表18結塊顆粒的重量％有才幾酸添加量1)0.2%5%10%30%短梗霉多糖添加量2)比凈交例0%010088100實施例0.1%093一一實施例1%07638一實施例3%—5233實施例5%—一—0實施例10%—10一實施例20%—一_01)表示用有機酸的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得到的值。4)布南色林、赤蘚糖醇、蘋果酸處方結果如表19所示。在赤蘚糖醇的情況下，與未添加短梗霉多糖的情況相比，0.1%的短梗霉多糖可以防止由蘋果酸(0.2%)引起的結塊。短梗霉多糖能以用量依賴方式防止由5%和10%的蘋果酸引起的結塊；5%的短梗霉多糖可以防止由30%的蘋果酸引起的結塊。27表19<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>1)表示用有機酸的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得到的值。2)表示用短梗霉多糖的重量除以除去防結塊劑后的制劑總重量，再乘以100得到的值。6.各種活性成分的研究結果活性成分如表20所示。糖醇赤蘚糖醇(微粉)或甘露醇有機酸檸檬酸肝(粉碎物)或蘋果酸比較例7(未添加短梗霉多糖和糊精)按照表20稱取各種活性成分、糖醇和有機酸，按照上述記載的擠出造粒法或者粉末混合法中記載的方法制備制劑。流化床造粒法的情況下，稱取布南色林(l.lg)、甘露醇或赤蘚糖醇(微粉，125.0g)、以及檸檬酸酐(粉碎物)或蘋果酸(13.9g)，在PE袋中用手混合，將其用孔徑710nm的篩子過篩。采用流化床造粒機(FreundCorporation,FL-Labo),在進氣溫度50。C、氣體量0.4m3/min、噴射流量25NL/min的條件下，對過篩后的物質以1g/min的速度噴射水21分鐘，進行造粒。造粒后，在進氣溫度50°C、氣體量0.4m"min的條件下干燥約3分鐘。將其用孔徑710pm的篩子過篩。實施例8(添加短梗霉多糖)向上述比較例7的制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。添加短梗霉多糖后的制劑的粒徑(90%直徑)為285pm。實施例9(添加糊精)向上述比較例7的制劑(4g)中添加糊精(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。試驗例7對于比較例7、實施例8和實施例9的制劑，在40。C下貯存4天后，按照上述記栽的評價方法進行評價。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>添加短梗霉多糖的結果如表21所示；添加糊精的結果如表22所示。觀察到在所有的活性成分中，短梗霉多糖和糊精均具有防止結塊效果。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>5&存條件擠出、粉末混合40。Cx4天，流化床40。Cx3天表22<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>活性成分如表23所示。糖醇赤蘚糖醇(微粉)有機酸檸檬酸酑(粉碎物)，蘋果酸比較例8f未添加短梗霉多糖和糊精)按照表23和表25稱取活性成分、赤蘚糖醇(微粉)和有機酸，按照上述記栽的擠出造粒法制備制劑。實施例l(K添加短梗霉多糖)向上述比較例8的制劑(4g)中分別添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。實施例llf添加糊精)向上述比較例8的制劑(4g)中添加糊精(0.5g),在PE袋中混合約5分鐘。試驗例8對于比較例8、實施例IO和實施例11，在40。C下貯存4天后，按照上述記載的評價方法進行評價。表23<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>擠出無短梗霉多糖結果如表24所示。觀察到在所有的活性成分中，短梗霉多糖均具有防止結塊的效果。表24活性成分糖醇有機酸造粒方法結塊顆粒的重量(g)比較例未添加短梗霉多糖實施例添加短梗霉多糖鹽酸哌羅匹隆水合物赤蘚糖醇檸檬酸擠出970格列齊特赤蘚糖醇檸檬酸擠出600鹽酸魯拉西酮赤蘚糖醇檸檬酸擠出1000化合物(I)赤蘚糖醇蘋果酸擠出760化合物(I)赤蘚糖醇檸檬酸擠出1000化合物(H)赤蘚糖醇檸檬酸擠出10030化合物(ni)赤蘚糖醇檸檬酸擠出1000貯存條件40°Cx4天表25活性成分糖醇添加量(g)有機酸添加量(g)造粒方法水溶性多糖成分名稱添力口量(g)比較例實施例化合物(I)0.5赤蘚糖醇22.1蘋果酸2.45擠出無糊精結果如表26所示。觀察到糊精對化合物(I)具有防止結塊的效果,表26活性成分糖醇有機酸造粒方法結塊顆粒的重量(g)比專交例未添加糊精實施例添加糊精化合物(I)赤蘚糖醇蘋果酸擠出760貯存條件4Q。Cx4天實施例12稱取檸檬酸莫沙必利二水合物(0.13g)、甘露醇(22.4g)和蘋果酸(2.49g)，按照上述記栽的擠出造粒法中記載的方法制備制劑(有機酸添加量10%)。向該制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。在40。C下貯存4天后，按照上述記載的評價方法進行評價。實施例13稱取檸檬酸莫沙必利二水合物(0.13g)、赤蘚糖醇(微粉，22.4g)和檸檬酸酐(2.5g)，按照上述記載的擠出造粒法中記載的方法制備制劑(有機酸添加量10%)。向該制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。在40。C下貯存4天后，按照上述記載的評價方法進行評價。其結果為，結塊顆粒的重量％為0%。含活性成分的顆粒的制備對于對乙酰氨基酚實施包衣，包衣量為10%,制成含對乙酰氨基盼的顆粒。所用包衣膜成分以100:25:50重量％的比例含有包衣水分散體(aquacoat)(AsahikaseiChemicalIndustry)、三醋酸甘油酉旨(triacetine)和甘露醇。使用含對乙酰氨基酚的顆粒進行的研究比較例9(未添加短梗霉多糖)稱量赤蘚糖醇(微粉，22.2g)和檸檬酸酐(粉碎品，2.5g)，按照上述記載的擠出造粒法中記載的方法制備顆粒物。將所得的顆粒物(3.95g)與含對乙酰氨基酚的顆粒(0.0528g)混合，制備制劑(表27)。實施例14(添加短梗霉多糖)向上述比較例9的制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。試驗例9對于比較例9和實施例14的制劑，在40。C下貯存4天后，按照上述記載的方法進行評價。表27<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>其結果如表28所示。如含對乙酰氨基酚的顆粒，在利用包衣劑對活性成分實施包衣后的顆粒中，也確認短梗霉多糖具有防止結塊的效果。表28活性成分糖醇有機酸造粒方法結塊顆粒gr重量(g)比較例未添加短梗霉多糖實施例添加短梗霉多糖舍對乙酰氨基酚的顆粒赤蘚糖醇檸檬酸擠出1000貯存條件40°Cx4天室溫下長期貯存的穩(wěn)定性實施例15稱取檸檬酸莫沙必利二水合物(0.13g)、甘露醇(22.4g)和蘋果酸(2.49g),按照上述記載的擠出造粒法中記載的方法制備制劑。向該制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。稱取唑尼沙胺(2.5g)、赤蘚糖醇(20.3g)和檸檬酸酐(2.25g),按照上述記載的擠出造粒法中記載的方法制備制劑。向該制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。稱取布南色林(0.2g)、甘露醇(22.3g)和蘋果酸(2.5g),按照上述記載的擠出造粒法中記栽的方法制備制劑。向該制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g),在PE袋中混合約5分鐘。稱取布南色林(0.2g)、甘露醇(22.3g)和檸檬酸酐(2.5g)，按照上述記載的擠出造粒法中記載的方法制備制劑。向該制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。稱取布南色林(0.2g)、赤蘚糖醇(22.3g)和蘋果酸(2.5g)，按照上述記載的擠出造粒法中記載的方法制備制劑。向該制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。稱取布南色林(0.2g)、赤蘚糖醇(22.3g)和檸檬酸肝(2.5g)，按照上迷記載的擠出造粒法中記載的方法制備制劑。向該制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。將上述得到的顆粒在室溫(20-30。C)下貯存7個月后，按照上述記載的評價方法進行評價。其結果為，對于任何組合，結塊顆粒的重量%為0%。室溫下長期貯存的穩(wěn)定性比較例10稱取布南色林(l.lg)、赤蘚糖醇(125.0g)和檸檬酸酐(13.9g)，按照比較例7記載的流化床造粒法中記栽的方法制備制劑。向該制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。稱取布南色林(l.lg)、甘露醇(125.0g)和蘋果酸(13.9g)，按照比較例7記栽的流化床造粒法中記栽的方法制備制劑。向該制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。實施例16向上述比較例10的制劑(4g)中添加短梗霉多糖(0.5g)，在PE袋中混合約5分鐘。對于比較例10和實施例16的制劑，在室溫(20-30。C)下貯存7個月后，按照上述記栽的評價方法進行評價。其結果如表29所示。可確認在任何組合的情況下，在室溫貯存中，短梗霉多糖均具有防止結塊的效果。表29活性成分糖醇有機酸造粒方法結塊顆粒的重量(g)未添加短梗霉多糖實施例添加短梗霉多糖布南色林赤蘚糖醇檸檬酸流化床610布南色林甘露醇蘋果酸流化床430貯存條件室溫x7個月以上詳細說明了若干個本發(fā)明的具體實施方式，但對于本領域的技術人員來說，對所示例的特定的實施方式，在實質上不脫離本發(fā)明的教導和優(yōu)點的范圍內，可以有各種修改和變更。這種修改和變更也包含在所附權利要求書體現(xiàn)的本發(fā)明精神和范圍內。本申請以在日本申請的特愿2006-290561為基礎，其內容通過參考全部包含在本說明書中。權利要求1.不易結塊的顆粒制劑，其含有除雙胍以外的活性成分、糖或糖醇、有機酸、以及選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖。2.權利要求1所述的顆粒制劑，其中，所述糖或糖醇為選自赤蘚糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和海藻糖中的至少一種。3.權利要求1所述的顆粒制劑，其中，所述糖或糖醇為選自赤蘚糖醇和甘露醇中的至少一種。4.權利要求1-3中任一項所述的顆粒制劑，其中，所述有機酸為選自檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸、琥珀酸以及它們的水合物中的至少一種。5.權利要求1-3中任一項所述的顆粒制劑，其中，所述有機酸為選自梓檬酸、蘋果酸以及它們的水合物中的至少一種。6.權利要求1-5中任一項所述的顆粒制劑，其中，所述水溶性多糖為短梗霉多糖。7.權利要求1-6中任一項所述的顆粒制劑，其中，糖或糖醇的比例為制劑總量的20-99.8重量％。8.權利要求1-7中任一項所述的顆粒制劑，其中，有機酸的比例為制劑總量的0.1-30重量％。9.權利要求1-8中任一項所述的顆粒制劑，其中，水溶性多糖的比例為制劑總量的0.1-20重量％。10.權利要求1-9中任一項所述的顆粒制劑，其中，水溶性多糖的添加量與有機酸的添加量的重量比為0.01-100。11.權利要求1-10中任一項所述的顆粒制劑，其中，90%直徑為1700pm以下。12.權利要求i-n中任一項所述的顆粒制劑，其中，劑型為口腔內崩解型制劑。13.防止顆粒制劑結塊的方法，該方法包括以下步驟向含有除雙胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有機酸的制劑中，添加選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖。14.制備不易結塊的顆粒制劑的方法，該方法包括以下步驟向除雙胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有才幾酸中，添加選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖。15.防結塊劑，該防結塊劑含有選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖，其用于含有除雙胍以外的活性成分、糖或糖醇、以及有機酸的制劑。16.不易結塊的顆粒制劑，其含有糖或糖醇、有機酸、以及選自短梗霉多糖和糊精中的至少一種水溶性多糖，且不含雙胍。全文摘要本發(fā)明提供在貯存時不易結塊的顆粒制劑，即特征為不易結塊的顆粒制劑，所示顆粒制劑含有除雙胍以外的活性成分、糖或糖醇、有機酸、以及特定的水溶性多糖類。本發(fā)明還涉及防止顆粒制劑結塊的方法，所述方法包括向活性成分、糖或糖醇、以及有機酸中添加特定的水溶性多糖類。文檔編號A61K9/14GK101541311SQ20078004433公開日2009年9月23日申請日期2007年10月25日優(yōu)先權日2006年10月25日發(fā)明者松井康博,池田友紀,落合康申請人:大日本住友制藥株式會社