專利名稱：具有Caspase-3抑制活性的苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有Caspase-3抑制活性的苯并異噻唑_3_酮_2_酰胺類化合物，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
細(xì)胞凋亡(apoptosis)是由特定基因控制的細(xì)胞自主的、有序性的死亡，或由于外來因素觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)固有的死亡程序而引發(fā)的細(xì)胞自殺過程，又稱程序性細(xì)胞死亡(Programmed Cell Death，P⑶)。作為生命的基本特征之一，細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖共同精確調(diào)節(jié)機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，精確的調(diào)控機(jī)制涉及復(fù)雜蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程，包括多種調(diào)控因子，其中Caspase (含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)是最重要的調(diào)節(jié)酶。Caspase屬于天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白酶家族，半胱氨酸蛋白酶切割其作用底物而留下I個(gè)天冬氨酸殘基，在細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)和執(zhí)行過程中起關(guān)鍵性作用。在正常情況下，Caspase酶以無活性的酶原(proenzymes)形式存在,必須經(jīng)過線粒體途徑、死亡受體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑等激活以后才可以發(fā)揮作用。當(dāng)受到凋亡信號(hào)刺激時(shí)，上游的Caspase能依次地激活下游的Caspase,形成級(jí)聯(lián)反應(yīng),將凋亡信號(hào)一級(jí)級(jí)傳到凋亡底物。Caspase-3作為主要的下游效應(yīng)Caspase,被激活后可以滅活I(lǐng)CAD (inhibitorCAD)，游離出活性 Caspase 活化的 DNA 酶(Capase-activated Dnase, CAD)，從而水解 DNA 導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Caspase-3能切割大多數(shù)凋亡細(xì)胞底物和裂解許多凋亡程序中級(jí)聯(lián)蛋白酶催化反應(yīng)中的蛋白，所以Caspase-3是細(xì)胞凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的必經(jīng)之路，也是凋亡的關(guān)鍵酶和執(zhí)行者。多種刺激因素啟動(dòng)的信號(hào)激活Caspase-3，使胞質(zhì)、胞核及細(xì)胞骨架的重要蛋白質(zhì)降解失活。近年來各種基因敲除實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型顯示，抑制Caspase-3活性將顯著阻滯體外和體內(nèi)的細(xì)胞凋亡,這對(duì)于研究腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染以及各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展，探索治療方案，以及開發(fā)新型農(nóng)藥、獸藥都有著極為重要的價(jià)值。
現(xiàn)有的Caspase-3抑制劑中具有代表性的是喹啉類Caspase-3抑制劑。喹啉類Caspase-3的抑制劑主要以喹啉類、喹啉類衍生物和異喹啉類為主。以1，3_二氧代_2，3_二氫-1H-吡咯-[3，4-c]喹啉(結(jié)構(gòu)式如下所示)為主體合成一系列化合物，在核心骨架第4位被取代的衍生物對(duì)Caspase-3抑制活性較強(qiáng)，其中甲基取代第4位和苯基取代第4位的衍生物對(duì)Caspase-3的IC5tl分別為23nM和27nM:
權(quán)利要求
1.苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺類化合物，所述化合物具有如下所示的結(jié)構(gòu)式(I):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺類化合物，其特征在于:所述芳基為C6_14芳基，所述芳基烷基為C6_14芳基-Cm烷基，以及所述氮雜芳基為5-10元氮雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺類化合物，其特征在于: R1選自被取代基取代的C6_14芳基；未被取代的Cich14芳基；未被取代的C6,芳基-C2_8烷基；或者被取代基取代的C6,芳基-Cm烷基，其中所述取代基選自鹵素、C1^8烷基、鹵代CV8烷基、C1^8烷氧基和硝基中的一個(gè)或多個(gè)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺類化合物，其特征在于: R1選自被取代基取代的苯基或萘基；未被取代的萘基；未被取代的苯基_C2_4烷基；被取代基取代的苯基_Ci_4燒基，其中所述取代基選自1 素、C^4燒基、 代CV4燒基、Cu燒氧基和硝基中的一個(gè)或多個(gè)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺類化合物，其特征在于是以下化合物: N-(1-萘基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (2-萘基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(4-甲氧基苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(3-甲氧基苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(2-甲氧基苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (4-溴苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (3-溴苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (2-溴苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (4-氟苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (3-氟苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (2-氟苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (4-硝基苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (3-硝基苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (2-硝基苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (4-碘苯基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； Ν-(α-甲基芐基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(4-甲氧基芐基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(2-甲氧基芐基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (4-氟芐基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (3-氟芐基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (2-氟芐基)-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺；和 N-苯乙基-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺類化合物用于制備Caspase-3抑制劑的用途。
7.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺類化合物在制備用于治療由Caspase-3介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于:所述疾病是腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染或神經(jīng)退行性疾病。
9.一種Caspase-3抑 制劑,包含權(quán)利要求1_5任一項(xiàng)所述的苯并異噻唑_3_酮_2_酰胺類化合物中的至少一種作為活性成分；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑和載體。
10.一種用于治療由Caspase-3介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺類化合物中的至少一種作為活性成分；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑和載體。
全文摘要
具有Caspase-3抑制活性的苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺類化合物。本發(fā)明提供一類苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺類化合物，所述化合物具有Caspase-3抑制活性，能夠用于治療由Caspase-3介導(dǎo)的疾病，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，所述化合物具有如下所示的結(jié)構(gòu)式(I)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103172587SQ20121053726
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者饒子和, 楊誠(chéng), 田珍, 吳婷婷, 劉偉, 傅晟, 李爽, 王新剛, 于飛, 劉祥 申請(qǐng)人:天津市國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院有限公司