專利名稱：3,4-二取代-噻唑烷-2-酮的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明一般涉及3，4-二取代-噻唑垸-2-酮如3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺及其中間體的合成。本發(fā)明制備的化合物 可用于合成和制備用于治療與抑制肌動蛋白聚合相關(guān)的疾病或病癥的化合 物。發(fā)明背景青光眼是一種會導致不可逆的視力缺損的眼科疾病。在美國，青光眼 是導致失明的第四位最常見的原因和導致視力損傷的第二位最常見的原 因，而在非洲-美洲人群中是不可逆視力損傷的最常見的原因。 一般而言， 這種疾病的特征是一種進行型神經(jīng)病，至少部分是由眼內(nèi)壓升高造成對視 神經(jīng)的有害作用引起的。在正常的個體中，眼內(nèi)壓在12-20mmHg范圍， 平均約16mmHg。然而，在患有青光眼的個體中，眼內(nèi)壓一般升至高于 25-30 mm Hg，有時會達到70mmHg。重要的是，僅略高或者甚至在統(tǒng)計 學的正常范圍之內(nèi)的眼內(nèi)壓在數(shù)年時間內(nèi)會在對壓力非常敏感的眼中導致 視力損傷。此外，極高壓力(如，70mmHg)可能僅在幾天內(nèi)就會導致失明。對青光眼的常規(guī)治療包括各種降低眼內(nèi)壓(IOP)至正常值的各種藥物 方法。卩-阻滯劑和碳酸酐酶抑制劑只會減少產(chǎn)生眼房水，而眼房水是向無 血管水晶體和角膜內(nèi)皮細胞提供營養(yǎng)所必需的，前列腺素作用于眼色素層 鞏膜(uvealscleral)外流通道，只占總功效(facility)的10%。目前還沒有經(jīng)商 業(yè)核準并直接作用于小梁網(wǎng)的治療劑，小梁網(wǎng)是加強對眼房水外流的抑制 并對10P升高負責的位點。因此，醫(yī)學上仍需要針對這種結(jié)構(gòu)的改進的IOP-下降的藥物治療。針對小梁網(wǎng)的藥劑可以為許多對目前的IOP-下降的藥物 治療沒有足夠反應和/或不能耐受與這些藥劑相關(guān)的副作用的患者緩解痛 苦。因此，需要有效和成本合理的細胞骨架活性化合物來治療青光眼，調(diào)節(jié)小梁切除術(shù)后的傷口愈合，以及治療受到肌動蛋白細胞骨架完整性影響 的其它疾病和病癥。美國專利第6,586,425、 6,110,912和5,798,380號公開一種治療青光眼 的方法，該方法使用能影響眼的肌動蛋白微絲完整性以提高眼房水外流的 化合物。這些專利還具體公開了激酶抑制劑和幾種天然產(chǎn)物(紅海海綿素 (latrunculin )A、紅海海綿素B、 swinholide A禾口 jasplakinolide)，它們能弓l 起小梁網(wǎng)中的肌動蛋白細胞骨架干擾或者調(diào)節(jié)其與下層薄膜的相互作用。 細胞骨架的干擾以及相關(guān)的粘連降低了小梁網(wǎng)對流體流動的阻力，因而降 低了眼內(nèi)壓。天然紅海海綿素，是從海洋海綿動物如丄a&""cmag"訴ca、 7Vegom6ato magmy ca禾口 Spowg/a mycc;/l/7e,'i1， 以及從裸魚暨亞目動物 (nudibranches)如C/wom^/on's /oc/n'收獲并分離的細胞骨架活性的大環(huán)內(nèi)酯 類，它很難大量獲得。天然紅海海綿素類似物和衍生物目前只能采用費時 低產(chǎn)率和不實用的合成來制備(A.B.Smith III等，《/C/zew. Soc. 1992, 114， 2995-3007; J.D. White和M. Kawasaki"Org.C/zem.(W機化學)1992, 57， 5292-5300; A.Fiirstner等，C/zem. /"A 2003， 42， 5358-5360)。另夕卜， 通常關(guān)鍵中間體如3，4-二取代-噻唑烷-2-酮的合成不足以解決以下問題(1) 使用可能致命的試劑，(2)最終中間體的外消旋水平，(3)各獨立步驟以及總 過程的低產(chǎn)率(參見上述文獻以及M.E.F. Braibante等e我1999,第6 期，943-946; J.D. Park等，Afed C/ 置2002, 45， 911-918; A. Furstner, 尸A^S, 2005,第102巻，第23期，8103-8108)。仍然需要簡單且實用的合成方法來制備用于制備新穎的細胞骨架活性 化合物如紅海海綿素和/或它們的類似物的中間體。發(fā)明概述本發(fā)明涉及實用的高產(chǎn)率合成方法，該方法不會犧牲3,4-二取代-噻唑 烷-2-酮(通式I)的絕對立體化學完整性，并且避免使用不穩(wěn)定的垸基化試 劑。該方法包括以下步驟(a)硫代縮醛胺(thioaminal)成環(huán)反應，然后進行還原開環(huán)反應，得到通式II的化合物;
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通式II(b)成環(huán)和酰胺合成得到通式V的化合物;
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通式V(c)將有機金屬試劑加入通式V的化合物，得到通式I的化合物，
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式中R是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基；A是垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸基、雜芳基、 -C02H， -C02R4、 -(CH2)nOR5、 CHO或CN，它們具有或不具有取代基；R,和R2獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者R,和R2連接形成環(huán)；R;是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、雜芳基、《!12 乂118119或—CH-PRh)RuRu，它們具有或不具有取代基；R4是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜芳基， 它們具有或不具有取代基；Rs是H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、雜 芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有取代基；R6是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基 或OR7，它們具有或不具有取代基；R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基； X是O、 S，或者不存在；Rs和R9獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基、垸氧基、環(huán)烷氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；R10、 Rn和Ru獨立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、 雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；和 n是1-5的整數(shù)。本發(fā)明的方法可用于制備通式I、 II和V的化合物。這類化合物可用 作最終產(chǎn)物，或者用作中間體，進一步改性以制備其它所需的產(chǎn)物。例如， 這類化合物用作制備新穎的細胞骨架活性化合物如紅海海綿素和/或它們的 類似物的中間體。通式I和V的化合物具有與紅海海綿素和/或它們的類似物的基本化學 結(jié)構(gòu)相同的噻唑烷-2-酮部分。紅海海綿素和/或它們的類似物可直接由通式 I或V的化合物制得，從其中分離出少量中間體，這些中間體都含有作為相 同的基本結(jié)構(gòu)元素的噻唑垸-2-酮。本發(fā)明還涉及通式I和V的新穎化合物。發(fā)明詳述定義除非另外指出，下面的術(shù)語存在時通常定義為以下，但不限于以下 "垸基"指包含l-25個碳原子的基團，為直鏈或支鏈，優(yōu)選包含1-12個碳原子，更優(yōu)選包含l-6個碳原子，具有不飽和度(烯基和炔基)或不具有不飽和度，任選被取代的。"垸氧基"指垸基-O-，其中烷基如上所定義，包括如上所定義的任選取代的烷基。"芳基"指具有6-14個碳原子的芳族碳環(huán)基，它們具有或不具有取代基， 具有單環(huán)(例如苯基)或多個稠合環(huán)(例如萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。"芳氧基"指芳基-o-，其中芳基如上所定義，包括如上所定義的任選取代的芳基。"芳基烷基"指芳基-烷基-，優(yōu)選在烷基部分包含l-8個碳原子，在芳基 部分包含6-10個碳原子。芳垸基的垸基部分可包括一個或多個不飽和位點， 例如當鏈包含兩個或更多個碳原子時鏈中的雙鍵或三鍵；芳垸基的垸基部 分還可包含一個或多個取代基；芳烷基的芳基部分可以是單環(huán)或多環(huán)部分， 芳基部分的每個環(huán)包含3-8個碳原子，更優(yōu)選每個環(huán)包含4-6個碳原子，最 優(yōu)選每個環(huán)包含5-6個碳原子；芳烷基的芳基部分也可包含一個或多個取 代基。這類芳基垸基的例子是芐基、苯乙基等。"環(huán)烷基"指具有3-12個碳原子的環(huán)烷基，其具有單環(huán)或多個稠合環(huán)， 具有或不具有不飽和度，具有或不具有取代基。這類環(huán)垸基包括例如單環(huán) 結(jié)構(gòu)，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊 基、2-甲基環(huán)辛基等，或多環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如金剛烷基，等等。"環(huán)垸基烷基"指優(yōu)選在烷基部分包含l-6個碳原子、在環(huán)垸基部分包含 3-10個碳原子的環(huán)垸基-垸基-。這類環(huán)垸基垸基的例子是環(huán)丙基甲基、環(huán)己基乙基^ o"環(huán)垸氧基"指環(huán)垸基-O-，其中環(huán)垸基如上所定義，包括如上所定義的 任選取代的環(huán)烷基。雜芳烷基在烷基部分包含l-8個碳原子，更優(yōu)選在垸基部分包含1-6 個碳原子，最優(yōu)選在垸基部分包含l-4個碳原子；如上文所述在垸基定義 中所包括的，雜芳垸基的烷基部分可包括一個或多個不飽和位點，例如在 鏈包含兩個或更多個碳原子時鏈中的雙鍵或三鍵；雜芳烷基的烷基部分還 可包含一個或多個雜原子和/或取代基；雜芳垸基的雜芳基部分可以是單環(huán)或多環(huán)部分，雜芳基部分的每個環(huán)包含3-8個碳原子，每個環(huán)包含1-4個雜 原子，更優(yōu)選每個環(huán)包含4-6個碳原子，最優(yōu)選每個環(huán)包含5-6個碳原子；雜芳垸基的雜芳基部分還可包含一個或多個取代基。雜芳基可以是單環(huán)或多環(huán)，每個環(huán)含有l(wèi)-4個雜原子。雜芳基還可包 含取代基。雜環(huán)指穩(wěn)定的5元或6元單環(huán)雜環(huán)，其可以是飽和的、部分不飽和的 或不飽和的(芳族)，由碳原子和l-3個各自獨立地選自N、 O和S的雜原子 組成。氮和硫雜原子任選地被氧化。雜環(huán)可以任何雜原子或碳原子處與其 側(cè)鏈連接，得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。文中所描述的雜環(huán)可以在碳或氮原子處被取 代，只要得到的化合物是穩(wěn)定的即可。優(yōu)選當雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)目 超過1時，這些雜原子相互之間不相鄰。優(yōu)選雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù) 目不超過1。雜環(huán)的例子包括但不限于2-吡咯垸酮基、2H-吡咯基、4-哌啶酮基、 6H-l，2，5-噻二嗪基、2H,6H-l，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪 唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑 基、1,2,4-噁二唑基、1,2，5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、 哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡 喃基、吡嗪基、吡唑垸基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基(pyridinyl)、 吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、 四氫呋喃基、6H-l，2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2，4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁 唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基和1,3,4-三唑基。優(yōu)選的雜環(huán)包括但不限于吡咬基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基和噁唑烷基。還包括含有例如上述雜環(huán)的稠合環(huán) 和螺化合物。"(雜環(huán))氧基"指雜環(huán)-O-，其中雜環(huán)基如上所定義，包括任選取代的雜 環(huán)基。在上述基團中被氫占據(jù)的位點可以進一步被取代基取代，所述取代基 例如但不限于以下羥基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代 的烷氧基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、垸基、取代的垸 基、硫代、硫代烷基、?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、甲酰氨基(carboxamido)、取代的甲酰氨基、垸基磺酰基、垸基亞磺酰基、垸基磺?；被?、磺酰氨 基、取代的磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、?；被⑷谆?、 三氟甲氧基、苯基、芳基、取代的芳基、吡啶基、咪唑基、雜芳基、取代 的雜芳基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和雜環(huán)；優(yōu)選的雜原子是氧、氮和硫。應理解， 這些取代基上存在開放價(openvalence)時，它們還可以被垸基、環(huán)垸基、 芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基取代，當存在多個這種開放價時，這些基團可以 通過直接形成一個鍵或者通過與新的雜原子，優(yōu)選氧、氮或硫形成一個或 多個鍵，連接形成環(huán)。還應理解，可以進行上述取代，只要用這些取代基 取代氫沒有在本發(fā)明的分子中引入不能接受的不穩(wěn)定性即可，否則就是化 學上合理的。非對映異構(gòu)體是相互之間不具有鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體(組成完全相 同但三維結(jié)構(gòu)不同的異構(gòu)體)。對映異構(gòu)體是相互之間為鏡像但不可重疊的立體異構(gòu)體。 羰基化試劑是能夠?qū)Ⅳ驶D(zhuǎn)移到化合物的試劑。還原劑是在氧化還原反應中通過提供電子或氫而使其它物質(zhì)還原的試劑。有機金屬試劑是含有有機基團和金屬的試劑，所述有機基團直接通過 o或n鍵與金屬連接。金屬抗衡離子指帶正電荷的離子或絡合物，它用作親核試劑的負電荷 的配對離子。合適的金屬抗衡離子的例子包括但不限于以下所列的正電荷 離子或絡合物鋰、鈉、鉀；銅及其任何形式的鹽，例如氯化物、溴化物 或碘化物；鎂及其任何形式的鹽，例如氯化物、溴化物或碘化物；鋅及其 任何形式的鹽，例如氯化物或溴化物；鈰及其任何形式的鹽，例如氯化物 或溴化物；鈣及其任何形式的鹽，例如氯化物或溴化物。正電荷離子或絡 合物的例子包括Li+、 Na+、 K+、 MgCl+、 MgBr+、 Mgl+、 ZnCl+、 ZnBr+、 CaCl+、 CaBr+、 CuBr+和CuCl+。藥學上可接受的鹽的形式包括源自酸加成或堿加成的不同鹽的各種多 晶以及無定形形式。酸加成鹽可以用無機或有機酸形成。這類酸的說明性但非限制性的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、丙 酸、苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、己二酸、乳酸、 酒石酸、水楊酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸 和乙磺酸。藥學上可接受的堿加成鹽可以用金屬或有機抗衡離子形成，包 括但不限于以下堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鎂或鈣鹽；和銨或 四垸基銨鹽，即NX4+(其中X是d.4)。溶劑合物是加成絡合物，其中，化合物與藥學上可接受的助溶劑以特 定的比例組合。助溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、l-丙醇、異丙醇、 l-丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、 二甲苯、乙二醇、二氯甲垸、1，2-二氯乙垸、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲 酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二噁烷和乙醚。水合物是其中的助溶劑是水 的溶劑合物。應理解，對本發(fā)明化合物的定義包括了所有可能的任何比例 的水合物和溶劑合物?？山邮艿柠}形式通常通過游離堿或酸與化學計量比適量或過量的所需 的成鹽無機或有機酸或堿在合適的溶劑或各種溶劑組合中反應來制備。穩(wěn)定的化合物指足夠穩(wěn)定能夠經(jīng)歷從反應混合物中分離達到有用的純 度的化合物。本發(fā)明的發(fā)明人己經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種制備通式I、 II和V的化合物的新穎方 法，這些化合物可以是最終產(chǎn)物，或者用作中間體進一步改性為其它所需 的產(chǎn)物。制備通式II的化合物的方法本發(fā)明涉及制備通式II的化合物的方法，通式II該方法包括以下步驟使通式III的化合物與還原劑反應，形成通式II的 化合物；通式III <formula>formula see original document page 19</formula>式中R是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基；A是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸基、雜芳基、 -C02H、 -C02R4、 -(CH2)nOR5、 CHO或CN，它們具有或不具有取代基；R4是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基或雜芳基， 它們具有或不具有取代基；Rs是H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜 芳基或Si(R丄，它們具有或不具有取代基；R6是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基 或ORp它們具有或不具有取代基；R7是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜芳基， 它們具有或不具有取代基；和n是1-5的整數(shù)(1、 2、 3、 4或5)。^^C游劍吝；將通式(m)的化合物和合適的溶劑體系加入容器中。加料的順序可以按照簡便的原則進行，或者按照工藝化學領域技術(shù)人員熟 知的其他工藝考慮因素進行。反應可以在許多溶劑中進行四氯化碳、氯 仿、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、水、甲 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、呋喃、乙醚、乙二醇二甲 醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙醚、茴 香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亞砜、 丙腈、環(huán)丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；優(yōu)選的溶劑是水、甲 醇和乙醇。更優(yōu)選的溶劑是水。優(yōu)選通過加入堿對通式(III)的起始化合物在 合適的溶劑中形成的槳液進行pH調(diào)節(jié)，以完全溶解。典型的堿是鈉、鋰和 鉀的碳酸鹽溶液；鈉、鋰和鉀的碳酸氫鹽溶液；鈉、鋰和鉀的氫氧化物溶液。優(yōu)選的堿是碳酸鉀。罄,D游虔y吝，將合適的還原劑加入反應容器中。還原劑是氧化還 原反應中通過提供電子或氫而使其它物質(zhì)還原的試劑。合適的還原劑包括 但不限于氫、烷基硼烷和烷基硼烷絡合物、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三乙酰 氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰、三乙基硼氫化鋰、三乙基硼氫化鈉、三仲 丁基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鉀、氫化鋁鋰、鋁烷、氫化二異丁基鋁、 三苯基硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、三甲基硅垸和轉(zhuǎn)移還原劑。優(yōu)選的還原 劑是硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和三甲基硅垸。更優(yōu) 選的還原劑是硼氫化鈉，因為該還原劑成本效率更高。還原劑的量通常根據(jù)通式(in)的化合物的摩爾當量決定，優(yōu)選為1.0-5.0摩爾當量。在加入還原劑后，加入堿的水溶液。典型的溶液是鈉、鋰和鉀的碳酸鹽；鈉、鋰和 鉀的碳酸氫鹽；以及鈉、鋰和鉀的氫氧化物，優(yōu)選的是l.OM氫氧化鈉。可 以將任一溶液加入另一溶液中，但是優(yōu)選將溶液C加入溶液D中。通式(II) 的化合物的形成優(yōu)選在-20-5(TC的溫度下進行。反應可以通過HPLC監(jiān)控。 根據(jù)起始的溶劑和溫度，反應通常在l-12小時內(nèi)完成。反應可以通過加入 酸的水溶液來猝滅。這些酸包括但不限于無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、 氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸；有機酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙 酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸和草酸。其它酸也可以是硫酸氫鈉、硫酸氫 鉀、氯化銨、硫酸氫鋰等的水溶液。優(yōu)選的是乙酸水溶液。猝滅優(yōu)選通過 將溫度保持在l(TC以下來進行。通過過濾分離通式(II)的產(chǎn)物。固體可以用 水、甲醇或乙醇洗滌。產(chǎn)物優(yōu)選在真空下、在30-6(TC的溫度下干燥至恒重。通式III的化合物的制備通式III的化合物可通過通式X的化合物與醛反應來制備，A是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、通式X式中;-C02H、 -C02R4、 -(CH2)nOR5、 CHO或CN，它們具有或不具有取代基；R4是垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基或雜芳基， 它們具有或不具有取代基；Rs是H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜 芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有取代基；R6是垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜芳基 或OR7，它們具有或不具有取代基；R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜芳基， 它們具有或不具有取代基；和n是1-5的整數(shù)(1、 2、 3、 4或5)。,疑」游虔y吝，將通式po的化合物和合適的溶劑體系加入反應容器中。加料的順序可以按照簡便的原則進行，或者按照工藝化學領域技術(shù)人 員熟知的其他工藝考慮因素進行。反應可以在許多溶劑中進行四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙垸、四氫呋喃、1,3-二噁垸、1，4-二噁垸、水、 甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、呋喃、乙醚、乙二醇二 甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙醚、 茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮 (NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亞砜、 丙腈、環(huán)丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；優(yōu)選的溶劑是水、甲 醇、乙醇、四氫呋喃和乙腈。更優(yōu)選的溶劑是水。醛可以直接加入，或者 以在合適的溶劑中的形式加入。,罄發(fā)J 游虔y吝將在合適的溶劑中的醛加入容器中。加料的順序可 以按照簡便的原則進行，或者按照工藝化學領域技術(shù)人員熟知的其他工藝 考慮因素進行。醛溶液可以在許多溶劑中制備四氯化碳、氯仿、二氯甲 烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,3-二噁垸、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇 二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮(NMP)、甲 酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亞砜、丙腈、環(huán) 丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；優(yōu)選的溶劑是甲醇、乙醇和異 丙醇。更優(yōu)選的溶劑是乙醇。醛的量通常根據(jù)通式(A)的摩爾當量確定，優(yōu) 選為1.0-5.0摩爾當量，更優(yōu)選為1.0-1.5摩爾當量?？梢詫⑷我蝗芤杭尤肓硪蝗芤褐?，但是優(yōu)選將溶液B加入溶液A中。 通式(III)的化合物的形成優(yōu)選在0-3(TC的溫度下進行。通式(III)的化合物可 以通過加入乙醇進一步沉淀。反應通常在l-6小時內(nèi)完成?？梢酝ㄟ^過濾 分離產(chǎn)物，用溶劑洗滌。產(chǎn)物優(yōu)選在真空、在30-6(TC的溫度下干燥至恒重。本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)了一種由通式X的化合物制備通式II 的化合物的高產(chǎn)率兩步法。該兩步法首先由通式X制備通式III，然后由通 式III制備通式II。該兩步法可以在不使用烷基化試劑的情況下使半胱氨酸 衍生物垸基化，烷基化試劑例如對甲氧基芐基溴，該試劑操作困難。半胱 氨酸(通式X的化合物)轉(zhuǎn)化為通式IIa的化合物的兩步過程以61-80^的 產(chǎn)率完成，而作為比較的一步方法的報導文獻值(J.D. Park等，丄A/ed C&m. 2002)為30-50%。另外，兩步法避免了使用可能致命的還原劑氰基硼氫 化鈉。制備通式V的化合物的方法本發(fā)明涉及制備通式V的化合物的方法，該方法包括以下步驟使通式IV的化合物與胺HNRiOR2在合適的試劑存 在下反應，形成通式V的化合物，<formula>formula see original document page 22</formula>通式VO通式IV其中R是院基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；R,和R2獨立地是垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或Rj和R2連接形成環(huán)。將通式(IV)的化合物和合適的溶劑體系加入反應容器中。加料的順序 可以按照簡便的原則進行，或者按照工藝化學領域技術(shù)人員熟知的其他工 藝考慮因素進行。反應可以在許多溶劑中進行四氯化碳、氯仿、二氯甲 院、l，l-二氯乙垸、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1，4-二噁垸、呋喃、乙醚、乙二 醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙 醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯 烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲 亞砜、丙腈、環(huán)丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺、苯、甲苯、乙 苯、間二甲苯、鄰二甲苯或?qū)Χ妆?、叔丁基甲基醚?，3-二甲基-3，4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(DMPU)、 1,3-二甲基-2-咪唑垸酮(DMI)、乙酸甲酯、乙 酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、環(huán)丁砜、N,N-二甲基丙酰胺；優(yōu)選的 溶劑是四氫呋喃、1,4-二噁垸和乙酸異丙酯。更優(yōu)選的溶劑是乙酸異丙酯。 或者，可以直接使用來自步驟3的通式IV的化合物的溶液。將通式(IV) 的化合物加入合適的溶劑中，然后加入堿。反應可以用多種堿進行嗎啉，N-甲基嗎啉(NMM)、三乙胺(TEA)、 二異丙基乙胺(DIPEA)和二乙胺；優(yōu)選的 堿是N-甲基嗎啉(NMM)。堿的量通常根據(jù)通式(IV)的摩爾當量確定，優(yōu)選 為1.0-5.0摩爾當量，更優(yōu)選為1.0-1.5摩爾當量。堿加入后，優(yōu)選加入過量 的活化試劑。合適的活化試劑是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、 氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯、7V, 7V-羰基二咪唑(CDI)、乙酰氯、丙酰氯、二甲基乙酰氯、新戊酰氯、苯甲酰氯和其它酰鹵等。優(yōu)選的活化試劑是新 戊酰氯。活化試劑的量通常根據(jù)通式(IV)的化合物的摩爾當量確定，優(yōu)選為1.0-1.2摩爾當量。該混合物優(yōu)選在-20-20'C的溫度下攪拌。在合適的時間(通 常l-6小時)后，加入合適的親核試劑。優(yōu)選伯胺和仲胺；更優(yōu)選的胺是AA-甲氧基-甲胺(methanamine)。胺的量通常根據(jù)通式(IV)的化合物的摩爾當量 確定，優(yōu)選為1.0-2.0摩爾當量。通式(V)的化合物的形成優(yōu)選在-20-20^ 的溫度下進行。反應優(yōu)選通過HPLC監(jiān)控。反應可以通過加入酸的水溶液 猝滅。這些酸包括但不限于無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、 硝酸、磷酸；有機酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、 戊酸、己酸、草酸。其它酸也可以是硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、氯化銨、硫酸 氫鋰等的水溶液。優(yōu)選的是鹽酸水溶液。優(yōu)選用堿的水溶液洗滌有機層。 通常堿的水溶液由以下所列制得鈉、鋰和鉀的碳酸鹽；鈉、鋰和鉀的碳 酸氫鹽；以及鈉、鋰和鉀的氫氧化物，優(yōu)選的是氫氧化鈉。優(yōu)選的堿的水 溶液是碳酸氫鈉。通式(V)的產(chǎn)物可通過加入逆溶劑結(jié)晶；優(yōu)選的是正庚 烷。通過過濾分離通式(V)的化合物。該產(chǎn)物優(yōu)選在真空下、在30-6(TC的 溫度范圍內(nèi)干燥至恒重。制備通式I的化合物的方法本發(fā)明涉及制備通式I的化合物的方法，<formula>formula see original document page 24</formula>該方法包括以下步驟使通式V的化合物與有機金屬試劑R3-M反應，形 成通式I的化合物，通式I<formula>formula see original document page 25</formula>通式V其中R是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；Rj和R2獨立地是垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或R,和R2連接形成環(huán)；R3是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)院基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜 芳基、.CH2PXR8R9或—CH-PR，。RnR！2，它們具有或不具有取代基； X是O、 S，或者不存在；Rs和R9獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；R1()、 Rn和R,2獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、 雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基。在上述方法中，有機金屬試劑R3-M可以是原料(預先形成的)，或者可 以通過在與通式V的化合物的反應過程中由R3-H與烷基-M或芳基-M反應 形成。例如，(i )-二甲基2-(3-(4-甲氧基芐基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-2-氧代乙 基膦酸酯(通式I)可通過通式V的化合物與甲基膦酸二甲酯鋰鹽反應制 得，而后者通過甲基膦酸二甲酯與烷基鋰如正丁基鋰或甲基鋰反應產(chǎn)生。優(yōu)選將通式(V)的化合物和合適的溶劑加入反應容器中。加料的順序可 以按照簡便的原則進行，或者按照工藝化學領域技術(shù)人員熟知的其他工藝 考慮因素進行。反應可以在許多溶劑中進行例如，氯仿、二氯甲垸、1,1-二氯乙烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮 (NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙腈、環(huán)丁 砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺，優(yōu)選的溶劑是乙醚、1,4-二噁垸 和四氫呋喃；更優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。加入通式(V)的化合物后，加入合 適的有機金屬試劑。合適的有機金屬試劑包括但不限于有機鎂或有機鋰試 劑。這類試劑的簡單例子包括但不限于溴化甲基鎂、溴化乙基鎂、溴化 丙基鎂、溴化苯基鎂、溴化芐基鎂、甲基膦酸二甲酯的鋰、鈉和鎂鹽。有 機金屬試劑的量通常根據(jù)通式(V)的化合物的摩爾當量確定，優(yōu)選為1.0-5.0 摩爾當量，更優(yōu)選為2.0-3.0摩爾當量。通式(I)的化合物的形成優(yōu)選在 -60-50 QC、更優(yōu)選在-60-0。C的溫度下進行。反應優(yōu)選通過HPLC監(jiān)控。反 應可以通過將其加入酸的水溶液中猝滅，而同時保持內(nèi)部反應溫度為-2(TC -20°C。酸的水溶液包括但不限于無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸；有機酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、 丁酸、戊酸、己酸、草酸。其它酸也可以是檸檬酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、 氯化銨、硫酸氫鋰等的水溶液。優(yōu)選的是檸檬酸的水溶液。在通過蒸餾除 去有機反應溶劑后，使用有機溶劑如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯萃 取通式(I)的產(chǎn)物。優(yōu)選的萃取溶劑是乙酸異丙酯?？梢酝ㄟ^加入l-5倍過 量的逆溶劑來結(jié)晶產(chǎn)物，優(yōu)選的是正庚垸。通過過濾分離產(chǎn)物。該產(chǎn)物優(yōu) 選在真空下、在25-5(TC的溫度范圍內(nèi)干燥至恒重。本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)上述新穎方法，該方法可以在不犧牲 絕對立體化學完整性的情況下制備手性3,4-二取代-噻唑垸-2-酮(通式I的 化合物)。之前描述的方法依賴于使用外消旋傾向中間體(例如酰氯)，提供 需要重結(jié)晶以獲得高程度對映異構(gòu)體過量(enantiomeric excess)的物質(zhì)。所 主張的方法使用穩(wěn)定的可分離中間體提供對映異構(gòu)體過量大于98%的通式 I和V的化合物。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的發(fā)明人己經(jīng)發(fā)現(xiàn)制備通式I的化 合物的實用且有效的方法。由通式III的化合物制備通式I的化合物本發(fā)明提供由通式in的化合物制備通式i的化合物的新穎的方法。 在一個實施方式中，通式in是羧酸。該方法包括以下步驟(a) 使通式Ilia的化合物與還原劑反應，形成通式IIa的化合物，<formula>formula see original document page 27</formula>其中R是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；(b) 使通式IIa的化合物與羰基化試劑反應，形成通式IV的化合物；<formula>formula see original document page 27</formula>(c)使通式IV的化合物與胺HNR!OR2反應，形成通式V的化合物，其 中Ri和R2獨立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者R,和R2連接形成環(huán)；<formula>formula see original document page 27</formula>(d)使通式V的化合物與有機金屬試劑(R3-M)反應，形成通式I的化合通式IIa物，其中R3是H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷基 雜芳基或-CH2PXR8R9，它們具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在; Rs和R9獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨基、芳基氨基、環(huán)垸基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基；M是金屬。 在另一個實施方式中，通式m是酯。該方法包括以下步驟 (a)使通式IIIb的化合物與還原劑反應，形成通式lib的化合物，<formula>formula see original document page 28</formula>其中R是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；R4是垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸 基、芳基、雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；(b)使通式lib的化合物與羰基化試劑反應，形成通式VII的化合物，<formula>formula see original document page 28</formula>通式VII(c)使通式VII的化合物水解，形成通式IV的化合物,<formula>formula see original document page 28</formula>通式IV(d)使通式IV的化合物與胺HNR,OR2反應，形成通式V的化合物，其中R,和R2獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者I^和R2連接形成環(huán)；O通式V(e)使通式V的化合物與有機金屬試劑R3-M反應，形成通式I的化合物，其中R3是H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、 雜芳基或-CH2PXRsR9，它們具有或不具有取代基；X是O、 S，或不存在； Rs和R9獨立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基、 雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基氨基、 芳基氨基、環(huán)烷基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有取代 基；M是金屬。在另一個實施方式中，通式III是醇。該方法包括以下步驟 (a)使通式IIIc的化合物與還原劑反應，形成通式IIc的化合物；RR50 R50 通式IIIc 通式lie其中R是垸基、環(huán)浣基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、芳氧基、雜芳 烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；Rs是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸 基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、雜芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有 取代基；R6是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸基、雜芳基 或0117，它們具有或不具有取代基；R7是垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳 垸基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；(b)使通式IIC的化合物與羰基化試劑反應，形成通式VIII的化合物;<formula>formula see original document page 30</formula>。 通式VIII(C)使通式VII的化合物脫保護，形成通式IX的化合物:<formula>formula see original document page 30</formula>通式IX(d)使通式IX的化合物氧化，形成通式IV的化合物，<formula>formula see original document page 30</formula>通式IV(e)使通式IV的化合物與胺HNRiOR2反應，形成通式V的化合物， 其中Ri和R2獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、 雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者^和R2連接形成環(huán):<formula>formula see original document page 30</formula> 通式V(f)使通式V的化合物與有機金屬試劑R3-M反應，形成通式I的化合 物，其中R3是h、垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基-雜芳基或-CH2PXRsR9，它們具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在； R8和R9獨立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、 雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基氨基、 芳基氨基、環(huán)烷基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有取代 基；M是金屬。方案la-c提供通式I的化合物3,4-二取代-噻唑烷-2-酮的一般合成途 徑。在方案la中，由半胱氨酸制得通式IIIa的化合物，然后還原開環(huán)為通 式IIa的化合物。通式IIa的化合物環(huán)化為通式IV的化合物。使通式IV的 化合物活化，轉(zhuǎn)化為通式V的化合物。使通式V的化合物與有機金屬試劑 反應，得到通式I的化合物。在方案lb中，由半胱氨酸的酯(通式X的化合物)制得通式IIIb的化合 物，然后還原開環(huán)為通式IIb的化合物。使通式IIb的化合物環(huán)化形成通式 VII的化合物。然后使通式VII的化合物水解，通常用氫氧化鋰或氫氧化鉀 之類的堿在合適的溶劑中進行，得到通式IV的化合物。在方案lc中，由半胱氨酸的受保護醇衍生物(通式X的化合物)制得通 式IIIc的化合物，然后還原開環(huán)為通式IIc的化合物。使通式IIc的化合物 環(huán)化為通式VIII的化合物。對通式VIII的化合物進行脫保護，當使用合適 的硅保護基團時通常使用氟化物源進行脫保護，得到通式IX的化合物。使 通式IX的化合物氧化，通常使用活化的DMSO步驟得到醛，采用漂白劑-媒介反應(bleach-mediatedreaction)得到羧酸，從而得到通式IV的化合物。方案2提供方案la的具體例子，用于制備(及)-(-)-3-(4-甲氧基-節(jié)基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(通式V的化合物)、(及)-(-)(4-乙?；?-3-(4-甲氧基-芐基)-噻唑烷-2-酮(通式1的化合物)、(i )-二甲基2-(3-(4-甲氧 基芐基)-2-氧代噻唑垸-4-基)-2-氧代乙基膦酸酯(通式I的化合物)和 (i )-4-((及)-9-(芐氧基)-5-羥基壬-2-炔酰基(-hydroxynon-2-ynoyl)-3-(4-甲氧基 芐基)噻唑垸-2-酮(通式I的化合物)。本發(fā)明可用于以其對映異構(gòu)體純(enantio pure)的形式合成這些化合物， 這些化合物具有優(yōu)選的立體化學，用于制備紅海海綿素和/或它們的類似物;但是本發(fā)明的方法也可用于制備其它對映異構(gòu)體/差向異構(gòu)體或外消旋混合物。方案l和2用來說明本發(fā)明，不應理解為限制本發(fā)明。本領域技術(shù)人 員將認識到可以使用其它原料和其他的步驟來生產(chǎn)本發(fā)明范圍內(nèi)的化合 物。在一些情況中，必須對某些活性官能團進行保護，以實現(xiàn)上述中的一 些轉(zhuǎn)化。通常，是否需要這類保護基團以及施加和除去這類保護基團所必 需的條件對有機合成技術(shù)領域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>方案lcSHNH2A通式X A = CH2OR5OR步驟1 s"R5〇通式inc步驟2還原SHRHN-R50通式nc閉環(huán)步驟〇o,R步驟3b ,R步驟3a氧化H〇 通式IV步驟40形成酰胺H zN、 R廣 OR2N-HO 通式IX膚保護〇R50通式VIIIoN JORl、N. 通式V步驟oN JB3',M.0 通式I方案2<formula>formula see original document page 35</formula>步驟3方法^液五游激備，優(yōu)選將通式(IIa)的化合物和合適的溶劑體系加入反應容器中。加料的順序可以按照簡便的原則進行，或者按照工藝化學領域技術(shù)人員熟知的其他工藝考慮因素進行。反應可以在許多溶劑中進行四氯化碳、氯仿、二氯甲垸、1,1-二氯乙垸、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、呋喃、乙醚、乙二 醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸 酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亞砜、 丙腈、環(huán)丁砜、N，N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；優(yōu)選的溶劑是乙腈、 四氫呋喃和水。更優(yōu)選的溶劑是水。在加入通式(IIa)的化合物和合適的溶劑 后，優(yōu)選加入過量的堿。典型的堿是以下所列的溶液鈉、鋰和鉀的碳酸 鹽；鈉、鋰和鉀的碳酸氫鹽；以及鈉、鋰和鉀的氫氧化物，優(yōu)選的是氫氧 化鈉。優(yōu)選的堿是碳酸鉀?？梢詫θ芤篍進行加熱，以促進溶解過程。溶,F游劍吝，將合適的羰基化試劑加入容器中。加料的順序可以按 照簡便的原則進行，或者按照工藝化學領域技術(shù)人員熟知的其他工藝考慮因素進行。羰基化試劑是能夠?qū)Ⅳ驶D(zhuǎn)移到通式II的化合物上以得到3，4-二取代-噻唑烷-2-酮化合物的試劑。典型的羰基化試劑是碳酸二甲酯、碳酸 二乙酯、碳酸二苯酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸 異丙酯、氯甲酸異丁酯、光氣、三光氣和N,N-羰基二咪唑(CDI)。優(yōu)選的 試劑是N，N-羰基二咪唑(CDI)。加入該試劑之后，加入合適的溶劑，例如 四氯化碳、氯仿、二氯甲垸、1,1-二氯乙垸、四氫呋喃、1,3-二噁垸、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、呋喃、乙 醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘 醇二異丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亞砜、丙腈、環(huán)丁砜、N，N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；優(yōu)選的溶 劑是乙腈、四氫呋喃和水。更優(yōu)選的溶劑是乙腈?？梢詫⑷我蝗芤褐屑尤肓硪蝗芤褐?，但是優(yōu)選將溶液F加入溶液E中。通式(IV)的化合物的形成優(yōu)選在-20-40 。C的溫度下進行。羰基化試劑 的量通常根據(jù)通式II的化合物的摩爾當量來確定，優(yōu)選為1.0-2.4摩爾當量。 反應優(yōu)選通過HPLC監(jiān)控。根據(jù)起始溶劑和溫度，反應通常在l-8小時內(nèi) 完成。通過蒸餾除去助溶劑。用酸的水溶液將所得溶液的pH調(diào)節(jié)到小于5， 優(yōu)選為1-3。這些酸包括但不限于無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸；有機酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、 丁酸、戊酸、己酸、草酸。其它酸也可以是硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、氯化銨、 硫酸氫鋰等的水溶液。優(yōu)選的是硫酸水溶液。用有機溶劑如乙酸甲酯、乙 酸乙酯和乙酸異丙酯萃取通式(IV)的化合物。優(yōu)選的溶劑是乙酸異丙酯。可 以對產(chǎn)物進行結(jié)晶，或者將得到的通式(V)的化合物的溶液用于之后的反應 中。優(yōu)選將溶液干燥，直到測量的含水量小于0.1%，然后再進行上述任一 操作新穎化合物本發(fā)明還提供通式V的化合物其中R是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、芳氧基、雜芳 烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；Ri和R2獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者R,和R2連接形成環(huán)。在一個實施方式中，通式V的化合物的R是取代的芳基(例如對甲氧 基苯基)，！^和R2獨立地是垸基(例如甲基)。本發(fā)明還提供通式I的化合物，O式中R是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；R3是H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、 芳垸基、芳基、雜芳垸基、雜芳基，它們具有或不具有取代基；前提是R3 不是Me或-CH2PO(OMe)2。在一個實施方中，R3是垸基或取代的垸基，其中垸基的氫可以被-ORs 取代，其中Rs是H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有取代基；R6是垸基、環(huán)垸基、環(huán) 垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基或OR7，它們具有或不具有 取代基；R7是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基。上述化合物是穩(wěn)定的，它們可以是最終的產(chǎn)物，或者可用作過程中間 體用于制備其它所需的產(chǎn)物。由下面的實施例進一步說明本發(fā)明，但是這些實施例不會將本發(fā)明的 范圍限于所述的具體過程。實施例 實施例1(/ )-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑烷-4-羧酸(通式IIIa的化合物)的制備向裝配 有內(nèi)部溫度探針和機械攪拌器的22升三頸圓底燒瓶中加入一水合L-半胱 氨酸鹽酸鹽(500.0克，2.85摩爾)、乙酸鈉(260.0克，3.17摩爾)和4.00升水。 攪拌該混合物，直到所有丄-半胱氨酸溶解。制備對甲氧基苯甲醛(426.0克， 3.13摩爾)在3.50升乙醇中的溶液，加入反應中，將內(nèi)部反應溫度保持在 3(TC以下。在加入對甲氧基苯甲醛溶液的過程中，反應物變?yōu)闈獬淼陌咨珴{液。在30分鐘后，向反應中加入3.50升乙醇。繼續(xù)攪拌1小時，然后通 過過濾分離固體。使用1.50升乙醇洗滌該固體。該固體在50'C的真空烘箱 中干燥48小時。得到約610克2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑垸-4-羧酸(產(chǎn)率為90 %)。 NMR (300 MHz, DMSO) 5 7.41-7.31 (m, 4H), 6.93-6.83 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.42 (s， 1H), 4.23 (dd, /= 6.7， 4.4 Hz, 1H)， 3.84 ((!(!, /= 7.6, 7.1 Hz, 1H)， 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.37-3.23 (m, 2H)， 3.16-3.00 (m, 2H)。實施例2(/ )-3-巰基-2-(4-甲氧基-芐基氨基)-丙酸(通式IIa的化合物)的制備向裝配 有內(nèi)部溫度探針和機械攪拌器的22升三頸圓底燒瓶中加入硼氫化鈉 (221.3克，5.85摩爾)。加入1.75升0.25 M的氫氧化鈉，將混合物攪拌， 直到均勻。使溶液冷卻到0-5QC。將2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑垸-4-羧酸(350.0 克，1.46摩爾)溶解在2.1升0.62M的K2CO3水溶液中。將所得溶液加入硼 氫化鈉溶液中，同時將內(nèi)部溫度保持在3(TC以下。攪拌反應物，直到HPLC 分析顯示沒有殘留的原料(約1小時)。使反應冷卻到0'C，在攪拌下加入700 毫升冰乙酸。反應混合物的最終pH約為5。過濾得到的白色固體，用3升 水和2.5升乙醇洗滌，在50'C的真空烘箱中干燥12小時。得到大約240克 3-巰基-2-(4-甲氧基-芐基氨基)-丙酸(產(chǎn)率為68%)。 ^NMR(300 MHz, DMSO) 5 7.32 (d, 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, 8.9 Hz, 2H), 3.87 (AB, ^ = 13.1 Hz, △vAB = 18.5 Hz, 2H), 3.72 (s， 3H)， 3.24 (dd, J= 5.3, 5.3 Hz, 1H), 2.76 (d, / = 5.7 Hz, 2H)。實施例3(力_3_(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸(通式IV的化合物)的制備向 裝配有內(nèi)部溫度探針和機械攪拌器的22升三頸圓底燒瓶中加入3-巰基 _2-(4-甲氧基-芐基氨基)-丙酸(400.0克，1.66摩爾)、碳酸鉀(480.0克，3.47 摩爾)和2.80升水。在攪拌下，將該混合物在4(TC加熱，直到混合物變得 均勻，然后冷卻到20-25°C。加入A/; ;V-羰基二咪唑(400.0克，222.47摩爾) 的乙腈(2.8升)溶液，同時將內(nèi)部反應溫度保持在低于30'C。通過HPLC監(jiān)控反應，直到原料物質(zhì)消失表明反應完成。通過在4(TC和80-100托蒸餾除 去乙腈。加入乙酸異丙酯(200毫升)，用150毫升3M的H2S04將混合物的 pH調(diào)節(jié)到2。過濾、分離兩相混合物，通過在大氣壓下蒸餾而共沸干燥有 機層。最終測量的含水量小于0.5%。所得溶液用1.8升乙酸異丙酯進一步 稀釋，用于之后的實施例中。& NMR (300 MHz, DMSO)S 7.15 (d, 8.3 Hz, 2H)， 6.88 (d, 8.3 Hz, 2H)， 4.52 (AB, = 15.5 Hz, AvAB = 238.4 Hz， 2H), 4.31-4.24 (m, 1H)， 3.71 (s, 3H), 3.67-3.59 (m， 1H), 3.36-3.28 (m, 1H)。實施例4(^ )-(-)-3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(通式 V的化合物)的制備向裝配有內(nèi)部溫度探針和機械攪拌器的22升三頸圓底 燒瓶中加入3-(4-甲氧基-節(jié)基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸的乙酸異丙酯溶液 (310.0克，1.16摩爾，大約3升)。用氮氣吹掃容器，冷卻到0。C。加入4-甲基-嗎啉(130.0克，1.29摩爾)，同時將內(nèi)部反應溫度保持在5'C以下。 滴加新戊酰氯(150.0克，1.24摩爾)，使得內(nèi)部反應溫度保持在5'C以下。 將反應物在(TC攪拌45分鐘。加入7V-甲氧基-甲胺(78.0克，1.28摩爾)，同 時將內(nèi)部反應溫度保持在5"C以下。通過HPLC監(jiān)控反應，當產(chǎn)物與原料的 比例為4:1時認為反應完成(加入胺后大約30分鐘)。然后依次用2.4升0.1M 的HC1、 2.4升飽和NaHC03洗滌混合物。分離有機相，通過蒸餾濃縮到最 終體積1.0升。在開始形成沉淀后，加入250毫升正庚垸。將混合物劇烈攪 拌。過濾固體，在4(TC的真空烘箱中干燥。得到大約250克3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(產(chǎn)率為70%)。 iHNMR(300 MHz, DMSO) 5 7.15 (d, 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, 8.9 Hz， 2H)， 4.49 (AB, 4 = 14.4 Hz， AvAB = 387.9 Hz, 2H)， 4.40 (dd, </= 8.8, 5.2 Hz， 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (dd力11.0， 8.5 Hz, 1H)， 3.38 (s， 3H)， 3.21 (s， 3H)， 3.15 (dd力11.0, 5.5 Hz， 1H)。 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 28.4， 32.9, 47.2， 55.8， 57,9, 61.9, 114.7, 128.5, 130.3， 159.5, 169.4, 172.3; [a]26'5D —93.5 。 (c = 1.0 EtOH)?？?以使用所述的HPLC方法測量(7 )-(-)-3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺的對映異構(gòu)體純度。^)+>^^對伊奪基，萄-2-禽/^鑌絲(;綜-4-浚^伊^基-伊基-激嚴 游手絲HPLC方法制備流動相(乙醇/正庚烷，1:4)向合適的容器中轉(zhuǎn)移200毫升無水乙醇和800毫升正庚烷。充分混合。 可以調(diào)節(jié)制備的流動相的體積以適應分析檢測的要求。 樣品制備將大約2毫克INS-115751溶解在2毫升無水乙醇中。 儀器條件儀器 配置有紫外檢測器的合適的梯度HPLC系統(tǒng)柱 手性技術(shù)公司(Chiral Technologies Inc.)Chiralcel OD-H 0.46厘米x 25厘米 乙醇/正庚垸(l:4) UV， 254納米流動相A: 檢測柱溫注射體積 流速 運行時間 采集時間相對保留值(RR):30 。C 10.0微升 1.0毫升/分鐘 20分鐘 20分鐘 化合物 (R)+)-酰胺 (S)-(+)-酰胺RT (分鐘)10.569.64EE1.000.91實施例5(7 )-4-乙?；?3-(4-甲氧基-芐基)-噻唑烷-2-酮(通式I的化合物)的制備向 裝配有內(nèi)部溫度探針和機械攪拌器的干燥的三頸圓底燒瓶中加入0.805升3 M的氯化甲基鎂的THF溶液。用氮氣吹掃該溶液，冷卻到0'C。在一個單 獨的燒瓶中，將3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑垸4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺 (250.0克，0.805摩爾)溶解在1.00升干燥THF中。將所得溶液加入氯化甲基鎂的溶液中，加料速率應使得內(nèi)部反應溫度保持在低于5'C。通過HPLC 監(jiān)控反應，在原料物質(zhì)消失時認為反應完成。將反應混合物緩慢加入1.00 升10%的檸檬酸溶液中，加料速率應使得溫度保持在低于25。C。用0.90 升水稀釋該混合物。在大氣壓下蒸餾除去THF。用2.5升乙酸乙酯萃取產(chǎn) 物。分離有機相，濃縮至最終體積約為800毫升，冷卻到室溫。加入16升 正庚垸形成懸浮液。將懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離所得固體，在40 °C的真空烘箱中干燥12小時。得到大約170克4-乙?；?3-(4-甲氧基-芐基)-噻唑烷-2-酮(產(chǎn)率為80%)。 & NMR (300 MHz， DMSO) 5 7.14 (d, 8.9 Hz， 2H), 6.88 (d, 8.9 Hz, 2H)， 4.48 (dd, J= 9.4, 2.6 Hz， 1H), 4.27 (AB, Ab = 15.2 Hz， AvAB = 267.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (dd, /= 11.9， 10.0 Hz, 1H)， 3.37 (dd, /= 11.8, 2.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)。
13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 26.9， 27.9, 47.2,55.8, 66.0, 114.7， 129.1, 130.0， 159.4, 171.7， 205.1; [a]265D—56.0 0 (c= 1.39, EtOH)。實施例6(7 )-二甲基2-(3-(4-甲氧基芐基)-2-氧代噻唑垸-4-基)-2-氧代乙基膦酸酯(通 式I的化合物)向裝配有內(nèi)部溫度探針和機械攪拌器的干燥的三頸圓底燒 瓶中加入甲基膦酸二甲酯(36.7毫升，0.338摩爾)和0.5升THF。用氮氣吹掃 溶液，冷卻到-7(TC。滴加126毫升2.55 M的正丁基鋰的溶液，同時將內(nèi)部 反應溫度保持在低于-6(TC。在一個單獨的燒瓶中，將3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(50.0克，0.161摩爾)溶解在300毫升 干燥THF中。將所得溶液加入甲基膦酸二甲酯陰離子的溶液中，加料速率 應使得內(nèi)部反應溫度保持在低于-6(TC。通過HPLC監(jiān)控反應，在原料物質(zhì) 消失時認為反應完成。將反應混合物緩慢加入50毫升10%的檸檬酸溶液 中，加料速率應使得溫度保持在低于5t:。用0.35升水稀釋該混合物。在 大氣壓下蒸餾除去THF。用300毫升乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。分離有機相，加 入250毫升正庚烷形成懸浮液。將懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離所得 固體，在40。C的真空烘箱中干燥12小時。得到大約57克(R)-二甲基2-(3-(4-甲氧基芐基)-2-氧代噻唑垸-4-基)-2-氧代乙基膦酸酯(產(chǎn)率為94 。/。)。&NMR(300 MHz, DMSO) S 7.16 (d, 8.5 Hz, 2H)， 6.89 (d, 8.5 Hz, 2H)， 4.78 (d, >/ = 15.2 Hz, 1H), 4.69-4.61 (m, IH)， 3.79-3.55 (m, 11H), 3.51-3,27 (m, 3H)。 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 36.3， 38.0, 46.9， 53.5, 55.08, 66.1， 114.7， 129.0， 129.9， 159.4, 171.9, 199.0; [a〗25 0D -29.6 °(c = 1.00, EtOH)。實施例7(i )-4-((A)-9-(芐氧基-5-羥基壬-2-塊酰基)-3-(4-甲氧基芐基)噻唑垸-2-酮(通 式I的化合物)向圓底燒瓶中加入MeMgBr(16.8毫摩爾)在THF中的16.8毫升1.0M 的溶液，將該溶液冷卻到0。C。用5.0毫升THF稀釋炔偶聯(lián)物質(zhì)(R)-8-(芐 氧基)辛-l-炔-4-醇(2.00克，8.50毫摩爾)，然后滴加。使該溶液升溫至室溫， 保持l小時，然后再冷卻到O'C。制備(及)-^甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-^ 甲基-2-氧代噻唑垸-4-甲酰胺(0.900克，3.00毫摩爾)在5毫升THF中的溶 液，然后在ot:滴加。使溶液升溫到室溫，保持2小時，然后用10%的檸 檬酸猝滅。在攪拌10分鐘后，加入EtOAc，分離有機層。用EtOAc進一步 萃取水層，然后用鹽水洗滌合并的有機萃取物，用Na2S04干燥，濃縮。對 反應物進行色譜處理一 一0 - 25% EtOAc/DCM，獲得淺黃色油狀物質(zhì)一 — 1.1克(2.23毫摩爾，77%)。NMR (300 MHz) 5: & NMR (300 MHz,CDCl3) 5: 7.35-7.26 (m, 5H) 7.15 ((!，J= 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d， J= 8.5 Hz, 2H)， 5.12 (d, J= 15 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H)， 4.09 (dd, /= 2.5, 8.8 Hz, 1H) 3.96 (d, J= 15 Hz， 1H), 3.84 (m， 1H), 3.79 (s， 3H), 3.50 (m, 3H)， 3,32 2.5， 11.5 Hz,1H)， 2.66 (dd， J= 4.5， 17.7 Hz, 1H)， 2.55 (dd, J= 6.3, 17.5 Hz, 1H)， 2.34 (d, J =5.8 Hz, 1H), 1.7-1.4 (m， 6H)。實施例8(i )-2-芐基氨基-3-巰基-丙酸(通式IIa的化合物)的制備使用實施例1和2 所述的兩步法，制得2-芐基氨基-3-巰基-丙酸，產(chǎn)率為67%。 iHNMR(300 MHz, DMSO) 5 7.42-7.21 (m， 5H), 3.81 (AB, = 13.5 Hz, AvAB = 29.6 Hz, 2H), 3.17 (dd， J= 5.6, 5.6 Hz, 1H), 2.8-2.67(m, 2H)。實施例9(7 )-2-(3,4-二甲氧基-芐基氨基)-3-巰基-丙酸(通式IIa的化合物)的制備使 用實施例l和2所述的兩步法，制得2,2-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-3-巰基-丙酸，產(chǎn)率為80%。 iHNMR(300MHz, DMSO)5 7.01 (s，lH)，6.86(s, 2H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.72 (s, 3H)， 3.70 (s, 3H), 3,05 (dd， 《/= 5.5， 5.5 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m， 2H)。實施例10(i )-2-(4-氟-芐基氨基)-3-巰基-丙酸(通式IIa的化合物)的制備使用實施例 1和2所述的兩步法，制得2，2-(4-氟-芐基氨基)-3-巰基-丙酸，產(chǎn)率為66 %。 'H NMR (300 MHz, DMSO) S 7.46-7.37 (m, 2H)， 7.20-7.08 (m, 2H)， 3.83 (AB /AB = 13.6 Hz, AvAB = 27.5 Hz, 2H)， 3.23 (dd， /= 5.7， 5.7 Hz, 1H)， 2.77-2.73 (m, 2H)。以完整、清楚、簡明和確切的術(shù)語描述了本發(fā)明以及進行和使用本發(fā) 明的方式和方法，以使本發(fā)明所屬領域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤┖褪褂帽景l(fā)明。 應理解，前面描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，并且在不偏離權(quán)利要求書提 出的本發(fā)明范圍下，可以進行變動。為了具體指出和清楚要求被認作本發(fā) 明的主題，下面的權(quán)利要求書對本說明書作出結(jié)論。
權(quán)利要求
1.一種制備通式II的化合物的方法，通式II該方法包括以下步驟使通式III的化合物與還原劑反應，形成通式II的化合物；通式III式中R是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；A是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、-CO2H、-CO2R4、-(CH2)nOR5、CHO或CN，它們具有或不具有取代基；R4是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；R5是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有取代基；R6是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基或OR7，它們具有或不具有取代基；R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基，它們具有或不具有取代基；和n是1-5的整數(shù)。
2.—種制備通式V的化合物的方法，通式III<formula>formula see original document page 3</formula>通式V該方法包括以下步驟使通式IV的化合物與胺HNRiOR2在合適的試 劑存在下反應，形成通式V的化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>通式IV式中R是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；Rj和R2獨立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或Ri和R2連接形成環(huán)。
3. —種制備通式I的化合物的方法，<formula>formula see original document page 3</formula> 通式I該方法包括以下步驟使通式V的化合物與有機金屬試劑R3-M反應，形成通式I的化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>通式V式中R是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；R,和R2獨立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或I^和R2連接形成環(huán)；R3是H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、.CH2PXR8R9或-CI^PRk)RhR!2; X是O、 S，或者不存在；Rs和R9獨立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、環(huán)垸基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；R1()、 Rn和Ru獨立地是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、 雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述R3是-CH2PXRsR9。
5. —種制備通式I的化合物的方法，該方法包括以下步驟(a)使通式IIIa的化合物與還原劑反應，形成通式IIa的化合物，通式I<formula>formula see original document page 5</formula>通式Ilia<formula>formula see original document page 5</formula> 通式IIa式中R是垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；(b)使通式IIa的化合物與羰基化試劑反應，形成通式IV的化合物；<formula>formula see original document page 5</formula>通式IV(c)使通式IV的化合物與胺HNI^OR2反應，形成通式V的化合物，其 中R,和R2獨立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基或雜芳基；或者R,和R2連接形成環(huán)；<formula>formula see original document page 5</formula>通式V(d)使通式V的化合物與有機金屬試劑(R3-M)反應，形成通式I的化合 物，其中Rs是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、 雜芳基或-CH2PXRsR9，它們具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在；R8和R9獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、垸氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基氨 基、芳基氨基、環(huán)垸基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有取代基；M是金屬。
6. —種制備通式I的化合物的方法，通式I該方法包括以下步驟(a)使通式IIIb的化合物與還原劑反應，形成通式IIb的化合物，式中R是垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基；R4是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳 基，它們具有或不具有取代基；(b)使通式lib的化合物與羰基化試劑反應，形成通式VII的化合物，通式IIIb通式lib通式VII(c)使通式VII的化合物水解，形成通式IV的化合物，通式IV <formula>formula see original document page 7</formula>(d)使通式IV的化合物與胺HNR,OR2反應，形成通式V的化合物，其 中R,和R2獨立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者Rt和R2連接形成環(huán)；(e)使通式V的化合物與有機金屬試劑R3-M反應，形成通式I的化合物，式中R3是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、 雜芳基或-CH2PXRsR9，它們具有或不具有取代基； X是O、 S，或不存在；Rs和R9獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；M是金屬。
7.—種制備通式I的化合物的方法，其包括以下步驟(a)使通式IIIc的化合物與還原劑反應，形成通式IIc的化合物;通式V<formula>formula see original document page 7</formula>通式I<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>式中R是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；Rs是H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、雜 芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有取代基；R6是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基、雜芳基或ORp它們具有或不具有取代基；R7是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基或雜芳基；(b)使通式IIc的化合物與羰基化試劑反應，形成通式VIII的化合物；<formula>formula see original document page 8</formula>(c)使通式VIII的化合物脫保護，形成通式IX的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>(d) 使通式IX的化合物氧化，形成通式IV的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>(e) 使通式IV的化合物與胺HNR,OR2反應，形成通式V的化合物， 式中I^和R2獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者R,和R2連接形成環(huán);(f)使通式V的化合物與有機金屬試劑R3-M反應，形成通式I的化合物，式中R3是H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、 雜芳基或-CH2PXRsR9，它們具有或不具有取代基； X是O、 S，或者不存在；R8和R9獨立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸 基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、環(huán)垸基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；M是金屬。
8. —種通式V的化合物式中R是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜通式V通式I芳基，它們具有或不具有取代基；Rj和R2獨立地是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸 基、雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者J^和R2連接形成環(huán)。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，R是取代的芳基，R,和R2獨立地是垸基。
10. 如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(/0-(-)-3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺。
11. 一種通式I的化合物式中R是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；R;是H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜 芳基，.CH2PXR8R9或—CH-PRkjRuRu，它們具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在；Rs和R9獨立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基,烷基氨 基、芳基氨基、環(huán)垸基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；Ru)、 Rn和Ru獨立地是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、 雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基； 前提是R3不是Me或-CH2PO(OMe)2。
12.如權(quán)利要求ll所述的化合物，其特征在于，所述化合物是 (/ )-4-(("-9-(芐氧基)-5-羥基壬-2-炔?；?-3-(4-甲氧基芐基)噻唑烷-2-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備3，4-二取代-噻唑烷-2-酮的實用高產(chǎn)率合成方法，該方法不會犧牲該化合物的絕對立體化學完整性。本發(fā)明還涉及3，4-二取代-噻唑烷-2-酮的新穎化合物。本發(fā)明制備的化合物可用于合成和制備用于治療與抑制肌動蛋白聚合相關(guān)的疾病或癥狀的化合物(例如紅海海綿素和/或它們的類似物)。
文檔編號A61K31/426GK101404999SQ200780009963
公開日2009年4月8日 申請日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月23日
發(fā)明者J·B·德坎普, P·S·沃森, 勁 佘 申請人:印斯拜爾藥品股份有限公司