專利名稱：用于減少細(xì)胞毒性化療的毒副作用的含有氨基酸與核黃素的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥劑化學(xué)及制劑領(lǐng)域。更明確的，涉及到以任一種形式結(jié)合的有效量的核黃素和氨基酸在確診的癌癥患者身上緩解癌癥和癌癥化療產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)性、代謝性和毒性癥狀的用途。
2、背景技術(shù)盡管在近幾年中，在治療患有各種惡性和非惡性疾病的患者的細(xì)胞毒性化學(xué)療法、免疫療法和放射療法的領(lǐng)域中，已經(jīng)取得了一些進(jìn)步，然而，大多數(shù)常用的的抗腫瘤藥在由自我更新細(xì)胞群(諸如胃腸道上皮細(xì)胞)組成的器官中產(chǎn)生快速毒性。結(jié)果是，很多患者被諸如全血細(xì)胞減少癥、脫發(fā)、惡心及嘔吐等毒性作用以及各種其它的身體痛苦所折磨。事實(shí)上，在很多研究(Vachon，M.L.S.等人，疼痛癥狀處理雜志<J.Pain Symptom Management>，10，142-150(1995)；Coyle，N.等人，疼痛癥狀處理雜志<J.Pain Symptom Management>，5，83-93(1990))中已經(jīng)顯示，除了疼痛之外，患有癌癥和/或正在進(jìn)行癌癥化療的患者身上所報(bào)道的最普遍的癥狀是疲勞、虛弱、和食欲紊亂，后者直接造成了其它的癥狀。
并且，由于這些癥狀非常普遍以致于幾乎被內(nèi)科醫(yī)生忽略，并且患者可能被告知沒(méi)有什么辦法可以治療這些副作用。而在某些患者身上，緩解貧血、降低血液中鈉鉀和葡萄糖的濃度、脫水、強(qiáng)化主要器官的功能可以使患者減輕癥狀。對(duì)疲勞和虛弱有效的藥物，包括鎮(zhèn)痛藥、肌松藥、抗抑郁藥的劑量的調(diào)整可以提供暫時(shí)的癥狀緩解。如Brietbart，W.等人(Psychosomatics，33，352-356(1992))所描述的，藥理學(xué)上對(duì)疲勞的處理包括使用精神刺激劑，諸如哌甲酯、匹莫林和皮質(zhì)激素。不幸的是，在大多數(shù)患者身上，這些方法效果很短或者沒(méi)有效果。
當(dāng)引入了完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)法(TPN)后，人們推測(cè)患者營(yíng)養(yǎng)的改善可以治療與癌癥及治療副作用相關(guān)的緊急情況，還能減輕虛弱和疲勞。不幸的是，大多數(shù)接受TPN的患者身上都沒(méi)有觀察到這些現(xiàn)象，且TPN改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況和生存的效果也值得懷疑(Koretz，R.L.J.Clinical Oncology，2534-538(1984)；McGeer，A.J.；Detsky，A.S.；O′Rourke，K.Ann.Internal Med.，110734-736(1989))。TPN的引入指導(dǎo)了各種研究，并且發(fā)表了一系列自相矛盾的報(bào)告。一些報(bào)道認(rèn)為，通過(guò)提供大量癌生長(zhǎng)所必須的營(yíng)養(yǎng)，TPN促進(jìn)了癌演進(jìn)，這暗示了TPN在患者身上廣泛的使用可能導(dǎo)致的結(jié)果最壞的是產(chǎn)生毒害作用，最好的也只是沒(méi)有效果。而它也清楚顯示，外源性底物對(duì)宿主和癌代謝都具有特殊的影響，而底物的特征，諸如熱量攝取以及使用的氨基酸種類對(duì)于選擇性應(yīng)答似乎是很重要的。結(jié)果是，現(xiàn)在疲勞和虛弱已不再用作對(duì)癌癥患者使用TPN的指示指標(biāo)。
盡管這些看上去自相矛盾的報(bào)告，某些氨基酸仍被暗示可用作在治療各種疾病包括癌癥時(shí)的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。主要的氨基酸有精氨酸、甘氨酸、鳥氨酸和牛磺酸。氨基酸之一的精氨酸的性質(zhì)表明，其作為食品添加物使用時(shí)，在營(yíng)養(yǎng)上和免疫上都有很高的價(jià)值。事實(shí)上，有研究表明，給予飲食量的精氨酸可以對(duì)腫瘤生長(zhǎng)阻礙、腫瘤退行、減少腫瘤發(fā)生率產(chǎn)生影響，或者對(duì)三者結(jié)合產(chǎn)生影響。此外，含有精氨酸以及各種其它氨基酸、糖類、維生素和核酸堿的混合物，都顯示了潛在的對(duì)抗某些癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒效果。非必需氨基酸的甘氨酸顯示能抑制肝細(xì)胞增殖，并作為食物添加物時(shí)具有常規(guī)的抗癌性質(zhì)。
除了氨基酸，各種維生素及其類似物對(duì)作為TPN食物療法的一部分所具有的潛在的癌癥治療效果進(jìn)行了測(cè)試，但是，大部分所得結(jié)果不足以確定其作用，或者反而否定了它們的優(yōu)勢(shì)，并且與癌癥相關(guān)的證據(jù)既不充分又互相矛盾。不過(guò)，某些維生素，最顯著的是維生素A、B、C和D顯示了之前所預(yù)計(jì)的可用作癌癥治療的能力。
相應(yīng)的，需要減輕與癌癥和癌癥化療有關(guān)的細(xì)胞毒副作用，特別是減少疲勞和虛弱，增加體能，減少化療試劑毒性。同時(shí)，與現(xiàn)存的療法的治療反應(yīng)不同的改善癌癥患者營(yíng)養(yǎng)狀況的做法潛在的可縮小患者體內(nèi)腫瘤的大小。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用于治療或減輕癌癥化療毒性的方法，該方法包括向患者給予一種含有治療有效量的核黃素、一種脲循環(huán)的組分、和有效量的氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、?；撬帷⑻K氨酸和纈氨酸的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過(guò)給予患者含有核黃素、一種脲循環(huán)的效應(yīng)物、以及一種或多種氨基酸的組合物提供一種治療疲勞和虛弱的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面是提供一種藥學(xué)可接受的試劑用于減輕與癌癥及癌癥細(xì)胞毒性有關(guān)的疲勞和虛弱癥狀，該試劑含有治療有效量的核黃素、一種脲循環(huán)的效應(yīng)物、以及一種或多種選自必需或非必須氨基酸的氨基酸，其中后兩種組分以自由態(tài)或藥物可接受的鹽的形式存在。一種優(yōu)選的組合物由六種氨基酸組成丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、?；撬?、蘇氨酸、和纈氨酸；一種脲循環(huán)的效應(yīng)物，選自L-精氨酸、L-鳥氨酸和L-瓜氨酸；核黃素；以及一種藥學(xué)可接受的稀釋劑。
通過(guò)以下對(duì)本發(fā)明具體實(shí)施方式
詳細(xì)的描述，將能更好的理解本發(fā)明的上述目標(biāo)以及其它的目標(biāo)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明將在以下以本申請(qǐng)遞交時(shí)已知的優(yōu)選具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的描述。這些具體實(shí)施方式
代表了申請(qǐng)人所關(guān)注的用于藥物組合物的制備及其使用方法的最佳方式。
A.藥物組合物的制備本發(fā)明中所使用的核黃素，可以是商業(yè)可得的(如，SpectrumLaboratory Products，Inc.，Gardena，Calif.)或者可以通過(guò)任一本領(lǐng)域所公知的方法合成得到，如通過(guò)將核黃素二甲代苯胺偶氮衍生物(ribitylxylidine azo derivative)與巴比妥酸縮合得到(Yoneda，F(xiàn).等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，348(1978)；美國(guó)專利號(hào)2,807,611)。為了適于藥學(xué)使用，核黃素優(yōu)選從任一數(shù)量的細(xì)菌發(fā)酵操作中得到，或者通過(guò)本領(lǐng)域所知的化學(xué)合成與生物技術(shù)相結(jié)合的方式(美國(guó)專利號(hào)6,150,364；美國(guó)專利號(hào)5,589,355)得到。
類似地，本發(fā)明所使用的氨基酸可以是商業(yè)可得的(如，KyowaHakko Kogyo Co.，LTD.，Tokyo，Japan)，也可以是通過(guò)發(fā)酵方法得到的，或者可以通過(guò)使用任一種本領(lǐng)域已知的方法合成得到，如，通過(guò)[α]-鹵代酸的置換反應(yīng)得到。為了適于藥學(xué)使用，氨基酸優(yōu)選通過(guò)合成制得。本發(fā)明所使用的氨基酸除了甘氨酸和?；撬嶂?，都是L-(左旋)型的、立體化學(xué)系列的、并且都是蛋白源的[α]-氨基酸，甘氨酸沒(méi)有光學(xué)異構(gòu)體，?；撬崾荹β]-氨基酸且不存在光學(xué)異構(gòu)體。
由于在化合物中存在一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，本發(fā)明化合物可以不同的立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明所使用的涉及化合物的L-立體異構(gòu)形式及其混合物，還包括外消旋混合物。個(gè)別的立體異構(gòu)體可商業(yè)獲得，或者通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法諸如在手性色譜柱中分離立體異構(gòu)體的方法得到。
進(jìn)而，本發(fā)明化合物可以未溶劑化形式存在，也可以與藥學(xué)可接受的溶劑，諸如水、乙醇一起以溶劑化物的形式存在。通常，對(duì)于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的而言，溶劑化物形式的化合物與未溶劑化形式的化合物是等同的。
此文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”指的是母體化合物的具有生物活性的鹽，它對(duì)于可選擇的給藥標(biāo)準(zhǔn)而言不具有任何毒性。確定一種鹽類是否是藥學(xué)可接受的鹽，可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法容易的確定。藥學(xué)可接受的鹽包括，但不限于有機(jī)二乙醇胺、環(huán)己胺和氨基酸的鹽，以及無(wú)機(jī)鈉、鉀和銨鹽。
此文所用的術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的氨基酸”指的是以游離氨基酸的形式和/或藥學(xué)可接受的鹽的形式存在的甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和/或?；撬?。
此文所用的術(shù)語(yǔ)“脲循環(huán)效應(yīng)物”包括任一種含有脲循環(huán)的氨基酸，所述循環(huán)作為一種代謝路徑用于去除細(xì)胞內(nèi)含氮的分解產(chǎn)物。所述效應(yīng)物選自精氨酸、鳥氨酸和瓜氨酸。
此文所用之術(shù)語(yǔ)“患者”指的是人類患者。
此文所用之術(shù)語(yǔ)“單位劑型”或另一種說(shuō)法“單位劑量水平”指的是物理上獨(dú)立的單元，是適合人類對(duì)象使用的單次藥量，每一單元中含有預(yù)定量的活性物質(zhì)，與必須的藥學(xué)稀釋劑、載體一起產(chǎn)生所需的治療效果。本發(fā)明新的單位劑型的說(shuō)明書根據(jù)或直接按照以下方面撰寫(a)活性物質(zhì)特定的性質(zhì)以及獲得的特定治療效果，以及(b)在配制用于人類治療性應(yīng)用的活性物質(zhì)中的限制因素，正如說(shuō)明書中所公開(kāi)的，這些也是本發(fā)明的特點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明，適宜的單位劑型是片劑、膠囊、錠劑、粉包、華夫餅、扁囊、茶匙量、大湯匙量、可滴形式、安瓿、小瓶、靜脈包，前述任何獨(dú)立的多種選擇，以及此文中所述的其它形式。
因此，本發(fā)明提供了本發(fā)明的氨基酸，也即丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、?；撬?、蘇氨酸和纈氨酸，與核黃素和脲循環(huán)的效應(yīng)物相結(jié)合用于減輕癌癥患者由于癌癥和癌癥化療毒性導(dǎo)致的疲勞和虛弱作用上的應(yīng)用；本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明的氨基酸與核黃素和脲循環(huán)效應(yīng)物相結(jié)合的組合物；本發(fā)明還提供了本發(fā)明組合物在制備用于減輕和減緩癌癥患者由于癌癥和癌癥化療毒性導(dǎo)致的疲勞和虛弱作用的組合物中的應(yīng)用；本發(fā)明還提供了減輕和減緩癌癥患者由于癌癥和癌癥化療細(xì)胞毒性所導(dǎo)致的疲勞和虛弱作用的方法。典型的組合物含有其量為核黃素摩爾濃度的約50-3000倍經(jīng)選擇的脲循環(huán)的效應(yīng)物(L-精氨酸、L-鳥氨酸或L-瓜氨酸)。進(jìn)而，每種氨基酸的摩爾量為所選脲循環(huán)效應(yīng)物的約0.1-3.0倍。
本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
(AVA)對(duì)于腎功能正常的患者來(lái)說(shuō)是特別適宜的。本發(fā)明另一個(gè)具體實(shí)施方式
(AVB)對(duì)于腎功能不全或泌尿系統(tǒng)異常的患者來(lái)說(shuō)是特別適宜的。這些制劑最初用于那些需要額外的腸胃外營(yíng)養(yǎng)的患者。據(jù)觀察，即使在給藥后幾天之內(nèi)，許多患者都決定活力增加且疲勞和虛弱減少。患者還能還能經(jīng)受住標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞毒性化學(xué)療法而不產(chǎn)生顯著的副作用。從此時(shí)開(kāi)始，試劑AVA和AVB都開(kāi)始使用。典型的制劑示于下文中。


為了制備本發(fā)明的AVA溶液的藥物組合物，先制備摩爾比為500∶1的L-精氨酸和核黃素的水溶液，其中L-精氨酸在溶液中的濃度約為2mg/mL-120mg/mL。溶液中還含有與L-精氨酸的摩爾比均為1∶1且濃度為約1mg/mL-90mg/mL的氨基酸L-丙氨酸、L-絲氨酸、以及L-蘇氨酸；與L-精氨酸摩爾比為1.4∶1且濃度約為1mg/mL-75mg/mL的氨基酸甘氨酸；與L-精氨酸摩爾比為0.3∶1且濃度約為0.5mg/mL-30mg/mL的β-氨基酸?；撬幔灰约芭cL-精氨酸的摩爾比為0.6∶1且濃度約為1mg/mL-50mg/mL的氨基酸L-纈氨酸?？梢酝ㄟ^(guò)使用任一種本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的工藝配制AVA溶液。還需注意的是，溶液需使無(wú)菌制備的，且需將pH調(diào)節(jié)至生理值7.4，或左右，如6.8，如有需要可以使用氫氧化鈉和鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)。
為了制備本發(fā)明AVB溶液的藥物組合物，需制備摩爾比為500∶1的L-鳥氨酸和核黃素的水溶液，其中L-鳥氨酸在溶液中的濃度為約2mg/mL-120mg/mL。溶液中還含有與L-鳥氨酸的摩爾比均為1∶1且濃度為約1mg/mL-90mg/mL的氨基酸L-丙氨酸、L-絲氨酸、以及L-蘇氨酸；與L-鳥氨酸摩爾比為1.4∶1且濃度約為1mg/mL-75mg/mL的氨基酸甘氨酸；與L-鳥氨酸摩爾比為0.3∶1且濃度約為0.5mg/mL-30mg/mL的β-氨基酸?；撬幔灰约芭cL-鳥氨酸的摩爾比為0.7∶1且濃度約為1mg/mL-50mg/mL的氨基酸L-纈氨酸?？梢酝ㄟ^(guò)使用任一種本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的工藝配制AVA溶液。還需注意的是，溶液需使無(wú)菌制備的，且需將pH調(diào)節(jié)至生理值7.4，或左右，如6.8，如有需要可以使用氫氧化鈉和鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)。
本發(fā)明另一項(xiàng)具體實(shí)施方案(AVC)可用于預(yù)防乳腺癌、肺癌和肝癌同時(shí)用于降低細(xì)胞毒性化學(xué)療法的毒性作用。本發(fā)明藥物組合物AVC典型的含有0.01-10wt％的核黃素、1-15wt％的精氨酸、以及1-15wt％的鳥氨酸、1-15wt％的丙氨酸、1-15wt％的甘氨酸、1-15wt％的絲氨酸、1-15wt％的蘇氨酸、1-15wt％的纈氨酸以及25-75wt％的3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮。典型的AVC制劑示于下文中。

無(wú)菌藥物組合物AVA、AVB和AVC需儲(chǔ)存在室溫下(15-30℃)且不能冷藏或冷凍。還需儲(chǔ)存在避光條件下直至使用。
本發(fā)明組合物的所給劑量需根據(jù)對(duì)腫瘤疾病的結(jié)合的鑒定來(lái)確定患者的類型，包括其年齡、健康狀況、以及體重；施行的療法類型，如果有的話；治療頻率以及療效比。
說(shuō)明性地，典型的本發(fā)明化合物的每日劑量水平可在約7mg/kg患者體重(最低)至約4000mg/kg患者體重(最高)之間。優(yōu)選的每日劑量通常為1000mg/kg患者體重。劑量將根據(jù)給藥方法來(lái)調(diào)整本發(fā)明組合物可制備呈單位劑量的形式通過(guò)各種給藥途徑給予患者，包括但不限于，口腔、皮下、支氣管、咽喉、鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)的形式。優(yōu)選給予AVA和AVB的方式是靜脈溶液。AVC則特別適于制成固體包封在明膠膠囊中。
本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的以本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的含有適宜量的活性成分的單位劑型，諸如片劑、膠囊、烷基、顆粒、無(wú)菌非腸道溶液或混懸液、以及口服溶液或混懸液等形式給予人類患者。在以下段落中將給出這些例子。除了核黃素、脲循環(huán)效應(yīng)物、選擇后的氨基酸之外的一種或多種成分可以作為稀釋劑、載體或賦型劑存在于本發(fā)明任一種組合物之中。
對(duì)于靜脈給藥來(lái)說(shuō)，藥物組合物可以制成適于注射的水中含有鈉鹽的靜脈溶液。
對(duì)于口服給藥來(lái)說(shuō)，藥物可以制備成固體或液體形式。制劑則可以是一種片劑、膠囊、粉末、醑劑或酏劑或其它。
用于口服給藥的液體單位劑量形式諸如糖漿劑、酏劑和混懸劑可以制成含有需給予的預(yù)定量的活性成分的數(shù)茶匙形式的組合物。水溶形式的組合物可以溶于含有糖、調(diào)味劑和防腐劑的水性載體中形成糖漿。酏劑可以通過(guò)使用含水酒精載體與適宜的增甜劑將調(diào)味劑一起制備。混懸液可以這樣制備，將不溶形式的組合物與適宜的載體一起，在助懸劑諸如阿拉伯膠、西黃蓍膠、甲基纖維素等的輔助下制成。
對(duì)于非腸道給藥，液體單位劑量形式通過(guò)使用一種活性成分以及一種無(wú)菌載體，優(yōu)選水來(lái)制得。根據(jù)所使用的形式和濃度來(lái)確定的活性成分可以混懸或溶解在載體中。在溶液的制備過(guò)程中，水溶性的活性成分可以溶解在注射用水中并在過(guò)濾滅菌后填充到適宜的小瓶和安瓿中密封。有利的，佐劑，諸如局部麻醉藥、防腐劑和緩沖劑可以溶解在載體中。非腸道混懸液基本上以同樣的方法制備，除了活性成分混懸于載體中而不是溶于載體中，且不能用過(guò)濾法除菌。在混懸到無(wú)菌載體之前，活性成分可以通過(guò)暴露在環(huán)氧乙烷下除菌。有利的，表面活性劑或濕潤(rùn)劑可包括在組合物之中以促進(jìn)活性成分的均勻擴(kuò)散。
粉末的制備非常簡(jiǎn)單，將活性成分搗碎至適于的細(xì)度，與相同細(xì)度的稀釋劑混合物。稀釋劑可以是可食用的碳水化合物，諸如乳糖或淀粉。有利的，可以含有甜味劑或糖及調(diào)味油。
膠囊通過(guò)制備上述粉末并將其填充到成形的明膠囊材中制得。有利的，作為填充操作時(shí)的一種輔劑，可在填充之前向粉末混合物中加入潤(rùn)滑劑諸如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。
軟明膠膠囊通過(guò)機(jī)械包封活性成分的漿液與可接受的植物油、light liquid petolatum或其它的惰性油或甘油三酸酯而制成。
片劑通過(guò)向制得的粉末混合物、顆粒、或預(yù)壓片中加入潤(rùn)滑劑后壓制成片劑。粉末混合物是通過(guò)將適度粉碎的活性成分與稀釋劑或基質(zhì)諸如淀粉、乳糖、高嶺土、磷酸二鈣等混合后制得。粉末混合可以通過(guò)粘合劑諸如玉米漿、明膠溶液、甲基纖維素溶液或阿拉伯膠漿、濕潤(rùn)并過(guò)篩后制粒。制粒的另一種方法，是將粉末混合物預(yù)壓片，如用壓片機(jī)粗壓后將所得的不完全成形的片劑碎成小片(預(yù)壓片)。預(yù)壓片也可以通過(guò)加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油進(jìn)行潤(rùn)滑以防止粘在片劑成形沖上。然后將加入潤(rùn)滑劑的混合物壓成片劑。
有利的，片劑可含有保護(hù)衣膜，包括蟲膠隔離衣或腸溶衣、以及糖和甲基纖維素包衣、以及巴西棕櫚蠟的光澤衣。
對(duì)于鼻內(nèi)滴注，液體單位劑型通過(guò)使用活性成分和適宜的藥物載體優(yōu)選P.F.水，來(lái)制得，或者，當(dāng)選擇噴霧給藥時(shí)，可以制成干燥的粉末。
對(duì)于作為噴霧劑使用時(shí)，活性成分可以與氣體或液體拋射劑，例如二氯氟甲烷、二氧化碳、氮?dú)?、丙烷等一起包裝在有壓力的噴霧容器中，如果必須或有需要，可同時(shí)含有常用的輔劑諸如，潛溶劑和濕潤(rùn)劑。
任選的，本發(fā)明所有的組合物可以含有其它的試劑，諸如緩沖化合物、葡萄糖或其它糖類、防腐劑以及其它本領(lǐng)域公知的適于制備靜脈給藥的藥物組合物的試劑。
B.藥物組會(huì)物的給藥方法本發(fā)明藥物組合物可以通過(guò)對(duì)于上述制劑而言適宜的路徑給藥。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選是靜脈給藥的。如果將其制成一種靜脈溶液，其可以通過(guò)一種單通道輸注泵和IV導(dǎo)管來(lái)給藥。此種導(dǎo)管可以是單腔Broviac、Groshong或相似物。如以下所列，注射療法可以根據(jù)年齡以及血漿精氨酸濃度來(lái)調(diào)整。靜脈給藥的方法在本領(lǐng)域是非常熟知的。
大于16歲的患者的療法第1天用0.2mL的注射液進(jìn)行皮試。如果皮試呈陰性，則在皮試30分鐘后以50mL/h的速度給予10mL注射液。在完成注射的前后檢查血壓以及心率。
30分鐘后，以100mL/h的速度給予50mL注射液。在注射開(kāi)始之時(shí)以及注射時(shí)每隔15分鐘檢查血壓和心率。
如果在給予50mL注射液后沒(méi)有觀察到副作用產(chǎn)生，則在30分鐘后以250mL/h的速度給予440mL的必須注射液(500mL的IV袋中的剩余量)。在注射前、注射后15分鐘時(shí)、注射后1小時(shí)、完成注射之時(shí)、完成注射后30分鐘時(shí)檢查患者的血壓和心率。
第2天如果在第1天后沒(méi)有觀察到任何副作用，則以250mL/h的速度給予500mL必須注射液。在注射前、注射時(shí)每隔1小時(shí)、以及注射后30分鐘時(shí)檢查血壓和心率。
除非醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行修改，繼續(xù)以250mL/h的速度再次給予500mL注射液。在注射前、注射時(shí)每小時(shí)、以及注射后30分鐘時(shí)檢查血壓和心率。
第3天以及所有以后的日子如果在第2天給予1000mL溶液后沒(méi)有觀察到任何副作用，以250mL/h的速度給予1000mL的注射液。在注射前、注射開(kāi)始后1小時(shí)、注射結(jié)束后即刻、注射完成后30分鐘檢查患者的血壓和心率。
4至16歲大的患者的療法第1天用0.2mL的適宜注射液進(jìn)行皮試。如果皮試呈陰性，則在皮試30分鐘后以50mL/h的速度給予10mL注射液。在完成注射的前后檢查血壓以及心率。
30分鐘后，以100mL/h的流速給予50mL的適宜注射液。在注射開(kāi)始時(shí)、以及注射后每隔15分鐘檢查患者的血壓和心率。
如果在給予50mL溶液后沒(méi)有觀察到副作用，則在30分鐘后，根據(jù)下表中患者的年齡和耐受性以100mL/h到200mL/h之間的速率給予440mL注射液。在注射前、注射開(kāi)始后15分鐘、注射開(kāi)始后1小時(shí)、注射完成的即時(shí)、注射完成后30分鐘檢查血壓和心率。

第2天如果在第1天后沒(méi)有觀察到副作用，則如上文所述，根據(jù)上圖給出的患者年齡推薦的速率給予500mL適宜注射液。在注射前、注射時(shí)每隔1小時(shí)以及注射完成后30分鐘時(shí)檢查血壓和心率。
對(duì)于超過(guò)10歲的患者，以200mL/h的速率再給予附加的500mL適宜注射液，但是必須有醫(yī)囑安排。與之前注射500mL時(shí)同樣的時(shí)間間隔內(nèi)檢查血壓和心率。
第3天以及之后的幾天如果在第2天給予500mL的溶液之后沒(méi)有觀察到副作用，如有醫(yī)囑，以根據(jù)患者年齡推薦的速率，可再給予500mL或1000mL的適宜注射液。在注射前、注射開(kāi)始后1小時(shí)、注射完成的即時(shí)、注射完成后30分鐘時(shí)檢查血壓和心率。
上述療法可用于治療患有各種腫瘤疾病的患者，包括軟組織或硬組織癌癥、以及惡性及良性腫瘤。特別的，對(duì)于本發(fā)明所公開(kāi)的療法特別敏感的腫瘤疾病包括腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、高級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多行性膠質(zhì)細(xì)胞瘤、包括多行性膠質(zhì)瘤和低級(jí)星形細(xì)胞瘤的星形細(xì)胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、包括成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和松果體母細(xì)胞瘤的原發(fā)性神經(jīng)外胚層瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)桿狀瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、混合性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤、視通路神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、硬腦脊膜肉瘤、結(jié)腸癌及直腸癌、食道癌、原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性肝癌、頭頸部腫瘤、肺部腺癌、肺部大細(xì)胞未分化瘤、肺部細(xì)支氣管肺泡癌、肺部鱗狀上皮細(xì)胞癌、肺部非小細(xì)胞癌、非何杰金氏淋巴瘤、慢性白血病、間皮瘤、惡性黑色素瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)外原發(fā)性神經(jīng)外胚層瘤、前列腺癌、腎癌、肉瘤、小腸癌、胃癌、子宮癌、外陰癌、以及原因不明的原發(fā)性癌癥。此外，所述療法可用于減輕標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法的癥狀及與之相關(guān)的毒副作用，還可以用于恢復(fù)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況?？梢詢H以緩解癌癥化療的癥狀和副作用所需的時(shí)間來(lái)確定該療法的療程。此外的，所給予的療法療程可以追隨最初的癌癥治療，可以是任一長(zhǎng)度，也可以是全程的。
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方式
。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解在本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的工藝的基礎(chǔ)上提出的用于更好的闡述本發(fā)明的實(shí)踐的具體實(shí)施方式
中所記載的工藝技術(shù)，而這些技術(shù)可以認(rèn)為是可以組成實(shí)踐中的優(yōu)選的模型。不過(guò)，在本發(fā)明內(nèi)容的啟示下，本發(fā)明技術(shù)人員可以理解可以，在不背離本發(fā)明范圍和精神的條件下，可以對(duì)特定的具體實(shí)施方式
進(jìn)行多種變化而獲得多種結(jié)果。以下病例闡述了使用AVA或AVB用于治療腺癌、非何杰金氏淋巴癌、轉(zhuǎn)移性移行細(xì)胞癌的成功方法。
實(shí)施例1使用AVA制劑治療經(jīng)診斷患有結(jié)腸腺癌的53歲女性測(cè)試含有六種氨基酸、L-精氨酸、核黃素的無(wú)菌溶液(以后稱AVA)對(duì)中年癌癥患者減輕癌癥化療癥狀以及改善營(yíng)養(yǎng)狀況的能力。
一位診斷患有乙狀結(jié)腸53歲白種女性，經(jīng)手術(shù)進(jìn)行低位直腸切除并結(jié)合降結(jié)腸和直腸。待手術(shù)痊愈后，開(kāi)始對(duì)其進(jìn)行每日注射AVA。隨后緊接著給予涉及靜脈輸注甲氨喋呤與5-氟尿嘧啶(5-FU)的聯(lián)合化學(xué)療法。在52周內(nèi)每周給予雞尾酒化學(xué)療法之后，在中斷AVA治療后，很快的，中斷化學(xué)療法。
在最初兩周內(nèi)實(shí)施了與AVA治療相結(jié)合的化學(xué)療法之后，患者報(bào)告恢復(fù)了體力且沒(méi)有發(fā)生與該治療相關(guān)的典型的副作用(疲勞、沒(méi)有食欲、粘膜炎、腹瀉以及骨髓抑制)。在治療的下一年里，患者重新又患上了在診斷之前所發(fā)生的體重降低。接下來(lái)的評(píng)估涉及到體格檢查、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、生物化學(xué)檢測(cè)、尿液分析、電解液水平測(cè)試、以及適宜的CT掃描，均沒(méi)有癌癥復(fù)發(fā)的指征。
靜脈AVA治療與標(biāo)準(zhǔn)癌癥化療相結(jié)合的結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物制劑以及在此基礎(chǔ)上的變體可以減輕癌癥患者的癥狀并改善其營(yíng)養(yǎng)狀況。
實(shí)施例2使用AVA制劑治療患有導(dǎo)管型乳腺癌的70歲女性測(cè)試含有六種氨基酸、L-精氨酸、核黃素的無(wú)菌溶液(以后稱AVA)對(duì)老年癌癥患者減輕癌癥化療癥狀以及改善營(yíng)養(yǎng)狀況的能力。
先對(duì)一位診斷患有導(dǎo)管腺癌的70歲的白人女性進(jìn)行外科手術(shù)，之后，進(jìn)行循環(huán)9次的化學(xué)療法，使用環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤和5-FU組成的雞尾酒法，之后是2個(gè)月的結(jié)合了他莫昔芬治療的放射療法。由于副作用的產(chǎn)生不得不中斷他莫昔芬治療。2年后，經(jīng)組織檢查確認(rèn)，該患者左側(cè)腋窩后側(cè)有類似癌性的小瘤，于是患者開(kāi)始用紫杉醇治療，并治療21次，而CT分析得到在肺部有3個(gè)小瘤在肝臟有1個(gè)小瘤。隨后，對(duì)患者每日進(jìn)行靜脈輸注AVA。兩個(gè)月之后，開(kāi)始實(shí)施他莫昔芬激素療法，持續(xù)14個(gè)月。中斷他莫昔芬療法之后，開(kāi)始聯(lián)合療法的治療，每周注射與阿諾新相結(jié)合的甲氨喋呤與5-FU。
在進(jìn)行治療期間，患者的狀況有所逐漸改善，并沒(méi)有發(fā)生疲勞和虛弱，且體重逐漸恢復(fù)。隨后的評(píng)估涉及到體格檢查、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、生物化學(xué)檢測(cè)、尿液分析、電解液水平測(cè)試以及CT掃描胸部和腹部，顯示兩處肺損傷及一處肝損傷；而第三處肺部小瘤不見(jiàn)。在兩處肺損傷中，其中仍可見(jiàn)的一處比基礎(chǔ)研究之時(shí)在尺寸上有增大，第二處則顯著的變小，顯示兩處損傷有所緩解。
與一系列化療試劑相結(jié)合的每日AVA輸注治療可使得腫瘤尺寸減少以及完全消失。此外，諸如基本的細(xì)胞毒性和相關(guān)副作用的癥狀得以減輕，而原先由于這些癥狀的存在使得一些特定的試劑不能使用；并且癌癥患者之前在極端的療法下所發(fā)生的營(yíng)養(yǎng)狀況得以改善。
患者繼續(xù)其AVA、苯基丁酸鈉、甲氨喋呤、5-FU與阿諾新的維持治療，且病況不斷得到改善。
實(shí)施例3使用AVA制劑治療患有非何杰金氏淋巴瘤的52歲女性測(cè)試含有六種氨基酸、L-精氨酸、核黃素的無(wú)菌溶液(以后稱AVA)對(duì)老年癌癥患者減輕癌癥化療癥狀以及改善營(yíng)養(yǎng)狀況的能力。
對(duì)診斷患有低度(惡性)非何杰金氏淋巴瘤的52歲的白人女性最初進(jìn)行CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星/hydroxydoxorubicin與長(zhǎng)春新堿的結(jié)合，并伴隨皮質(zhì)醇潑尼松龍治療)化學(xué)療法，持續(xù)6個(gè)月時(shí)間。CT掃描顯示沒(méi)有可預(yù)見(jiàn)的疾病。一年以后，低度的非何杰金氏淋巴瘤又在患者頸部、胸部、腹部和骨盆出現(xiàn)。于是采用每日靜脈輸注AVA開(kāi)始治療。AVA輸注持續(xù)4個(gè)月，在此期間患者沒(méi)有報(bào)告化學(xué)治療療法有可能涉及的細(xì)胞毒性典型的癥狀發(fā)生。隨后迅疾的，對(duì)其皮下注射干擾素-A。5個(gè)月后，開(kāi)始環(huán)磷酰胺的化學(xué)治療。在此期間，開(kāi)始B細(xì)胞單克隆抗體的治療，但是很快的被中斷。
實(shí)施例4使用AVB制劑對(duì)患有膀胱移行細(xì)胞癌的72歲女性進(jìn)行治療。
測(cè)試含有六種氨基酸、L-鳥氨酸、核黃素的無(wú)菌溶液(以后稱AVB)對(duì)老年癌癥患者減輕癌癥化療癥狀以及改善營(yíng)養(yǎng)狀況的能力。
一位72歲白人女性，被診斷在膀胱壁內(nèi)患有乳頭狀且浸潤(rùn)性移行細(xì)胞癌，等級(jí)為3。由于兩種淋巴結(jié)對(duì)于轉(zhuǎn)移性膀胱移行細(xì)胞癌沒(méi)有起正向的作用，因此沒(méi)有實(shí)施膀胱切除術(shù)。對(duì)病人實(shí)施尿流改道術(shù)及回腸膀胱術(shù)以緩解排泄癥狀，但是沒(méi)有啟動(dòng)放射療法或化學(xué)療法。此后，患者迅疾開(kāi)始靜脈輸注AVB。一周后，該患者開(kāi)始甲氨喋呤與5-FU的聯(lián)合化療，后者一周靜脈給藥一次......
幾乎是在AVB輸注開(kāi)始即刻、以及在治療期間，患者報(bào)告食欲與精力良好且能很好的承受化療。11個(gè)月之后，中斷AVB治療。開(kāi)始治療后7個(gè)月用CT掃描胸部、腹部和骨盆進(jìn)行評(píng)估，顯示擴(kuò)大的縱橫淋巴結(jié)完全緩解。CT掃描還發(fā)現(xiàn)，骨盆和腹部及左右腎上腺的淋巴結(jié)尺寸均發(fā)生減小。
在本發(fā)明所公開(kāi)的內(nèi)容的啟示下，不經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)也可以制備且實(shí)施本發(fā)明公開(kāi)且要求保護(hù)的所有組合物。以優(yōu)選實(shí)施方式表述的本發(fā)明的組合物和方法，對(duì)于本發(fā)明普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不背離本發(fā)明概念、精神和范圍的情況下，將本發(fā)明變體應(yīng)用于本發(fā)明的組合物、過(guò)程、過(guò)程順序中是顯而易見(jiàn)的。更明確的，本發(fā)明所描述的某種化學(xué)和生理相關(guān)的試劑可被其它試劑取代而獲得相同或相似的效果。所有這些相似的代替物以及變體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的且是被認(rèn)為落入由所附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的精神、范圍及概念。
權(quán)利要求
1.一種減輕或減少與癌癥和癌癥化療有關(guān)的毒性、營(yíng)養(yǎng)和代謝紊亂的方法，包括，向患者給予一種含有有效量的核黃素、脲循環(huán)效應(yīng)物、以及氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、?；撬?、蘇氨酸和纈氨酸的組合物。
2.權(quán)利要求1的方法、其中，脲循環(huán)的效應(yīng)物是精氨酸、鳥氨酸或瓜氨酸。
3.權(quán)利要求1的方法，其中，氨基酸是游離態(tài)的或者是藥理學(xué)可接受的鹽的形式。
4.權(quán)利要求1的方法，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L。
5.權(quán)利要求1的方法，其中，脲循環(huán)的效應(yīng)物的濃度約為2-120mg/L。
6.權(quán)利要求1的方法，其中，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，?；撬岬臐舛燃s為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L和纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
7.權(quán)利要求1的方法，其中，所述組合物可以是經(jīng)腸或不經(jīng)腸給藥。
8.權(quán)利要求1的方法，其中，組合物是靜脈給藥。
9.權(quán)利要求1的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步含有至少一種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦型劑。
10.權(quán)利要求1的方法，其中，組合物由核黃素、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸、纈氨酸以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑組成。
11.權(quán)利要求10的方法，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L，精氨酸的濃度約為2-120mg/L，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，?；撬岬臐舛燃s為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L，纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
12.權(quán)利要求1的方法，其中，組合物由核黃素、鳥氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、?；撬?、蘇氨酸、纈氨酸以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑組成。
13.權(quán)利要求12的方法，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L，鳥氨酸的濃度約為2-120mg/L，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，?；撬岬臐舛燃s為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L，纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
14.用于減輕或減少與癌癥和癌癥化療有關(guān)的毒性、營(yíng)養(yǎng)和代謝紊亂的藥物組合物，含有有效量的核黃素、脲循環(huán)的效應(yīng)物、氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、?；撬帷⑻K氨酸和纈氨酸。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中，脲循環(huán)的效應(yīng)物選自精氨酸、鳥氨酸或瓜氨酸，其中，所述效應(yīng)物以游離態(tài)或者藥理學(xué)可接受的鹽的形式存在。
16.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中，所述氨基酸以游離態(tài)或者藥理學(xué)可接受的鹽的形式存在。
17.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L。
18.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中，脲循環(huán)的效應(yīng)物的濃度約為2-120mg/L。
19.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，?；撬岬臐舛燃s為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L和纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
20.權(quán)利要求14的藥物組合物，pH值約為6.0-7.0。
21.權(quán)利要求14的藥物組合物，進(jìn)一步含有至少一種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦型劑。
22.權(quán)利要求14的藥物組合物，由核黃素、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、?；撬?、蘇氨酸、纈氨酸以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑組成。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L，精氨酸的濃度約為2-120mg/L，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，?；撬岬臐舛燃s為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L和纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
24.權(quán)利要求14的藥物組合物，由核黃素、鳥氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、?；撬?、蘇氨酸、纈氨酸和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑組成。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L，鳥氨酸的濃度約為2-120mg/L，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，?；撬岬臐舛燃s為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L和纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。
26.一種減輕或減少與癌癥和癌癥化療有關(guān)的毒性、營(yíng)養(yǎng)和代謝紊亂的方法，包括，向患者給予一種含有有效量的核黃素、包括精氨酸和鳥氨酸的脲循環(huán)的效應(yīng)物、以及氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和纈氨酸的組合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步的含有3-苯基乙酰氨基-2，6-哌啶二酮。
28.權(quán)利要求26的方法，其中，所述組合物由0.01-10wt％的核黃素、1-15wt％的精氨酸以及1-15wt％鳥氨酸、1-15wt％的丙氨酸、1-15wt％的甘氨酸、1-15wt％的絲氨酸、1-15wt％的蘇氨酸、1-15wt％的纈氨酸和25-75wt％3-苯基乙酰氨基-2，6-哌啶二酮組成。
29.用于減輕或減少與癌癥和癌癥化療有關(guān)的毒性、營(yíng)養(yǎng)和代謝紊亂的藥物組合物，含有有效量的核黃素、含有精氨酸和鳥氨酸的脲循環(huán)的效應(yīng)物和氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和纈氨酸。
30.權(quán)利要求29的藥物組合物，進(jìn)一步含有3-苯基乙酰氨基-2，6-哌啶二酮。
31.權(quán)利要求2 9的藥物組合物，由0.01-10％的核黃素、1-15％的精氨酸和1-15wt％的鳥氨酸、1-15wt％的丙氨酸、1-15wt％的甘氨酸、1-15wt％的絲氨酸、1-15wt％的蘇氨酸、1-15wt％的纈氨酸和25-75wt％的3-苯基乙酰氨基-2，6-哌啶二酮組成。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了可有效減輕或減少與癌癥以及毒性癌癥化療相關(guān)的疲勞及虛弱副作用的藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物含有核黃素、以游離態(tài)或藥學(xué)可接受的鹽的形式存在的脲循環(huán)的效應(yīng)物、選自必須和非必須氨基酸的幾種以游離態(tài)或藥學(xué)可接受的鹽的形式存在的氨基酸，適宜地結(jié)合有適量的載體、稀釋劑或賦型劑。本發(fā)明還公開(kāi)了通過(guò)給予本發(fā)明藥物組合物來(lái)減輕或減少與癌癥以及細(xì)胞毒性癌癥化療相關(guān)的疲勞和虛弱副作用。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1596109SQ02823606
公開(kāi)日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2002年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月27日
發(fā)明者R·伯辛斯基 斯坦尼斯勞 申請(qǐng)人:R·伯辛斯基 斯坦尼斯勞