專利名稱：一種氯硝柳胺鹽的可濕性粉劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物配方，具體說(shuō)涉及藥物滅螺。
藥物滅螺是阻斷血吸蟲(chóng)病的傳播途經(jīng)、防止血吸蟲(chóng)病感染的有效措施之一，尋找滅螺的藥物首先通過(guò)篩選試驗(yàn)大量的化合物，從中發(fā)現(xiàn)了不少化學(xué)物質(zhì)具有殺螺的作用，但由于各種因素，使得其絕大多數(shù)未能被推廣應(yīng)用。60年代初起，化學(xué)家們對(duì)氯硝柳胺進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)它對(duì)釘螺具有顯著的殺滅作用，且對(duì)哺乳類動(dòng)物的毒性極低，對(duì)人畜無(wú)害、對(duì)農(nóng)作物及其它植物等均無(wú)毒害作用，在泥土中無(wú)積蓄。從它的作用、毒性來(lái)看，它是一只較為理想的殺螺劑，但由于它的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定，氯硝柳胺本身不溶于水、直接應(yīng)用于殺螺很不理想，大大影響了它的積極作用，科學(xué)家們對(duì)氯硝柳胺制成胺鹽，再制成它的可濕性粉劑，形成一種水分散劑，使其能均勻地懸浮于水中噴灑與浸殺滅螺應(yīng)用，但制成可濕性粉劑懸浮性能很低，而粉劑的顆粒要求粉碎至小于75μm，其懸浮率在0.5小時(shí)內(nèi)，則達(dá)到下沉主藥不超過(guò)50％。而我國(guó)自制的氯硝柳胺50％糊劑，稱為血防-67，但它極易脫水凝結(jié)成硬塊，不能應(yīng)用。國(guó)外的釘螺，例雙臍螺、椎實(shí)螺、扁卷螺、小泡螺等均棲息于水體而不棲息于陸地，而我國(guó)唯一傳播日本血吸蟲(chóng)的湖北釘螺，它既可棲息于水體，又可棲息于陸地，如草灘、蘆葦灘、山腳樹(shù)叢地，荒山坡等地，滅螺環(huán)境十分復(fù)雜，基層大規(guī)?；虼竺娣e滅螺，一般從配制藥液到噴灑結(jié)束的時(shí)間，大大超過(guò)0.5小時(shí)，按實(shí)際情況，懸浮率的要求至少要維持4-8個(gè)小時(shí)之內(nèi)，下沉的主藥不能超過(guò)50％。
因此，目前國(guó)內(nèi)、外應(yīng)用的滅螺制劑存在有很大缺點(diǎn)，不能有效地發(fā)揮更好的殺螺作用和保證基層大規(guī)?；虼竺娣e滅螺工作的質(zhì)量，會(huì)影響我國(guó)的血吸蟲(chóng)根治工作。
本發(fā)明的目的，在于利用氯硝柳胺顯著的殺螺作用，且無(wú)毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，克服其不溶于水的缺點(diǎn)，配制成一種懸浮率好，維持時(shí)間長(zhǎng)的可濕性粉劑，使其能更有效的發(fā)揮殺螺作用，保證基層大規(guī)?；虼竺娣e滅螺五作的質(zhì)量。
本發(fā)明特點(diǎn)，在于利用一端具有親水性基團(tuán)，另一端具有疏水性基團(tuán)的化合物作為高懸浮性可濕性粉劑的配制依據(jù)，再選用水溶性好的助懸劑和50％氯硝柳胺乙醇胺鹽配制成可濕性粉劑，它通過(guò)下列步驟制得氯硝柳胺的制備將5-氯水楊酸與2-氯-4-硝基苯胺，按等克分子量混和后，于苯或甲苯溶液中回流，滴加計(jì)算量的氧氯化磷(或三氯化磷)，滴加完畢后，回流4-6小時(shí)，收集沉淀物，乙醇重結(jié)晶得淡黃色結(jié)晶性粉末。mp229-232℃(文獻(xiàn)Brit.pat.，284，345，1959)。
氯硝柳胺乙醇胺鹽的制備將上述氯硝柳胺與乙醇胺在乙醇溶液中溫?zé)嶙饔煤?，濾取沉淀，重結(jié)晶后得桔黃色針狀結(jié)晶，mp219-222℃，難溶于水(文獻(xiàn)Ger，1，126，374.1962)。
十二烷基硫酸鈉(Sodicm Laurysulfate SDS)實(shí)驗(yàn)試劑，總醇量＞55％，溶解度及堿度均合格，本品為白色粉末或結(jié)晶，m.p約180℃分介，溶于H2O，微溶于醇，本實(shí)驗(yàn)它用作濕潤(rùn)劑，從市場(chǎng)上購(gòu)得。
羧甲基纖維素鈉(Sodium Carboxy Methyl Cellulose)或稱羧甲基纖維素。本品為白色粉末，無(wú)味、無(wú)害，水溶液呈中性或微堿性具有良好的分散力和結(jié)合力，用作為強(qiáng)乳化劑，市場(chǎng)購(gòu)得，附合國(guó)產(chǎn)市售規(guī)格，本實(shí)驗(yàn)它作為稀釋劑或助懸劑，具體配制如下氯硝柳胺乙醇胺鹽50％十二烷基硫酸鈉2％-30％
羧甲基纖維素鈉48％-20％將氯硝柳胺乙醇胺鹽與十二烷基硫酸鈉按不同比例混合，再加入羧甲基纖維素至所需量均勻混和，在研磨器中研磨均勻，即為制得氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑。
氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑中含氯硝柳胺乙醇胺鹽為50±2.5％，取上述可濕性粉劑適量(約相當(dāng)于氯硝柳胺乙醇胺鹽0.5g)，加水50ml，攪拌盡量使溶介，過(guò)濾，濾液在水浴上蒸發(fā)至干，得殘?jiān)?，殘?jiān)昭跗咳紵?中國(guó)藥典1990版，附錄38頁(yè))進(jìn)行有機(jī)破壞，取殘?jiān)?00mg加每升含有1摩爾鹽酸的溶液10ml，加入鋅粉0.2g，在水浴加熱10分鐘，放冷、過(guò)濾、在濾液中加入1％亞硝酸鈉液1mg，放置10分鐘，加2％氨基磺酸銨液4ml，搖勻，放置10分鐘，加入0.5％N-萘乙二胺二鹽酸鹽液4ml，即顯深紅色。
懸浮率測(cè)定精密稱取經(jīng)熱穩(wěn)定性處理過(guò)的本品適量(相當(dāng)于氯硝柳胺乙醇胺鹽0.25g)，置三角燒瓶中，加500ml水或標(biāo)準(zhǔn)硬水(溶解無(wú)水氯化鈣0.304g和六水合氯化鎂0.139g于蒸餾水中，并用蒸餾水稀釋至1000ml)，立即將此三角燒瓶作圓圈形振搖，向左及向右振搖各50轉(zhuǎn)，立即迅速地分裝置100ml或250ml量筒中(操作時(shí)的液體溫度最好在大水浴鍋中溫?zé)嵩?0°±1℃時(shí)進(jìn)行)靜置0.5小時(shí)以及所需的各種不同時(shí)間，放置過(guò)程中避免振動(dòng)(如果試驗(yàn)過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)量的絮狀物，表明為不滿意產(chǎn)品)，然后將長(zhǎng)約40cm，一端內(nèi)徑為5mm的玻璃管接于真空泵，另一端為2-3mm的管口始終保持剛好在混懸液面之下，在10-15秒內(nèi)吸出量筒中9/10的混懸液，即90ml或225ml，棄去此液，剩余的1/10混懸液，即10ml或25ml供以下測(cè)定用。
(1)用吡啶25ml和二甲基甲酰胺50ml將剩余的25ml混懸液包括沉淀物定量轉(zhuǎn)移到500ml三角燒瓶中，按容量滴定法(文獻(xiàn)WHO/SMF/1.R3，1983)進(jìn)行，懸浮率不得＜50％。此容量法十分繁瑣、費(fèi)時(shí)，又需在CO2氣流中進(jìn)行，甚為不便，故可選用下列簡(jiǎn)易的紫外分光光度法進(jìn)行。
(2)用適量水將剩余的1/10混懸液10ml定量轉(zhuǎn)移到小燒杯中，加5％鹽酸液酸化，用乙醚提取此酸性溶液，共提取3次，合并乙醚提取液，于熱水浴上蒸除乙醚，殘?jiān)?0ml無(wú)水乙醇定量轉(zhuǎn)移到50ml容量瓶中，加無(wú)水乙醇至刻度，再配制成約12.5μg/ml濃度的溶液，按以下含量測(cè)定的紫外分光光度法項(xiàng)內(nèi)的方法，在333nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，求出氯硝柳胺的含量百分率，再計(jì)算出氯硝柳胺乙醇胺鹽含量百分率后，按公式計(jì)算出氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑的懸浮率。 P2＝測(cè)得的1/10懸浮液中氯硝柳胺乙醇胺鹽的含量百分率P1＝樣品中氯硝柳胺乙醇胺鹽總含量百分率。
含量測(cè)定可用容量滴定法或紫外分光光度法測(cè)得。
(1)容量滴定法此法即為WHO/SMF/1·R3(1983)的容量滴定法。鑒于此滴定法存在的上述缺點(diǎn)，故另外建立下列紫外分光光度法，進(jìn)行本品的含量測(cè)定。
(2)紫外分光光度法精密稱取氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑25mg，加20ml蒸餾水，搖勻后，加入數(shù)滴稀鹽酸使呈酸性。然后用乙醚提取此溶液3次，合并乙醚提取液，在熱水浴上蒸除乙醚，殘?jiān)?0ml無(wú)水乙醇定量移入50ml容量瓶中，加無(wú)水乙醇至刻度，再稀釋配制成約12.5μg/ml溶液，在333nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。在測(cè)定時(shí)，用氯硝柳胺標(biāo)準(zhǔn)溶液(濃度為12.5μg/ml)作對(duì)照。按下列公式計(jì)算出氯硝柳胺含量，再求出相當(dāng)于氯硝柳胺乙醇胺鹽標(biāo)示量的百分率。
計(jì)算 C＝對(duì)照品的標(biāo)準(zhǔn)濃度A1＝樣品的吸收度A2＝對(duì)照品的吸收度本可濕性粉劑是一均一的混合物，呈黃色?？蓾裥苑蹌┑乃畱腋∫簽橹行?pH＝7)，不受加入的添加劑和帶入的物質(zhì)而引起顏色、pH的變化，對(duì)主藥或稱活性成分的其他性質(zhì)也不產(chǎn)生影響。
本可濕性粉劑的滅螺效果較為理想，室內(nèi)滅螺試驗(yàn)為采用安徽省安慶地區(qū)灘地的釘螺，每組30只，用藥組分為氯硝柳胺組，氯硝柳胺乙醇胺鹽組，氯硝柳胺乙醇胺鹽與十二烷基硫酸鈉混合組，氯硝柳胺乙醇胺鹽與羧甲基纖維素鈉混合組，十二烷基硫酸鈉組，羧甲基纖維素鈉組，十二烷基硫酸鈉及羧甲基纖維素鈉混合組以及不給藥清水對(duì)照組，每組給藥100mg/升、10mg/升和1mg/升不同濃度浸殺，浸殺24小時(shí)，將試驗(yàn)釘螺取出，清水洗凈后，放置3天，觀察釘螺存活情況。不活動(dòng)釘螺用敲擊法鑒別死活，統(tǒng)計(jì)死亡率。試驗(yàn)結(jié)果表明，除最后3組以及清水對(duì)照組未呈現(xiàn)殺螺作用外，其余各組在3種不同濃度時(shí)，殺螺率均為100％，表明單用濕潤(rùn)劑及助懸劑均無(wú)殺螺作用，與主藥混合后，也不影響主藥原有的殺螺作用。
現(xiàn)場(chǎng)滅螺試驗(yàn)，均取得滿意的結(jié)果。表1氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑噴灑滅螺現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)結(jié)果劑量 噴灑天數(shù)(d)與該天釘螺死亡率(％)藥品(g/m2) d1 d3d5 d7氯硝柳胺0.2555.9(170)* 80.3(178)50.0(162)67.7(167)乙醇胺鹽0.5059.8(169)79.3(150)81.3(160)75.9(174)(試驗(yàn)組)1.0 68.0(172)70.5(146)70.1(174)83.4(169)2.0 75.2(165)95.1(164)76.6(171)92.3(194)同類產(chǎn)品** 0.2553.6(166)69.8(149)62.6(163)64.8(150)(對(duì)照組)0.5054.4(180)89.1(184)70.1(154)84.7(176)1.0 70.4(186)86.5(171)82.6(167)84.8(197)2.0 69.1(175)90.2(174)83.8(148)93.4(181)清水22.4(174)56/4(173)13.1(173)33.8(198)(對(duì)照組)*括弧內(nèi)均為檢查螺數(shù)。**實(shí)施時(shí)一面攪拌，一面噴灑。時(shí)間1993年4月26日至5月3日(29日晴天，3日多云，其余均為雨天，28日及30日為雷陣雨)。氣溫21°-28℃。表2氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑現(xiàn)場(chǎng)噴灑滅螺的校正死亡率劑量 噴灑天數(shù)(d)與該天釘螺校正死亡率(％)藥品(g/m2) d1 d3 d5 d7氯硝柳胺0.2543.2(55.9)* 54.8(80.3)42.5(50.0)51.2(67.7)乙醇胺鹽0.5048.2(59.8)52.5(79.3)78.5(81.3)63.6(75.9)(試驗(yàn)組)1.0 58.8(68.0)32.3(70.5)65.6(70.1)74.9(83.4)2.0 68.0(75.2)88.7(95.1)73.1(76.6)88.4(92.3)同類產(chǎn)品0.2540.2(53.6)30.7(69.8)57.0(62.6)46.8(64.8)(對(duì)照組)0.5041.2(54.4)75.0(89.1)65.6(70.1)76.9(84.7)1.0 61.8(70.4)69.0(86.5)80.0(82.6)77.0(84.8)2.0 60.2(69.1)77.5(90.2)81.3(83.8)90.0(93.4)清水(22.4)(56.4)(13.1)(33.8)(對(duì)照組)*括弧內(nèi)均為釘螺死亡率。表3 氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑浸殺滅螺現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)結(jié)果藥品濃度浸殺天數(shù)(d)與該天釘螺死亡率(％)(g/m3水) d1 d3 d5 d7氯硝柳胺0.25 97.097.098.0100乙醇胺鹽0.50 100 99.0100 100(試驗(yàn)組)1.0 100 100 100 1002.0 100 100 100 100同類產(chǎn)品0.25 100 100 100 100(對(duì)照組)0.50 100 100 100 1001.0 99.0100 100 1002.0 100 100 100 100清水 11.011.012.017.0(對(duì)照組)時(shí)同1993年4月30日至5月6日，除30日、2日、5日及6日4天下雨外，其余為晴天。氣溫21°-23℃；水溫19°-21.5℃。表4氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑現(xiàn)場(chǎng)浸殺滅螺的校正死亡率藥品濃度 浸殺天數(shù)(d)與該天釘螺校正死亡率(％)(9/m3水)d1d3d5 d7氯硝柳胺0.2596.6(97.0)* 96.6(97.0) 97.7(98.0) 100(100)乙醇胺鹽0.50100(100) 98.9(99.0) 100(100)100(100)(試驗(yàn)組)1.0 100(100) 100(100)100(100)100(100)2.0 100(100) 100(100)100(100)100(100)同類產(chǎn)品0.25100(100) 100(100)100(100)100(100)(對(duì)照組)0.50100(100) 100(100)100(100)100(100)1.0 98.9(99.0) 100(100)100(100)100(100)2.0 100(100) 100(100)100(100)100(100)清水 (11.0) (11.0) (12.0) (17.0)(對(duì)照組)*括弧內(nèi)均為釘螺死亡率。
從上可見(jiàn)，本可濕性粉劑的滅螺效果與氯硝柳胺乙醇胺鹽進(jìn)口的同類產(chǎn)品為對(duì)照組的效果一致，噴灑法與浸殺法比較，均為浸殺效果優(yōu)于噴灑效果。
本可濕性粉劑特點(diǎn)是高懸浮率(91％-97％)，持續(xù)懸浮時(shí)間長(zhǎng)(大于24小時(shí))，目前國(guó)內(nèi)，外可濕性粉劑與水混懸后，靜置0.5小時(shí)，即有明顯的主藥下沉，影響殺滅釘螺效果，0.5小時(shí)懸浮率一般僅這50％-60％，由于目前國(guó)內(nèi)外可濕性粉劑的懸浮率低以及懸浮性能差，因此必須憑藉物理方法，將該粉劑的顆粒粉碎至＜75μm，才能維持該粉劑在靜置0.5小時(shí)的懸浮率不小于50％，而本可濕性粉劑由于懸浮性能好，不需對(duì)顆粒大小有所要求，在靜置較長(zhǎng)時(shí)間后，仍具有良好的懸浮性能。因此，在生產(chǎn)中可省卻粉碎的工藝。由于本可濕性粉劑懸浮性能好，懸浮時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，從而保證在噴灑滅螺操作過(guò)程中用藥量的均一性，特別適合我國(guó)釘螺棲息的各種復(fù)雜場(chǎng)所以及基層大規(guī)?；虼竺娣e的滅螺施藥工作。
下面是制備的實(shí)施例，更進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而決不是對(duì)發(fā)明的限制。
實(shí)施例1氯硝柳胺乙醇胺鹽50g十二烷基硫酸鈉 2g羧甲基纖維素鈉 加至100g上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥陰涼處待用。
實(shí)施例2氯硝柳胺乙醇胺鹽50g十二烷基硫酸鈉 5g羧甲基纖維素鈉 加至100g上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥陰涼處待用。
實(shí)施例3氯硝柳胺乙醇胺鹽 50g十二烷基硫酸鈉 10g羧甲基纖維素鈉加至100g上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥陰涼處待用。
實(shí)施例4氯硝柳胺乙醇胺鹽 50g十二烷基硫酸鈉 20g羧甲基纖維素鈉加至100g上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥陰涼處待用。
實(shí)施例5氮硝柳胺乙醇胺鹽 50g十二烷基硫酸鈉 30g羧甲基纖維素鈉加至100g上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥陰涼處待用。
權(quán)利要求
1.一種由氯硝柳胺乙醇胺鹽，十二烷基硫酸鈉和羧甲基纖維素組成的可濕性粉劑，其特征在于配方的比為氯硝柳胺乙醇胺鹽 50％十二烷基硫酸鈉 2％-30％羧甲基纖維素20-48％上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥處待用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可濕性粉劑用于配制殺滅釘螺的藥物。
全文摘要
本發(fā)明由氯硝柳胺乙醇胺鹽、十二烷基硫酸鈉及羧甲基纖維素組成的一種懸浮性能高、維持時(shí)間長(zhǎng)的可濕性粉劑，它保證了藥物均勻噴灑，殺滅棲息于各種復(fù)雜環(huán)境的傳播血吸蟲(chóng)病的中間宿主水陸兩棲釘螺，從而達(dá)到阻斷血吸蟲(chóng)病的傳播途徑，成為防止血吸蟲(chóng)病感染的有效措施之一。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1124621SQ9411226
公開(kāi)日1996年6月19日 申請(qǐng)日期1994年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月19日
發(fā)明者陳昌, 鄭腎育, 房文, 陶奕 申請(qǐng)人:中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲(chóng)病研究所