專利名稱：1－n－甲氧基－2－氧－吲哚－3－乙酰胺的藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的藥物用途，特別涉及1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺的藥物用途。本發(fā)明專利申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，原案申請(qǐng)?zhí)枮?31020658，申請(qǐng)日為2003年1月30日，發(fā)明名稱為一種治療內(nèi)毒素血癥的植物提取物、化合物及其提取方法和用途。
背景技術(shù)：
內(nèi)毒素(Endotoxin ET)是革藍(lán)氏陰性桿菌細(xì)胞壁的脂多糖(Lopipolysacharide LPS)成分，是介導(dǎo)肌體免疫和炎癥反應(yīng)異常的關(guān)鍵致病因子。內(nèi)毒素血癥是由內(nèi)源性和外源性內(nèi)毒素過(guò)量進(jìn)入血循環(huán)，激發(fā)肌體免疫細(xì)胞大量釋放多種細(xì)胞因子，破壞肌體炎癥反應(yīng)平衡，引起微循環(huán)障礙和組織嚴(yán)重?fù)p傷，造成廣泛而強(qiáng)烈的病理反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致的膿毒性休克、多臟器功能衰竭等高危性疾病。近年來(lái)，許多研究表明，創(chuàng)傷應(yīng)激狀態(tài)發(fā)生的膿毒癥、臟器功能損傷與腸源性內(nèi)毒素血癥密切相關(guān)。應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)的腸黏膜機(jī)械屏蔽功能受損，使比細(xì)菌顆粒小的內(nèi)毒素首先易位進(jìn)入血液，造成內(nèi)毒素血癥，激活炎癥細(xì)胞，釋放大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子形成膿毒癥。因此，內(nèi)毒素血癥的發(fā)生并不僅僅存在于內(nèi)、外科的各種感染性疾病，嚴(yán)重的創(chuàng)傷、燒傷、休克、大手術(shù)和癌癥放、化療等都是產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥的主要病因。而內(nèi)毒素血癥又是臨床許多難治性疾病如急性肺衰、急性肝衰、急性腎衰、急性DIC、膿毒性休克和多臟器功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥的主要病因。臨床觀察證實(shí)，大面積燒傷病人內(nèi)毒素血癥發(fā)生率為58％，多呈現(xiàn)顯著的膿毒癥狀態(tài)，最終可并發(fā)MODS而死亡。失血性休克后出現(xiàn)明顯的內(nèi)毒素血癥，即使血容量補(bǔ)足，升壓藥用到了極量，休克仍不能得以糾正，最終發(fā)展至死亡。重癥肝炎、肝炎肝硬變、慢性肝炎、急性肝炎患者腸源性內(nèi)毒素血癥(IETM)的發(fā)生率分別為93.3％、84.3％、79.0％與75.0％。膽管阻塞及其它腹內(nèi)臟器疾患外科手術(shù)的內(nèi)毒素血癥進(jìn)展為腎功能不全的占51.4％，最后發(fā)展為多臟器衰竭死亡的高達(dá)28.3％。內(nèi)毒素血癥所誘發(fā)的多器官功能障礙綜合征(MODS)是重癥監(jiān)護(hù)病房最常見的死亡病因之一。針對(duì)內(nèi)毒素血癥及誘發(fā)的多臟器功能衰竭的抗內(nèi)毒素治療是當(dāng)今國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的重大課題及最活躍的領(lǐng)域，但至今還沒有一種藥物正式上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供板藍(lán)根的有效部位以及其中主要的化學(xué)成分；本發(fā)明目的還在于提供板藍(lán)根的有效部位及其中主要的化學(xué)成分的制備方法；本發(fā)明第三個(gè)目的在于提供板藍(lán)根的有效部位以及其中主要的化學(xué)成分的抗內(nèi)毒素血癥的新用途。
從板藍(lán)根中提取具有抗內(nèi)毒素血癥作用的有效部位，可以采取以下任何一種方法原料藥材十字花科植物菘藍(lán)Isatis indigotica Fort.的干燥根。
1、乙醇作溶劑(含浸泡、滲漉、回流)的提取工藝用80％乙醇多次浸泡或回流提取，或用80％乙醇滲漉提取，合并提取液，靜置，取上清液過(guò)濾，濾液回收乙醇，得有效部位流浸膏。
2、離子交換樹脂提取工藝將一定量的板藍(lán)根加水浸泡后，加水煎煮2次，每次1.5h-2h，合并水煎煮液，靜置，取上清液離心分離，離心液通過(guò)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂交換，收集流出液，濃縮至每毫升藥液含生藥約2克，加95％的乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置沉淀，取上清液過(guò)濾，濾液回收乙醇，得有效部位流浸膏。
3、大孔吸附樹脂提取工藝將一定量的板藍(lán)根加水浸泡后，加水煎煮2次，每次1.5h-2h，合并水煎煮液，靜置，取上清液離心分離，分離液通過(guò)大孔吸附樹脂，分別用10％、20％、40％、50％的乙醇洗脫吸附后的樹脂，并收集洗脫液，靜置，取上清液過(guò)濾，濾液分別回收乙醇，得有效部位流浸膏。
4、其它有機(jī)溶劑提取工藝將乙醇提取的浸膏加水稀釋成每毫升含生藥1克的水溶液，分別依次用石油醚、氯仿萃取，石油醚、乙酸乙酯萃取，石油醚、正丁醇萃取。分別回收氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取液中的有機(jī)溶劑，得有效部位流浸膏。
本發(fā)明有效部位中含有的四類化合物分別為糠醛類化合物、木質(zhì)素類化合物、吲哚類化合物、有機(jī)酸類化合物。各類化合物中的主要有效成分為糠醛類化合物5-羥甲基糠醛，英文名5-hydroxymethylfurfural(5-HMF)，分子式C6H6O3，分子量126；木質(zhì)素類化合物異落葉松樹脂醇。英文名Isolariciresinol分子式C20H24O6分子量360；吲哚類化合物1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺；有機(jī)酸類化合物鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯甲酸、丁香酸、含羥基和雙鍵的長(zhǎng)鏈脂肪酸等?？啡╊惢衔?、木質(zhì)素類化合物、吲哚類化合物在有效部位中的含量5-60％，包括鄰氨基苯甲酸、水楊酸、丁香酸、喹唑酮酸及含羥基和雙鍵的長(zhǎng)鏈脂肪酸的有機(jī)酸類化合物在有效部位中的含量為5-30％。
有效部位中有效成分的最佳組合的重量比例為5-羥甲基糠醛20-50∶異落葉松樹酯醇1-3∶1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺10-40。
本發(fā)明化合物臨床應(yīng)用劑量范圍分別為5-羥甲基糠醛為1.0mg～10.0mg/kg，異落葉松樹酯醇為0.1mg～1.0mg/kg，1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺為0.8mg～8.0mg/kg。本發(fā)明制劑的pH范圍在2.0-5.0。
本發(fā)明首次從該植物中分離得到的化合物1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺為有效部位中的主要有效成分。英文名1-N-methoxy-2-oxo-indolyl-3-acetamide結(jié)構(gòu)式為 分子式C11H12O3N2，分子量220；
上述新化合物的提取方法為板藍(lán)根的乙酸乙酯提取物用硅膠柱層析分離，依次用氯仿∶甲醇＝80∶1(500ml*18)、40∶1(500ml*20)、30∶1(500ml*5)、20∶1(500ml*32)洗脫。在氯仿∶甲醇＝40∶1洗脫的流份7B中有兩個(gè)熒光斑點(diǎn)，將流份7B繼續(xù)柱層析，進(jìn)一步用石油醚∶氯仿∶甲醇＝15∶15∶1洗脫，獲得一白色針狀結(jié)晶。
本發(fā)明有效部位或其化學(xué)成分可制成藥學(xué)上可接受的制劑，例如制備成口服給藥制劑片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、滴丸劑、口服液，制備成直腸給藥制劑栓劑、灌腸液，制備成皮膚給藥制劑膏劑、乳劑、搽劑、貼劑、透皮吸收制劑，制備成注射給藥制劑肌肉注射劑、靜脈注射劑。當(dāng)治療病毒性感染時(shí)，活性組分可與適當(dāng)?shù)臍⒉《緞┮黄鸾o藥、或制成復(fù)方制劑。該活性組分可以作為凍干制劑。
下面實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)確認(rèn)板藍(lán)根具有抗內(nèi)毒素血癥作用的有效部位試驗(yàn)用藥液以上各提取工藝獲得的提取物加水稀釋配成每毫升含2克生藥的藥液。
試驗(yàn)用內(nèi)毒素用中國(guó)藥品生物制品鑒定所提供的O111B4大腸桿菌，經(jīng)本實(shí)驗(yàn)室制備、純化內(nèi)毒素，并用中國(guó)藥品生物制品鑒定所提供的O111B4大腸桿菌內(nèi)毒素進(jìn)行效價(jià)標(biāo)定。制備內(nèi)毒素血癥模型的小鼠劑量范圍為每公斤體重15-18毫克。
試驗(yàn)用動(dòng)物購(gòu)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物繁殖場(chǎng)，昆明種，二級(jí)小鼠。體重范圍18-22克，雌雄各半。按體重隨機(jī)分組，每組動(dòng)物不少于30只。并進(jìn)行各組動(dòng)物體重的t檢驗(yàn)，各組間無(wú)顯著差異，隨機(jī)抽一組作陰性對(duì)照。
試驗(yàn)方法試驗(yàn)前各組動(dòng)物禁食不禁水12小時(shí)，給藥組按每20克體重給不同工藝所得提取液0.5毫升灌胃，陰性對(duì)照組同體積蒸餾水灌胃，給藥后45分鐘，自小鼠尾靜脈注射80％致死量的內(nèi)毒素溶液，制備內(nèi)毒素血癥及多臟器功能衰竭模型。
觀察指標(biāo)及數(shù)據(jù)處理方法以存活率和存活時(shí)間為指標(biāo)，以存活率為主要指標(biāo)。觀察并記錄72小時(shí)內(nèi)，每只小鼠死亡時(shí)間和每組的死亡只數(shù)，計(jì)算每組動(dòng)物的存活時(shí)間和存活率，用t檢驗(yàn)檢測(cè)給藥組與陰性對(duì)照組存活時(shí)間之間是否有顯著差異，用X2檢驗(yàn)檢測(cè)給藥組與陰性對(duì)照組存活率之間是否有顯著差異。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 不同方法提取板藍(lán)根得到的部位提取物的抗內(nèi)毒素作用

結(jié)論(1)用以上4種提取分離方法得到的6種提取部位均有顯著抗內(nèi)毒素血癥及降低其誘發(fā)的多臟器功能衰竭所致死亡率的作用。
(2)在6種提取部位中，80％乙醇提取部分抗內(nèi)毒素血癥及降低其誘發(fā)的多臟器功能衰竭所致死亡率的作用最強(qiáng)，正丁醇、乙酸乙酯和氯仿萃取部分也有極顯著的抗內(nèi)毒素血癥及降低其誘發(fā)的多臟器功能衰竭所致死亡率的作用，從大孔吸附樹脂工藝得到的50％以下乙醇洗脫部分有顯著抗內(nèi)毒素血癥及降低其誘發(fā)的多臟器功能衰竭所致死亡率的作用，提示有效部位中成分為中等極性物質(zhì)。
(3)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂流出液80％乙醇提取部分有顯著抗內(nèi)毒素血癥及降低其誘發(fā)的多臟器功能衰竭所致死亡率的作用，提示有效部位中的部分主要活性成分不被陽(yáng)離子交換樹脂吸附。
(4)經(jīng)研究，發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根抗內(nèi)毒素血癥的有效部位中主要含有以下四類化合物糠醛類化合物、木質(zhì)素類化合物、吲哚類化合物和有機(jī)酸類化合物。
實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明有效部位中有效成分單體化合物的分離上述表1中經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明的有效提取部位，其高效液相色譜有3個(gè)主要的吸收峰，薄層層析色譜有3個(gè)主要的斑點(diǎn)與療效密切相關(guān)。由于在乙酸乙酯萃取部位3個(gè)主要成分含量較高，即將乙酸乙酯萃取部位進(jìn)行柱層析分離。
材料青島海洋化工廠產(chǎn)柱層析用硅膠，薄層層析用G板和GF254板。北京益利化學(xué)品公司的分析純?cè)噭┞确?、甲醇、石油醚、乙酸乙酯等。展開系統(tǒng)石油醚-氯仿-甲醇＝4∶4∶1、2∶4∶1，氯仿-甲醇＝80∶1、40∶1、20∶1。
單體化合物的波譜分析及結(jié)構(gòu)確證從以上組分中分離出單體化合物，經(jīng)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院分析中心質(zhì)譜、氫譜、碳譜分析并解譜確定結(jié)構(gòu)的有25個(gè)化合物，其中22個(gè)為已知化合物，3個(gè)為首次從該植物中分離得到的化合物。
本發(fā)明首次從該植物中分離得到的化合物1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺為有效部位中的主要有效成分。其波譜數(shù)據(jù)如下FAB-MS m/z[M+H]+為221。1HNMR(CDCL3)，δ2.71(1H，dd，J＝15.9，7.0Hz H-10a)，2.97(1H，dd，J＝15.9，5.7Hz H-10b)，3.85(1H，t，J＝6.4Hz H-3)，4.03(3H，S，OCH3)，6.09(1H，br.s，-NH)，6.28(1H，br.s，-NH)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz H-7)，7.09(1H，td，J＝7.8，1.0Hz H-5)，7.32(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz H-4)，7.33(1H，td，J＝7.8，1.0Hz H-6)。由13CNMR譜可進(jìn)一步推斷化合物存在兩個(gè)羥基。此化合物碘化鉍鉀試驗(yàn)呈陽(yáng)性，說(shuō)明為生物堿類化合物。由質(zhì)譜數(shù)據(jù)并結(jié)合1HNMR、13CNMR譜推斷化合物6的分子式為C11H12N2O3。根據(jù)生源關(guān)系，該化合物可能為吲哚類化合物，而且具有2-吲哚酮骨架。由1HNMR中觀察到的兩個(gè)活潑氫及13CNMR譜中羰基化學(xué)位移，推測(cè)存在-C＝O-NH2(酰胺)基團(tuán)。13CNMR譜中δ值為63.42的-OCH3與1位N原子相連與文獻(xiàn)中該類化合物數(shù)值相符。據(jù)此推斷該化合物的分子式為C11H12O3N2，結(jié)構(gòu)式為命名為1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺。
實(shí)驗(yàn)例3本發(fā)明有效部位中各主要成分的作用強(qiáng)度及比例供試液的制備將乙酸乙酯萃取物進(jìn)行硅膠柱層析分離，將氯仿洗脫部位和氯仿∶甲醇＝10∶1洗脫部位回收溶劑，加水配成濃度為含生藥量2g/ml的背景溶液，將氯仿-甲醇不同比例洗脫得到的5-羥甲基糠醛、異落葉松樹醇酯、1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺按不同重量比加入背景液中，篩選最佳配比。為保證有效成分的穩(wěn)定性，3號(hào)有效部位的背景溶液用5％的鹽酸調(diào)pH＝2.5，6號(hào)有效部位的背景溶液用5％的氫氧化鈉調(diào)pH＝4.5，試驗(yàn)動(dòng)物、給藥方法及結(jié)果統(tǒng)計(jì)同前。試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2 各主要成分比例及相應(yīng)的藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論(1)有效部位中的5-羥甲基糠醛、異落葉松樹酯醇、1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺3個(gè)主要成分單獨(dú)存在背景溶液中，均能顯著的降低內(nèi)毒素血癥誘發(fā)的多臟器功能衰竭所致的小鼠死亡率。
(2)同劑量條件下，各種組合的作用強(qiáng)度為5-羥甲基糠醛+異落葉松樹酯醇+1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺＞5-羥甲基糠醛+異落葉松樹酯醇＞異落葉松樹酯醇+1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺。
(3)有效部位中有效成分的最佳組合的重量比例為5-羥甲基糠醛20-50∶異落葉松樹酯醇1-3∶1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺10-40。
(4)有效部位中各有效成分、有效成分不同比例組合的作用強(qiáng)度與各自的濃度有關(guān)，隨濃度增大作用增強(qiáng)。
(5)有效部位中的主要有效成分為5-羥甲基糠醛、異落葉松樹酯醇、1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺、有機(jī)酸可以作為本發(fā)明治療內(nèi)毒素血癥的有效部位的質(zhì)控指標(biāo)。
(6)5-羥甲基糠醛對(duì)小鼠內(nèi)毒素血癥及誘發(fā)的多臟器功能衰竭的治療濃度范圍在每公斤體重10mg～100mg/kg，異落葉松樹酯醇對(duì)小鼠的治療濃度范圍在每公斤體重1mg～10.0mg/kg，1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺的治療濃度范圍在每公斤體重8mg～80.0mg/kg。
本發(fā)明有效部位的主要適應(yīng)癥本發(fā)明所述的有效部位可以有效地降低由內(nèi)毒素血癥誘發(fā)的膿毒癥、膿毒性休克、多臟器功能衰竭的死亡率。適用于嚴(yán)重創(chuàng)(燒、戰(zhàn))傷、感染、大手術(shù)、重癥休克、放(化)療、臟器移植等應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的內(nèi)毒素血癥，重癥肝炎、肝硬化、胃腸道疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、膽道/腸梗阻等并發(fā)的內(nèi)毒素血癥，由內(nèi)毒素血癥誘發(fā)的膿毒癥、膿毒性休克、多臟器功能障礙甚至衰竭。該有效部位具有中醫(yī)理論的清熱解毒，活血化淤，回陽(yáng)救逆功效，適用于熱毒之邪直中衛(wèi)氣營(yíng)血的溫病見證如敗血癥的熱毒熾盛，急性肺炎的熱毒淤濕壅滯于肺，急性肝衰的毒熱攻串，濕熱互結(jié)，急性DIC的熱毒之邪入營(yíng)血，重癥休克的厥脫證等。
該有效部位可以有效地治療或預(yù)防任何與LPS有關(guān)的疾病，所述疾病包括但并不限于內(nèi)毒素血癥(或膿毒癥綜合癥)，也抑制LPS刺激的病毒的產(chǎn)生。這些病毒的復(fù)制作用是直接或間接受到NF-KB調(diào)節(jié)區(qū)的控制。這些病毒包括巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒，但不局限于此，此外，由于流感病毒的活化作用受到LPS的作用增強(qiáng)以及TNF-α釋放量的增加與流感病毒A和細(xì)菌性感染的綜合情況有關(guān)，本發(fā)明也可能對(duì)流感病毒的活化起抑制作用。
實(shí)施例15-羥甲基糠醛120克，按常規(guī)加賦形劑制顆粒300克，填充制成0.3克/粒膠囊1000粒，調(diào)制劑ph值為2-5，日3次，每次1?？诜?br> 實(shí)施例2異落葉松樹酯醇2克，加PEG-6000 48克，調(diào)制劑ph值為2-5，加熱熔融，滴制成50毫克/粒滴丸1000粒，日3次，每次5粒，舌下含服。
實(shí)施例31-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺120g，按常規(guī)加賦形劑，調(diào)制劑，制顆粒300克，壓制成0.3克/片的片劑1000片，日3次，每次1片口服。
實(shí)施例45-羥甲基糠醛∶異落葉松樹酯醇∶1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺＝15.0∶1.0∶15.0，共100.0克，按常規(guī)加賦形劑，調(diào)制劑，制顆粒300克，填充制成0.3克/粒膠囊1000粒。日3次，每次1?？诜?。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于該化合物為1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該化合物藥物制劑為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、滴丸劑、口服液、栓劑、灌腸液或注射劑。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于該化合物藥物制劑有效劑量按臨床劑量0.8mg～8.0mg/kg確定。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物在制備治療內(nèi)毒素血癥及降低因此誘發(fā)的多臟器功能衰竭所致死亡的藥物中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物在制備治療嚴(yán)重創(chuàng)燒、戰(zhàn)傷、感染、大手術(shù)、重癥休克、放療、化療、臟器移植應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的內(nèi)毒素血癥；重癥肝炎、肝硬化、胃腸道疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、膽道腸梗阻并發(fā)的內(nèi)毒素血癥或由內(nèi)毒素血癥誘發(fā)的膿毒癥、膿毒性休克、多臟器功能障礙或衰竭的藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物在制備治療敗血癥、急性肺炎、急性肝衰竭、急性DIC、重癥休克的厥脫證及巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、流感病毒引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于該方法為板藍(lán)根的乙酸乙酯提取物用硅膠柱層析分離，依次用氯仿∶甲醇＝80∶1、40∶1、30∶1、20∶1洗脫；在氯仿∶甲醇＝40∶1洗脫的流份7B中有兩個(gè)熒光斑點(diǎn)，將流份7B柱層析，用石油醚∶氯仿∶甲醇＝15∶15∶1洗脫，獲得白色針狀結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開一種化合物，該化合物為1－N－甲氧基－2－氧－吲哚－3－乙酰胺。該化合物藥物制劑為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、滴丸劑、口服液、栓劑、灌腸液或注射劑。藥物制劑有效劑量為0.8mg～8.0mg/kg；制劑的pH范圍在2.0－5.0。該化合物治療內(nèi)毒素血癥及降低因此誘發(fā)的多臟器功能衰竭所致死亡有確切的療效。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1704401SQ200510075358
公開日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2003年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月30日
發(fā)明者普文英 申請(qǐng)人:普文英