專利名稱：喹啉類衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及喹啉類衍生物及其制備方法，還涉及該類衍生物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥嚴(yán)重威脅著人類的生命和健康，是人類最主要的死亡原因之一，治療難度極大。20世紀(jì)后期以來癌癥發(fā)病率一直呈上升趨勢，且患者呈現(xiàn)低齡化趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年死于癌癥的病人約有500萬，預(yù)測至2020年將有2000萬新發(fā)癌癥病例，其中死亡人數(shù)將達(dá)1200萬。近一個世紀(jì)以來，癌癥的藥物治療取得了顯著成績，開發(fā)出了幾十種抗腫瘤藥物，有效地延長了患者的生命或提高了患者的生存質(zhì)量，但大多數(shù)藥物為細(xì)胞毒藥物，選擇性不高且存在耐藥性問題。因此抗腫瘤的藥物研究和開發(fā)仍面臨巨大挑戰(zhàn)，抗腫瘤藥物的研究依然是醫(yī)藥領(lǐng)域的重要任務(wù)之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在與提供取代的喹啉衍生物，其制備方法和抗腫瘤的醫(yī)藥用途。具有通式(I )所示的喹啉類衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.具有通式(I)所示的喹啉類衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1所述的喹啉類衍生物，其中藥學(xué)上可接受的鹽系指化合物與酸成鹽，包括無機酸和有機酸；與堿成鹽，堿為堿金屬的氫氧化物。
3.權(quán)利要求1-2任一項所述的喹啉類衍生物，其典型的化合物為: 1-01:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2-二甲胺基乙酰胺； 1-02:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2 - 二乙胺基乙酰胺； 1-03:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺； 1-04:N- (4-乙酰苯基)-2-(芐基甲基胺基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉基)苯基甲基)乙酰胺； 1-05:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2-嗎啉乙酰胺； 1-06:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基))-2-乙基甲胺基乙酰胺； 1-07:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)_2 - 二甲胺基丙酰胺； 1-08:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉_3_基)苯基甲基)-2-二乙胺基丙酰胺； 1-09:N- (4-乙酰苯基-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)丙酰胺； 1-10:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2-嗎啉丙酰胺； 1-11:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基))-2-乙基甲胺基丙酰胺。
4.權(quán)利要求1-2任一項所述喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行: (1)化合物II與對乙酰苯胺反應(yīng)生成化合物III; (2)化合物III經(jīng)過?；磻?yīng)生成化合物IV; (3)化合物IV經(jīng)過胺化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物通式I; 其中R1和R2分別獨立的為甲基、乙基或芐基； 或者R1和R2與它們所連接的N可一起形成4-甲基哌啶基或嗎啉基； η是等于I或2的整數(shù)。
5.權(quán)利要求4所述喹啉類衍生物的制備方法，其中步驟(I)是在有機溶劑的堿性條件下，將化合物II與對乙酰苯胺以摩爾比為1:1混合；加入0.05倍量ΚΙ，加熱回流5小時； (2)在有機溶劑的堿性條件下，在室溫條件下，將步驟(2)的化合物III與酰氯以摩爾比為1: 1.5混合； (3)其中步驟( 3)是在有機溶劑的堿性條件下，將化合物IV與胺的摩爾比為1:1.5混合；加入0.05倍量ΚΙ，加熱回流8小時。
6.一種藥物組合物，它含有權(quán)利要求1-2任一項所述的喹啉類衍生物以及藥學(xué)上可接受的一種或多種賦形劑。
7.權(quán)利要求1-2中任一項的喹啉類衍生物在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中抗腫瘤指的是肺癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌，特別是胰腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示新的取代的喹啉衍生物，其可藥用酸加成鹽。本發(fā)明化合物特別定義如下其中R1和R2分別獨立的為甲基、乙基或芐基，或者R1和R2與它們所連接的N可一起形成4-甲基哌啶基或嗎啉基，n=1或2。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。經(jīng)藥理活性篩選試驗表明該類化合物對腫瘤細(xì)胞體內(nèi)、體外有明顯的抗增生作用，部分化合物具有明顯的抑瘤活性。例如肺癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌。特別是對胰腺癌PANC-1的抑瘤率達(dá)46.7％。
文檔編號A61P35/00GK103242231SQ20131018919
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月21日
發(fā)明者沈載寬, 鄭林海, 孫鐵民 申請人:天津青松華藥醫(yī)藥有限公司