專利名稱：磺酰胺類化合物在抑制ndm-1活性中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及磺酰胺類化合物的用途。
背景技術(shù)：
抗生素是由某些微生物在生活過程中產(chǎn)生的，對某些其它病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類化學(xué)物質(zhì)，它也是人類抵御細(xì)菌感染類疾病的主要武器。然而，2010年8月，著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》報道了一例對所有內(nèi)酰胺類抗生素耐藥、對環(huán)丙沙星也不敏感、僅對粘菌素敏感的病例，深入研究發(fā)現(xiàn)其攜帶肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)編碼的一種新型金屬β _內(nèi)酰胺酶，并根據(jù)患者可能感染地點(diǎn)(印度新德里)將這種酶命名為新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM_l,New Delhi metallo-β-lactamase-1)。這種酶能存在于大腸桿菌的DNA中從而使其產(chǎn)生廣泛的抗藥性，人被感染后很難治愈甚至死亡。在現(xiàn)在抗生素被濫用的情況下，是非常危險的一種超級細(xì)菌。根據(jù)上述研究結(jié)果，英國、印度等國研究人員在印度、巴基斯坦、英國等開展了較大范圍的流行病學(xué)調(diào)查，產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細(xì)菌占所檢測細(xì)菌的1.2% -13%，主要菌種為大腸埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它細(xì)菌還有陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、變形桿菌(Proteus species)、弗勞地枸橡酸菌(Citrobacterfreundii)、產(chǎn)酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普羅威登菌(Providencia Ewing)等；這些細(xì)菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導(dǎo)管相關(guān)感染等。不到一個月的時間內(nèi)，在美國、加拿大、日本、韓國、澳大利亞、比利時以及我國大陸、香港、臺灣地區(qū)等都已經(jīng)有感染病例報道。

由于產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的蔓延十分迅速，有關(guān)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染治療的臨床和基礎(chǔ)研究還較少。目前已經(jīng)闡明NDM-1屬于B類β-內(nèi)酰胺酶超家族中的一員，在其活性部位結(jié)合有鋅離子，因此又稱為金屬內(nèi)酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，表現(xiàn)為產(chǎn)酶細(xì)菌對這些藥物廣泛耐藥。與之前發(fā)現(xiàn)的其他B類β_內(nèi)酰胺酶相t匕，NDM-1具有能夠水解幾乎所有的β -內(nèi)酰胺類抗生素，且耐受大多數(shù)β -內(nèi)酰胺酶抑制劑等特點(diǎn)。NDM-1的存在是導(dǎo)致NDM-1超級細(xì)菌幾乎對所有β -內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥的分子基礎(chǔ)，同時由于細(xì)菌具有其它耐藥機(jī)制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥，目前只對多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。NDM-1能輕易地從一種細(xì)菌跳到另一種上面，科學(xué)家憂慮NDM-1跟危險性病毒結(jié)合，變成無法醫(yī)治的人傳人病毒，并且NDM-1是一種多重抗藥性細(xì)菌，一旦在全球散播，抗生素作廢的時期將拉開序幕，因此開發(fā)能夠抑制產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌的活性的藥物迫在眉睫。

發(fā)明內(nèi)容
為了找到能夠抑制NDM-1活性的藥物，本發(fā)明提供了磺酰胺類化合物在制備抑制耐藥細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備抑制產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式(I):
權(quán)利要求
1.磺酰胺類化合物在制備抑制耐藥細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式(I):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有結(jié)構(gòu)通式(I)，其中: A環(huán)選自C5-Cltl芳環(huán)； R1選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；和 R2選自C3-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C5-Cltl芳烷基、或C5-Cltl芳烷基-C1-C4烷基，其中所述芳烷基是未取代的或任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有結(jié)構(gòu)通式(I)，其中: A環(huán)選自苯環(huán)； R1選自鹵素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基； R2選自C3-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C10芳烷基、C5-C10芳烷基-C1-C4烷基，其中所述芳烷基和所述雜環(huán)基是未取代的或任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代:鹵素、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷?；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有結(jié)構(gòu)通式(I)，其中: A環(huán)選自苯環(huán)； R1選自鹵素、或C1-C4烷基；和 R2選自叔丁基、環(huán)丙烷基、苯基、萘基、或苯基-C1-C4烷基，其中所述苯基或萘基是未取代的或任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代適素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷?；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有結(jié)構(gòu)通式(I)，其中: A環(huán)選自苯環(huán)； R1選自鹵素或甲基；和 R2選自叔丁基、環(huán)丙烷基、苯基、萘基、或芐基，其中所述苯基、萘基、或芐基是未取代的或任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代:甲基、甲氧基、亞甲二氧基、或乙?；?。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述磺酰胺類化合物選自以下化合物:
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述耐藥細(xì)菌是產(chǎn)新德里金屬β_內(nèi)酰胺酶(NDM-1)耐藥細(xì)菌。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌選自大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述藥物包含所述磺酰胺類化合物和一種或多種β-內(nèi)酰胺類抗生素。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述β-內(nèi)酰胺類抗生素選自青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β_內(nèi)酰胺類和碳青霉烯類抗生素中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了磺酰胺類化合物在制備抑制耐藥細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備抑制產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，其中，所述磺酰胺類化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式(I)其中，A環(huán)表示C5-C10芳環(huán)或5-10元雜芳環(huán)；R1選自氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基或硝基；和R2選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C10芳烷基、或C5-C10芳烷基-C1-C4烷基，其中所述芳烷基是未取代的或任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、C1-C4烷酰氧基或硝基。該類化合物具有抑制NDM-1活性的作用。
文檔編號A61K31/18GK103191091SQ20121000095
公開日2013年7月10日 申請日期2012年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月4日
發(fā)明者饒子和, 楊誠, 婁智勇, 肖燕燕, 王靜, 王泰一, 劉偉, 夏強(qiáng) 申請人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院