專利名稱：一種苦參堿磁性緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，尤其是一種治療消化道腫瘤的新的苦參堿緩釋磁性膠囊及制備方法。
背景技術(shù)：
苦參堿是從豆科植物苦參、苦豆子、廣豆根中提取分離得到的一種生物堿，屬于四環(huán)喹諾里西啶類，具有顯著的抗腫瘤活性，參見“Jiang H，et al. Matrine upregulates the cell cycle protein E2F—1 and triggers apoptosis via the mitochondrial pathway in K562 cells. European Journal of Pharmacology，2007，559 :98. ”。研究表明，其抗腫瘤活性的作用機(jī)制包括抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)腫瘤分化和凋亡、抑制腫瘤浸潤(rùn)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、 減輕腫瘤誘發(fā)的惡病質(zhì)和抑制腫瘤耐藥性、抑制端粒酶活性等。此外，苦參堿還具有以下藥理活性(1)抗肝損傷肝損傷是各種肝臟疾病病變的結(jié)果，肝損傷的發(fā)生機(jī)制可分為化學(xué)性和免疫性?？鄥A對(duì)這兩種機(jī)制導(dǎo)致的肝損傷均有保護(hù)作用，參見“薛貴平等.苦參堿抗免疫性肝損傷作用的研究.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2007,8(4) 242.(2)抗心血管疾病苦參堿能夠增強(qiáng)離體蛙心、蟾蜍心臟和離體兔心房的收縮功能，增加冠狀動(dòng)脈血流量，減慢心率，抑制舒張等，參見“Liu JY, et al. Effect of matrine on the expression of substance P receptor and inflammatory cytokines production in human skin keratinocytes and fibroblasts. International Immunopharmaco1ogy, 2007,7 :816. ”。(3)抗病毒苦參堿能夠明顯抑制HBV-DNA的復(fù)制，使肝炎患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率達(dá) 51 %，抗 HBc-IgM 轉(zhuǎn)陰率達(dá) 50 %，參見“Wan XY, et al. Hepatoprotective and anti-hepatocarcinogenic effects of glycyrrhizin and matrine. Chemico-Biological Interactions, 2009,181 :15.，，。(4)抗纖維化苦參堿能夠?qū)Ω闻K、胰腺和腎小管間質(zhì)的纖維化具有一定的抑制作用，參見“任洪波等.苦參堿抗大鼠胰腺纖維化作用及機(jī)制研究.胰腺病學(xué)，2007，7 (2) 90. ”?？鄥A臨床主要用于治療癌癥、病毒性肝炎、白細(xì)胞減少癥等。目前，已有的苦參堿注射劑、片劑與膠囊劑等劑型應(yīng)用于臨床的研究和治療。然而，就現(xiàn)有普通口服制劑來說，由于自身劑型設(shè)計(jì)不足或藥物釋放機(jī)制缺陷，大都存在藥效維持時(shí)間較短，需頻繁給藥，且血藥濃度波動(dòng)較大，毒副作用及并發(fā)癥增多，患者易產(chǎn)生耐藥性、藥物不良反應(yīng)和依從性下降等問題。注射制劑藥物均勻分布在全身循環(huán)中，藥物在到達(dá)腫瘤病灶之前，要經(jīng)過同蛋白結(jié)合、代謝、排泄等步驟，最終只有少量藥物到達(dá)腫瘤病灶。 上述苦參堿藥物制劑由于本身的設(shè)計(jì)缺陷和不足，在臨床使用時(shí)，醫(yī)生為獲得良好的臨床治療效果而加大藥物劑量以提高藥物濃度，則會(huì)導(dǎo)致藥物的毒副作用及不良反應(yīng)增加，患者的依從性較差，藥物生物利用度低，達(dá)不到預(yù)期的治療目的。為了克服以上缺點(diǎn)，中國(guó)發(fā)
3明專利申請(qǐng)03100896. 8與中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)03100897. 6公開了苦參堿的緩釋制劑，上述專利文獻(xiàn)所公開的緩釋制劑為膠丸和腸溶片，這兩種制劑雖然能夠延長(zhǎng)藥效作用時(shí)間，但不具有靶向給藥特性，仍不能有效的降低藥物毒副作用和藥物不良反應(yīng)，有效提高藥物生物利用度，增強(qiáng)臨床治療效果。中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200610019300. X公開了一種苦參堿磁性微球，該微球?qū)⒋判园邢蚝途忈岆p重釋藥機(jī)制集合而成的制劑，然而該制劑通過靜脈滴注的形式給藥，不但用藥方法復(fù)雜，對(duì)患者來說很不方便，依從性差，而且有許多致命問題無法克服，如殘留在血管中的磁流體(由于該類物質(zhì)自身不能降解、代謝)如何消除或清除， 怎樣解決其在血管內(nèi)壁附著、積聚，引發(fā)肉芽組織增生，以及堵塞血管導(dǎo)致血流量減少，損害身體組織器官等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可克服現(xiàn)有技術(shù)不足，能經(jīng)消化道口服給藥的的抗消化系腫瘤的苦參堿磁性緩釋膠囊及其制備方法。本發(fā)明所述的苦參堿磁性緩釋膠囊內(nèi)容物為苦參堿磁性緩釋顆粒，包括載藥磁性顆粒和緩釋包衣層。其中載藥磁性顆粒包含苦參堿、四氧化三鐵納米粒OOnm)、微晶纖維素(纖維素含量為97. 0% 102%，濃度在3%時(shí)膠體黏度可達(dá)3000 5000mPa · s)和殼聚糖，按質(zhì)量比，苦參堿四氧化三鐵納米粒微晶纖維素殼聚糖為1 0. 5 2 1 8 0.1 3。磁性物質(zhì)為四氧化三鐵納米粒，緩釋包衣層所用的材料為殼聚糖。技術(shù)實(shí)施方案為按處方取苦參堿、四氧化三鐵納米粒、微晶纖維素混勻，加入殼聚糖醋酸溶液中，攪拌均勻，制軟材。過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得載藥磁性顆粒。將殼聚糖醋酸溶液反復(fù)多次噴灑或包裹于載藥磁性顆粒表面，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥得到磁性緩釋顆粒。將上述磁性緩釋顆粒填充于1號(hào)空心膠囊中， 即得苦參堿磁性緩釋膠囊，每粒裝0. 3g±10%，含苦參堿約25. 2mgo本發(fā)明的具體制備方法如下(1)苦參堿載藥磁性顆粒制備1)將殼聚糖溶于體積比0. 2% 的醋酸水溶液中，殼聚糖在醋酸水溶液中濃度為0. 005 0. 04g/mL，得到殼聚糖醋酸溶液。2)將0.05 0. 15g苦參堿、0. 08 0. 15g四氧化三鐵納米粒、0. 2 0. 8g微晶纖維素混勻后，加入上述殼聚糖醋酸溶液2 5mL，攪拌均勻，得軟材。3)將上述軟材過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，得苦參堿載藥磁
性顆粒。(2)苦參堿磁性緩釋顆粒制備1)依上法制得殼聚糖醋酸溶液?；每鄥A載藥磁性顆粒、殼聚糖醋酸溶液按質(zhì)量體積比為1 10 20，將殼聚糖醋酸溶液反復(fù)多次噴灑或包裹于載藥磁性顆粒表面，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥，得苦參堿磁性緩釋顆粒。(3)苦參堿磁性緩釋膠囊制備將上述苦參堿磁性緩釋顆粒填充于1號(hào)空心膠囊中，制得苦參堿磁性緩釋膠囊。本發(fā)明的制劑藥物釋放持續(xù)、恒定，在外加磁場(chǎng)的引導(dǎo)下，具有靶向定位特征，可提高藥物生物利用度。本發(fā)明中的殼聚糖具有很好的生物相容性，無毒、無刺激、無過敏性，黏附性、生物降解性、成膜性良好，對(duì)環(huán)境友好，不污染環(huán)境。在苦參堿磁性緩釋膠囊制備過程中既可作為黏合劑，又可作為緩釋材料，從而減少了處方中輔料的種類，有利于降低其毒副作用。在載藥磁性顆粒制備過程中，殼聚糖首先作為黏合劑，不但有利于該制劑制備成型，又能起到緩釋作用，延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間。在緩釋磁性顆粒制備過程中，殼聚糖再次作為緩釋包衣材料，通過噴灑或包裹操作，在載藥磁性顆粒表面形成緩釋膜，進(jìn)一步增強(qiáng)了其緩釋作用。本發(fā)明中的四氧化三鐵納米粒作為磁性物質(zhì)，具有毒性低、易得、飽和磁化強(qiáng)度高等特點(diǎn)，有利于苦參堿磁性緩釋膠囊內(nèi)容物在外加磁場(chǎng)誘導(dǎo)下，在消化道中的靶向定位，藥物釋放完畢后，殘?jiān)呻S糞便排出體外，在體內(nèi)不會(huì)造成蓄積中毒或影響機(jī)體功能。本發(fā)明制備的苦參堿磁性緩釋膠囊攜帶、服用方便，易于貯存。經(jīng)口服給藥后，緩釋包衣層延緩其內(nèi)容物在消化道中的釋放速率。由于該膠囊內(nèi)容物為磁性顆粒，有利于其在外加磁場(chǎng)誘導(dǎo)下，可靶向定位于腫瘤病灶部位。從而使該制劑具有釋藥持續(xù)、恒定，生物利用度高，用藥次數(shù)低，患者依從性好，藥物毒副作用和不良反應(yīng)少，增強(qiáng)臨床防治消化系腫瘤作用的特性。


圖1四氧化三鐵和實(shí)施例1所得的苦參堿磁性緩釋膠囊內(nèi)容物的磁滯曲線；圖2 實(shí)施例1所得的苦參堿磁性緩釋膠囊內(nèi)容物在外加磁場(chǎng)引導(dǎo)下的定向運(yùn)動(dòng)示意圖；圖3實(shí)施例所得1的苦參堿磁性緩釋膠囊的體外釋放曲線。
具體實(shí)施例方式以下為本發(fā)明的實(shí)施例，但本發(fā)明不僅限于實(shí)施例。實(shí)施例1 (1)將殼聚糖溶于體積比0. 2% 的醋酸水溶液中，殼聚糖在醋酸水溶液中濃度為0. 005 0. 04g/mL，得到殼聚糖醋酸溶液。本發(fā)明其它實(shí)施例中的殼聚糖制備方法與此相同。(2)苦參堿載藥磁性顆粒的制備稱取微晶纖維素(纖維素含量為97.0% 102%，濃度在3%時(shí)膠體黏度可達(dá)3000 5000mPa · s,以下各實(shí)施例所用的各微晶纖維素均與其相同)0. 4g，F(xiàn)e3O4磁性納米粒OOnm，以下各實(shí)施例所用的磁性納米粒粒度與其相同)0. 12g及苦參堿0. Ig,混勻后，加入0. 02g/mL殼聚糖的1 %醋酸溶液2mL中，攪拌均勻， 制軟材。過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得苦參堿載藥磁性顆粒。(3)苦參堿磁性緩釋顆粒的制備配制的醋酸水溶液10. 5mL，加入0. 21g殼聚糖，使其自然膠溶，將上述殼聚糖醋酸溶液反復(fù)13次噴灑或包裹于苦參堿載藥磁性顆粒表面，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥，即得苦參堿磁性緩釋顆粒。(4)苦參堿磁性緩釋膠囊的制備將上述苦參堿磁性緩釋顆粒填充于1號(hào)空心膠囊中，制得苦參堿磁性緩釋膠囊。實(shí)施例2 (1)苦參堿載藥磁性顆粒的制備稱取微晶纖維素0. 4g，F(xiàn)e3O4磁性納米粒0. Ig及苦參堿0. lg，混勻后，加入0.02g/mL殼聚糖的醋酸溶液3mL中，攪拌均勻，制軟材。過 65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得苦參堿載藥磁性顆粒。(2)苦參堿磁性緩釋顆粒的制備配制的醋酸水溶液12mL，加入0. 24g殼聚糖，使其自然膠溶，將上述殼聚糖醋酸溶液反復(fù)13次噴灑或包裹于苦參堿載藥磁性顆粒表面，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥，即得苦參堿磁性緩釋顆粒。(3)苦參堿磁性緩釋膠囊的制備將上述苦參堿磁性緩釋顆粒填充于1號(hào)空心膠囊中，制得苦參堿磁性緩釋膠囊。實(shí)施例3 (1)苦參堿載藥磁性顆粒的制備稱取微晶纖維素0. 4g，F(xiàn)e3O4磁性納米粒0. 12g 及苦參堿0. lg，混勻后，加入0. 025g/mL殼聚糖的醋酸溶液2mL中，攪拌均勻，制軟材。 過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得苦參堿載藥磁性顆粒。(2)苦參堿磁性緩釋顆粒的制備配制的醋酸水溶液6mL，加入0. 15g殼聚糖， 使其自然膠溶，將上述殼聚糖醋酸溶液反復(fù)13次噴灑或包裹于苦參堿載藥磁性顆粒表面， 50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥，即得苦參堿磁性緩釋顆粒。(3)苦參堿磁性緩釋膠囊的制備將上述苦參堿磁性緩釋顆粒填充于1號(hào)空心膠囊中，制得苦參堿磁性緩釋膠囊?？鄥A磁性緩釋膠囊內(nèi)容物的磁滯曲線測(cè)定于室溫條件下，用振動(dòng)樣品磁強(qiáng)計(jì)測(cè)定四氧化三鐵納米粒和苦參堿磁性緩釋膠囊內(nèi)容物，結(jié)果如圖2所示。結(jié)果顯示，與純!^e3O4納米粒的飽和磁化強(qiáng)度58. 57emu/g相比， 內(nèi)容物的飽和磁化強(qiáng)度約為15. Uemu/g;矯頑力為零，表現(xiàn)出典型的超順磁性，在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生聚集?？鄥A磁性緩釋膠囊內(nèi)容物在外加磁場(chǎng)引導(dǎo)下的定向運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)將苦參堿磁性緩釋膠囊內(nèi)容物置于pH6. 8的磷酸鹽緩沖溶液中，觀察其在外加磁場(chǎng)作用下的定向移動(dòng)，結(jié)果如圖3所示。結(jié)果顯示，30s內(nèi)內(nèi)容物可沿著磁場(chǎng)方向做定向運(yùn)動(dòng)，聚集到磁鐵一面的瓶壁上，說明該內(nèi)容物具有很好的磁響應(yīng)性能，可以在外加磁場(chǎng)引導(dǎo)下靶向作用于病灶部位?？鄥A磁性緩釋膠囊的體外釋放試驗(yàn)取苦參堿磁性緩釋膠囊6粒，精密稱定其重量，照中國(guó)藥典2010年版二部釋放度測(cè)定法(附錄X D第一法方法1)，采用溶出度測(cè)定法(附錄X C)第一法裝置，以PH值為 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液900mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，溫度為37士0. 5°C，依法測(cè)定，于0.5、1、2、4、8、12、18、對(duì)小時(shí)，分別定點(diǎn)精密量取釋放溶液10mL，并同時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的空白釋放介質(zhì)，用0. 22 μ m微孔濾膜濾過，精密量取續(xù)濾液10 μ L，注入高效液相色譜儀(Agilent 1200型，美國(guó))進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表1。并根據(jù)測(cè)定結(jié)果繪制釋放曲線，見圖3。結(jié)果顯示，苦參堿磁性緩釋膠囊在M小時(shí)內(nèi)累計(jì)釋放率為96. 25%。色譜條件流動(dòng)相70 30 (甲醇/0. 1的磷酸溶液)檢測(cè)波長(zhǎng)220nm。、流速lmL/min。柱溫30°C。
表 權(quán)利要求
1.一種苦參堿磁性緩釋膠囊，其特征在于內(nèi)容物為苦參堿磁性緩釋顆粒，包括載藥磁性顆粒和緩釋包衣層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿磁性緩釋膠囊，其特征在于內(nèi)容物中的載藥磁性顆粒包含苦參堿、磁性物質(zhì)四氧化三鐵納米粒、微晶纖維素和緩釋包衣層殼聚糖，且苦參堿四氧化三鐵納米粒微晶纖維素殼聚糖的質(zhì)量比為1 0. 5 2 1 8 0. 1 3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的苦參堿磁性緩釋膠囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將殼聚糖溶于體積比為0.2% 的醋酸水溶液中，殼聚糖在醋酸水溶液中濃度為0. 005 0. 04g/mL，得到殼聚糖醋酸溶液；2)將0.05 0. 15g苦參堿、0. 08 0. 15g四氧化三鐵納米粒、0. 2 0. 8g微晶纖維素混勻后，加入殼聚糖醋酸溶液2 5mL，攪拌均勻，得軟材；3)將上述軟材過65目篩制粒后進(jìn)行干燥處理，再經(jīng)65目篩過篩、整粒，得苦參堿載藥磁性顆粒；4)將殼聚糖醋酸溶液反復(fù)多次噴灑或包裹于載藥磁性顆粒表面，苦參堿載藥磁性顆粒比殼聚糖醋酸溶液的質(zhì)量體積比為1 15 25，再經(jīng)過篩、整粒，干燥處理得苦參堿磁性緩釋顆粒；5)將由步驟4)制得的苦參堿磁性緩釋顆粒填充于空心膠囊中，制得苦參堿磁性緩釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開一種可經(jīng)口服給藥用于治療消化道腫瘤的苦參堿磁性緩釋膠囊及其制備方法。本發(fā)明的內(nèi)容物為苦參堿磁性緩釋顆粒，包括載藥磁性顆粒和緩釋包衣層，其內(nèi)容物中的載藥磁性顆粒包含苦參堿、磁性物質(zhì)四氧化三鐵納米粒、微晶纖維素和緩釋包衣層殼聚糖，且苦參堿∶四氧化三鐵納米?！梦⒕Юw維素∶殼聚糖的質(zhì)量比為1∶0.5～2∶1～8∶0.1～3。本發(fā)明的藥物經(jīng)口服給藥后，在外加磁場(chǎng)引導(dǎo)下，既能靶向作用于消化系腫瘤病灶局部，又能延緩主藥的釋放速度，預(yù)期可減少藥物毒副作用、并發(fā)癥和藥物不良反應(yīng)，降低藥物服用次數(shù)，增強(qiáng)患者的依從性，提高藥物臨床治療效果。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102302473SQ20111021244
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月23日
發(fā)明者張玲玲, 李平, 李玉民, 焦海勝, 王曉飛 申請(qǐng)人:蘭州大學(xué)第二醫(yī)院