專利名稱：三環(huán)化合物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的三環(huán)類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為GPR119激動(dòng)劑和在制備治療抗糖尿病和代謝性病癥等疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
II型糖尿病的一個(gè)典型癥狀是伴隨患者表現(xiàn)出胰島素耐受的同時(shí)胰腺β細(xì)胞無法分泌出足夠量的胰島素?；谶@一點(diǎn)可將臨床上治療II型糖尿病的藥物劃分為兩類，一種是用來改善肝臟、肌肉等器官組織的胰島素耐受癥狀的藥物；第二種是作用于胰腺β細(xì)胞促進(jìn)其分泌胰島素的藥物。目前，已經(jīng)開發(fā)出了多種治療藥物用來實(shí)現(xiàn)這一目的，如胰高血糖素樣多肽-1類似物(GLP-1 mimetics)，同時(shí)由于其作用機(jī)制為葡萄糖依賴性，在臨床治療使用過程中可能不會(huì)使患者出現(xiàn)低血糖的癥狀，因而成為理想的治療藥物。在對(duì)GLP-I 研究基礎(chǔ)上，又開發(fā)出了二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制劑，也成功的成為新型II型糖尿病治療用藥。隨著研究的進(jìn)一步深入，尤其是對(duì)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素過程的研究，使得一種 G蛋白偶聯(lián)受體GPR119成為一個(gè)潛在的II型糖尿病治療的新靶點(diǎn)。G蛋白偶聯(lián)受體119(GPR119)是經(jīng)人類基因測序分析發(fā)現(xiàn)的一種孤兒受體，其基因定位于X染色體，主要表達(dá)于胰腺組織中的胰島β細(xì)胞以及腸道細(xì)胞。經(jīng)過進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)油酰乙醇胺(OEA)和脂肪酸衍生物油酰溶血卵磷脂是GPR119的內(nèi)源性配體。通過與GPRl 19結(jié)合并激動(dòng)GPRl 19能提高β細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的刺激-分泌偶聯(lián)，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，從而促進(jìn)胰島素囊泡分泌到胞外。GPRl 19的組織細(xì)胞表達(dá)特點(diǎn)與功能均提示，激活該受體可促進(jìn)GLP-I及胰島素分泌，有助于血糖控制。這一概念已被用于與糖尿病相關(guān)的藥理學(xué)研究中。在對(duì)分離大鼠胰島的離體灌流試驗(yàn)中，GPR119激動(dòng)劑可刺激胰島素的第一時(shí)相和第二時(shí)相分泌，且這種促胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性。此外，GPR119激動(dòng)劑還可促進(jìn)小鼠腸道L細(xì)胞系分泌GLP-1。GPR119激動(dòng)劑對(duì)糖尿病的治療作用已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了論證。給大鼠口服GPR119激動(dòng)劑可顯著提高血液循環(huán)中的胰島素、GLP-I和GIP水平，同時(shí)降低大鼠在接受糖耐量試驗(yàn)后的血糖濃度。給予糖尿病大鼠(ZDF rat)每日口服GPR119激動(dòng)劑持續(xù)治療4周，其空腹血糖水平明顯降低，糖耐量試驗(yàn)的耐受性顯著提高，糖化血紅蛋白水平顯著改善，同時(shí)伴有胰島素含量顯著增加，提示胰島功能有所改善。上述試驗(yàn)結(jié)果均表明，應(yīng)用 GPRl 19激動(dòng)劑可改善試驗(yàn)動(dòng)物的糖尿病癥狀。作為治療II型糖尿病的新型制劑，GPRl 19激動(dòng)劑的主要優(yōu)勢是對(duì)腸促胰素(包括GLP-I和GIP)和胰島素有多種刺激分泌的作用。這一特征是耐DPP-4降解的GLP-I類似物和DPP-4抑制劑所不具備的。此外，動(dòng)物試驗(yàn)提示，GPR119激動(dòng)劑還具有控制體重的潛能。這一新型作用機(jī)制可能為糖尿病治療帶來更新、更強(qiáng)的降糖效果，從而有助于增加糖尿病藥物治療的多樣性，以滿足不同患者的需求。目前公開了一系列的GPRl 19激動(dòng)劑的專利申請(qǐng)，其中包括W02009055331、W02008070692 和 W02009126535。盡管目前已公開了一系列的治療糖尿病和代謝性疾病等疾病的GPR119激動(dòng)劑， 但仍需要開發(fā)新的具有更好的藥效的化合物，經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明設(shè)計(jì)具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物，以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)
映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(II) 所示的化合物或其可藥用的鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式 (III)所示的化合物或其可藥用的鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(IV) 所示的化合物或其可藥用的鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(V) 所示的化合物或其可藥用的鹽
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式 (VI)所示的化合物或其可藥用的鹽
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的通式(II)所示化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(VII) 所示的化合物或其可藥用的鹽
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的通式(II)所示化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式 (VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其可藥用的鹽，其中環(huán)B為苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其可藥用的鹽，
11.根據(jù)權(quán)利要求7或8任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R11 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、-C (0) R2、-C (0) NR3R4、-C (0) OR2、-S (0) mR2 ;m 是 0、1 或
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R11為-S(O)HiR2；m是1或2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環(huán)A為雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、"C (0) R2、-C (0) NR3R4, -C (0) OR2或-S (0)mR2的取代基所取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m是1或2。
16.根據(jù)權(quán)利要求1 4任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中 L1為一個(gè)鍵或-CH2-。
17.根據(jù)權(quán)利要求1 4任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中 L2 為-0-、-CH2-, -N(R7) -CH2-或-O-CH2-O
18.根據(jù)權(quán)利要求1 4任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中 R1為烷基或雜芳基，其中所述的烷基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、烷基或商代烷基的取代基所取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求1 4任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為
20.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中P和q為0 或1。
21.根據(jù)權(quán)利要求3所述的通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z選自單鍵或-0-。
22.根據(jù)權(quán)利要求1 21任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中該化合物為
23. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括
24. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括
25. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括
26. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括
27.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1 22中任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體。
28.根據(jù)權(quán)利要求1 22任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物在制備GPR119激動(dòng)劑中的用途。
29.根據(jù)權(quán)利要求1 22任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物在制備治療糖尿病和代謝綜合癥的疾病的藥物中的用
全文摘要
本發(fā)明涉及三環(huán)化合物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的三環(huán)化合物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為GPR119激動(dòng)劑和在制備治療抗糖尿病和代謝性病癥等疾病的藥物的用途，其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。
文檔編號(hào)A61K31/403GK102432598SQ20111022791
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月29日
發(fā)明者劉柏年, 康思順, 張學(xué)軍, 楊方龍, 梁金棟, 范江, 董慶 申請(qǐng)人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司