專利名稱：一種治療風濕性關節(jié)疾病的藥物組合物及制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種由原料藥黑螞蟻、鹽附子、黃芪、木瓜和三七組成的藥物組合物，屬于中藥技術領域。
背景技術：
類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)屬于祖國醫(yī)學中“痹證”范疇,發(fā)病率高，發(fā)病以25 55歲的青壯年居多，女性發(fā)病高于男性，男女之比為1: 4，全世界共有上億病人。據(jù)統(tǒng)計，RA國外的患病率為I 2%，個別地區(qū)高達5% ;我國發(fā)病率約為O. 74%，現(xiàn)有1500萬人左右病人；本病致殘率較高，未及時診治的類風濕性關節(jié)炎患者二年致殘50%，三年致殘率達70%。而已經(jīng)患類風濕性關節(jié)炎的患者，平均壽命縮短10 15年。從病程長短而論，發(fā)病一年內(nèi)的致殘率約20%，二年以上可達40%左右，嚴重破壞勞動能力，對人類 健康危害極大，給社會、家庭造成極大負擔，也給患者本人身心健康和生活質量有嚴重的影響，因此有“不死的癌癥”之稱。RA的確切機理不是十分明確，但目前現(xiàn)代研究認為RA是一種大量T細胞浸潤為主的慢性滑膜炎為特征的自身免疫性疾病，免疫學異常包括T細胞亞群失調(diào)和T細胞的異?；罨绕涫莚a4+T細胞參與了 RA的激發(fā)和延續(xù)。RA患者的病理研究結果表明，患者滑膜以滑膜細胞腫瘤樣增殖、血管增生和炎性細胞浸潤為主要特點，而浸潤的炎性細胞中又以T細胞尤其是ra4+T細胞亞群為主，此外，RA患者τ細胞亞群中ra4+T細胞比例及克隆擴增能力均有所改變，提示T淋巴細胞、尤其是CD4+T在RA發(fā)生和發(fā)展中具有極其重要的地位。T細胞在炎癥的滑膜中積聚和激活，通過分泌IFN-Y和IL-17以及細胞-細胞的直接接觸，在RA炎癥反應中發(fā)揮了重要作用，此外通過TNF相關括化誘導因子促進了 RA骨損害。RA患者由于存在著ra4+T細胞數(shù)量的增加或cd8+t數(shù)量的下降，使cd4+t/cd8+t的相對比上升，Th細胞功能相對亢進和Ts細胞功能相對減弱，從而導致B細胞功能亢進、免疫球蛋白表達失控。過去人們認為RA很少累及腎臟，即使發(fā)生腎損害多見腎淀粉樣變性、或由金制劑或青霉胺引起的膜性腎病以及與非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)治療有關的間質性腎炎。正是由于認識上的不足，以致長期形成了 RA本身很少引起腎臟病變的錯誤觀點。近年來隨著腎活檢技術的廣泛應用和免疫學研究的日益深入，人們逐漸認識到RA不僅可以引起腎損害，而且損害是100%;研究發(fā)現(xiàn)RA腎損害主要是系膜增生性腎炎(RA-MsPGN)，占RA原發(fā)性腎損害的30. I % 75. 0% (也有報道為25% -50% )。目前RA尚無特效療法，臨床治療主要是對癥處理。國際抗風濕聯(lián)盟將現(xiàn)有抗風濕病藥分為兩大類，即改善癥狀的抗風濕藥和控制疾病的抗風濕病藥，前者仍是目前臨床常用藥，至今無一種真正控制疾病的抗風濕病藥，臨床常聯(lián)合用藥以期達到控制疾病的目的，但就目前所取得的近期、遠期療效而言，結果都不能令人滿意；雖然近年來開展了生物治療，終因價格昂貴、口服活性差、不能選擇性作用于靶組織等缺點而限制了其應用；基因治療似乎在理論上可以克服生物治療的部分缺陷，但世界300多個臨床研究中，3000多例已接受基因治療的患者，沒有一例明確顯示臨床改善?，F(xiàn)有臨床用藥如水楊酸類及其它非甾體抗炎藥、抗瘧藥、青霉胺、雷公藤制劑、金制劑、甚至皮質激素，其治療效果均不理想，而且副作用大。中醫(yī)在幾千年的臨床實踐中積累了豐富的經(jīng)驗，隨著回歸自然浪潮的高漲和中藥現(xiàn)代化步驟的加快，尋求中醫(yī)藥治療手段和藥物已經(jīng)成為全球關注的重點和研究的熱點，尤其是伴隨著對RA靶器官損害的認識加深和重視，開發(fā)研究“三小”(劑量小、毒性小、副作用小)三效(高效、速效、長效)五方便(服藥、生產(chǎn)、運輸、攜帶、貯藏)，既具有良好的抗風濕作用，又對RA損害的主要靶器官(肺、腎、骨等)具有保護作用的治療藥物成為中西醫(yī)共同關心的熱點
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明第一個目的在于提供一種治療風濕性關節(jié)疾病的藥物組合物；本發(fā)明第二個目的在于提供該藥物組合物的制備方法；本發(fā)明第三個目的在于提供該藥物組合物在制備治療和緩解風濕性關節(jié)病和風濕性腎損害藥物中的應用。本發(fā)明的目的是通過如下技術方案實現(xiàn)的一種治療風濕性關節(jié)疾病的藥物組合物，該藥物組合物的原料藥組成為黑螞蟻10-70份、黃芪10-50份、木瓜5_40份、鹽附子5_40份、三七2_20份；進一步的,其原料藥組成為黑螞蟻15-60份、黃芪15-45份、木瓜10-35份、鹽附子10-30份、三七3_15份；進一步的，其原料藥組成為黑螞蟻15-50份、黃芪15-40份、木瓜10_30份、鹽附子10_30份、三七3_15份；更進一步的，其原料藥組成為黑螞蟻20-40份、黃芪18-30份、木瓜12-20份、鹽附子10-20份、三七4_10份；更進一步的，其原料藥組成為黑螞蟻25-40份、黃芪18-30份、木瓜12-20份、鹽附子10-20份、三七5_10份；更進一步的，其原料藥組成為黑螞蟻30份，黃芪20份，木瓜15份，鹽附子12份，三七6份； 或，黑螞蟻25份，黃芪30份，木瓜12份，鹽附子20份，三七5份；或，黑螞蟻40份，黃芪18份，木瓜20份，鹽附子10份，三七10份。本發(fā)明藥物組合物可采用如下方法制備按比例取五味原料藥，以水或與水相互溶的有機溶劑提取制備而成；或，按比例取五味原料藥，其中黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子合并以水或與水相互溶的有機溶劑提取得提取物；三七粉碎，將三七粉加入到上述所得提取物中，混合均勻而成。進一步的，所述與水相互溶的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的任意一種；更進一步優(yōu)選為濃度為30%-80%的乙醇；所用的提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超聲提取或滲漉提取中的任意一種方式，或者不同提取方法的組合。更進一步的，上述制備方法中原料藥經(jīng)提取后還可經(jīng)純化、精制，如過大孔樹脂柱，并進一步按常規(guī)的制劑工藝制成藥劑學可接受的任意常規(guī)劑型，包括顆粒、片劑、膠囊、滴丸、口服液、混懸液、乳濁液、注射劑。
本發(fā)明藥物組合物還可采用按比例取五味原料藥原料藥直接粉碎、混合制成臨床可接受的劑型；所述粉碎優(yōu)選為經(jīng)超微粉碎后制成粒徑100 μ m以下的超細微粉；進一步優(yōu)選制備為80 μ m以下的超細微粉；進一步優(yōu)選制備為70 μ m以下的超細微粉；進一步優(yōu)選制備為60 μ m以下的超細微粉；進一步優(yōu)選制備為50 μ m以下的超細微粉；進一步優(yōu)選制備為40 μ m以下的超細微粉；進一步優(yōu)選制備為30 μ m以下的超細微粉；進一步優(yōu)選制備為20 μ m以下的超細微粉；進一步優(yōu)選制備為10 μ m以下的超細微粉；進一步優(yōu)選制備為8 μ m以下的超細微粉；進一步的，所述超微粉碎前原料藥先粉碎成粗粉(過24目篩)，并經(jīng)過干燥處理使水分含量低于4%。為使上述劑型能夠實現(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預膠化淀粉、 微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。為使上述劑型能夠實現(xiàn)中藥藥劑學，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑學》，上?？茖W出版社1997年12月第I版中各劑型記載的輔料)。本發(fā)明所述治療風濕性關節(jié)疾病的藥物組合物除了以黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子和三七原藥材投料的形式外，還可以采用以黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子和三七提取物(有效部位)投料的形式，因此本發(fā)明進一步公開了治療風濕性關節(jié)疾病的藥物組合物一種治療風濕性關節(jié)疾病的藥物組合物，該藥物組合物的原料組成為黑螞蟻提取物10-70份、黃芪提取物10-50份、木瓜提取物5_40份、鹽附子提取物5-40份、三七提取物2-20份；進一步的，其原料組成為黑螞蟻提取物20-50份、黃芪提取物15-40份、木瓜提取物10_30份、鹽附子提取物10-30份、三七提取物3-15份；更進一步的，其原料組成為黑螞蟻提取物25-40份、黃芪提取物18-30份、木瓜提取物12_20份、鹽附子提取物10-20份、三七提取物5-10份；更進一步的，其原料組成為黑螞蟻提取物30份，黃芪提取物20份，木瓜提取物15份，鹽附子提取物12份，三七提取物6份；或，黑螞蟻提取物25份，黃芪提取物30份，木瓜提取物12份，鹽附子提取物20份，三七提取物5份；或，黑螞蟻提取物40份，黃芪提取物18份，木瓜提取物20份，鹽附子提取物10份，三七提取物10份。本發(fā)明所述黑螞蟻提取物、黃芪提取物、木瓜提取物、鹽附子提取物、三七提取物分別為黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子、三七的水提取物或與水相互溶的有機溶劑提取物；或者為黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子、三七經(jīng)水或與水互溶的有機溶劑提取后進一步經(jīng)過精制純化處理得到的精制物，如過大孔樹脂柱。進一步的，所述與水相互溶的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的任意一種；進一步優(yōu)選為濃度為30%-80%的乙醇；所用的提取方法可以是煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超聲提取或滲漉提取中的任意一種方式，或者不同提取方法的組合。本發(fā)明藥物組合物還可以和其他藥物配伍使用，所述其他藥物為相關或相似領域 的治療藥物，如風濕性、類風濕性關節(jié)炎治療藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、止痛藥物等。本發(fā)明藥物組合物可用于治療和緩解風濕性關節(jié)病，所述的風濕性關節(jié)病為風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)滑膜炎和風濕性腎損害。本發(fā)明所述黑螞蟻為《廣西中藥材標準》第二冊(1996年)收載，是蟻科動物雙齒多刺蟻Polyrhachis dives Smith的干燥體；所述黃苗、鹽附子、木瓜、三七為2010版《中國藥典》第一部收載的中藥或其炮制品。本發(fā)明藥物組成是在中醫(yī)氣血精動態(tài)循環(huán)理論指導下組方，經(jīng)臨床多年反復驗證和優(yōu)化的基礎形成的。該理論認為氣、血、精三者在生理狀態(tài)下相互資生、相互轉化；病理狀態(tài)下相互影響、共同致病；類風濕性關節(jié)炎的發(fā)生是由于外界誘因作用下氣血精平衡系統(tǒng)被打破并重建的過程，再建平衡過程中氣血精產(chǎn)生的多種病理產(chǎn)物相互膠結，相互影響是導致疾病復雜和治療棘手的主要原因；RA的基本病機是氣血精俱虛，氣血精動態(tài)平衡在低水平上重建，痰瘀水濕膠結停著于關節(jié)組織，阻礙氣血精的正常循環(huán)，造成惡性循環(huán)。組方中以螞蟻、鹽附子補氣血精，振奮元氣，促進氣血精循環(huán)系統(tǒng)向生理狀態(tài)轉化，輔以它藥達到標本兼治，治病求本的效果；黃芪補氣行氣,達補氣生血,氣行血動,從而帶動氣血精平衡向生理水平恢復；三七等藥補血養(yǎng)血，從而達到精血通補的目的；螞蟻為蟲藥，善行，具有活血通絡，祛瘀止痛的作用，輔以三七之活血作用，達到祛瘀生新，促進關節(jié)功能恢復的目的，木瓜舒筋活絡，針對臨床主要癥狀；此處方中鹽附子辛咸平，甘溫，歸脾腎經(jīng)，取其散寒除濕，溫陽通絡之義；咸歸腎，咸能軟堅，軟化RA所致關節(jié)纖維素樣沉淀，根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學理論，鹽附子又能提高機體Na+濃度，改變體內(nèi)滲透壓，通過滲透性脫水達消除炎性滲出物的作用。螞蟻等藥，微溫、微咸、酸甘，入肝、脾、腎經(jīng)，疏風通絡，養(yǎng)筋祛瘀，抗炎止痛。酸入肝、肝主筋，酸通骨，故可以通利關節(jié)，軟化畸變關節(jié)，防止或減輕關節(jié)畸變，咸入腎，腎主骨生髓，甘入脾，脾為氣血生化之源，故可以養(yǎng)筋，生骨補髓。諸藥合用，共達補虛培元，祛邪通痹的作用，促進氣血精生理平衡的恢復，達到治療的目的。在本發(fā)明一實施例中，給出了不同比例的本發(fā)明藥物組合物用于抗佐劑性關節(jié)炎大鼠模型的實驗研究，從而得出本發(fā)明原料藥組合物較為優(yōu)選的原料藥的配比范圍。在本發(fā)明其它實施例中，給出了本發(fā)明主要原料藥較優(yōu)配比的提取物用于抗二甲苯性小鼠耳腫脹、蛋清性大鼠足腫脹、熱刺激疼痛、化學刺激性疼痛、佐劑性關節(jié)炎、風濕性腎損害(RA-MsPGN)的藥理實驗，證明本發(fā)明藥物組合物可用于風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、風濕性系膜增殖性腎炎。
以下實驗例中，所用的實驗動物未明確注明，均為KM小鼠，體重20 土 2g，SD大鼠，體重200±20g，均由四川省醫(yī)學科學院實驗動物研究所提供，動物合格證號川實動管質SCXK(川)2004-16。實驗場地為國家中醫(yī)藥管理局成都中醫(yī)藥大學中藥藥理三級實驗室，編號TCM2032043。動物均在室溫22_24°C，明暗周期12h/12h條件下飼養(yǎng)，自由飲水攝食。實驗例I不同配伍組合物鎮(zhèn)痛抗炎配比比例研究I 材料I. I藥物與試劑黑螞蟻、鹽附子、三七、黃芪、木瓜購自同仁堂大藥房，由成都中醫(yī)藥大學馬云桐鑒定。鹽酸曲馬多由北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn)(批號0406245);醋酸地塞米松注射液由西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)(批號66040099)。I. 2實驗動物KM種小白鼠，清潔級，雌雄兼用，體重(20±2)g;由四川省醫(yī)學科學院實驗動物研究所提供，實驗動物合格證號為=SCXK (川)2004-16。2方法與結果2. I、實驗藥物配比比例的設置表I黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子和三七配比比例(g)
權利要求
1.一種治療風濕性關節(jié)疾病的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的原料藥組成為 黑螞蟻I 0-70份、黃芪I 0-50份、木瓜5-40份、鹽附子5_40份、三七2_20份。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為 黑螞蟻15-60份、黃芪15-45份、木瓜10-35份、鹽附子10-30份、三七3_1 5份；
3.如權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為 黑螞蟻15-50份、黃芪15-40份、木瓜10-30份、鹽附子10-30份、三七3_1 5份； 優(yōu)選原料藥組成為黑螞蟻20-40份、黃芪18-30份、木瓜12-20份、鹽附子I 0_20份、三七4-1 O份； 更優(yōu)選原料藥組成為黑螞蟻25-40份、黃芪I 8-30份、木瓜I 2_20份、鹽附子I 0_20份、三七5-1 O份。
4.一種治療風濕性關節(jié)疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 黑螞蟻提取物10-70份、黃芪提取物10-50份、木瓜提取物5-40份、鹽附子提取物5_40份、三七提取物2-20份。
5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 黑螞蟻提取物25-40份、黃芪提取物18-30份、木瓜提取物12-20份、鹽附子提取物10-20份、三七提取物5-10份。
6.如權利要求1-3任一藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括 A、按比例取五味原料藥，以水或與水相互溶的有機溶劑提??；或，按比例取五味原料藥，其中黑螞蟻、黃芪、木瓜、鹽附子合并以水或與水相互溶的有機溶劑提取得提取物；三七粉碎，將三七粉加入到上述所得提取物中，混合；或按比例取五味原料藥原料藥直接粉碎、混合； B、制成臨床可接受的劑型。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述與水相互溶的有機溶劑為甲醇、乙醇或丙酮中的任意一種或兩種；所述的提取是煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超聲提取或滲漉提取中的任意一種方式或其組合。
8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述超微粉碎前原料藥先粉碎，過24目篩得原料藥粗粉，并經(jīng)過干燥處理使水分含量低于4%。
9.如權利要求1-5任一所述的藥物組合物制備治療和緩解風濕性關節(jié)病或風濕性腎損害藥物中的應用。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于所述風濕性關節(jié)病為風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎或關節(jié)滑膜炎。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療風濕性關節(jié)疾病的藥物組合物及制備方法和用途。所述藥物組合物主要由原料藥黑螞蟻、鹽附子、黃芪、木瓜和三七組成，原料藥組成為黑螞蟻10-70份、黃芪10-50份、木瓜5-40份、鹽附子5-40份、三七2-20份。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途，經(jīng)實驗證明本發(fā)明藥物組合物具有補虛培元、祛邪通痹功效，既能夠有效的治療和緩解因風濕、類風濕導致的關節(jié)疼痛、晨僵、麻木，曲伸不利，也能防治和緩解風濕導致的腎功能損害，具有治療關節(jié)腫脹、疼痛、屈伸不利等病變，尤其是用于風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)滑膜炎以及風濕性腎損害的作用。
文檔編號A61P29/00GK102895348SQ201210443908
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月8日 優(yōu)先權日2012年11月8日
發(fā)明者徐世軍 申請人:成都中醫(yī)藥大學