專利名稱：一種泰妙菌素堿油膏及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種泰妙菌素的原料藥及其制備，具體的涉及一種泰妙菌素堿油膏及其制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
泰妙菌素是一種雙職類(pluromulin)抗生素,它對許多革蘭氏陽性菌及支原體(Mycoplasma)有特效,是迄今為止對雞的敗血支原體最有效的抗生素，并在支原體繁殖的呼吸道中保持高濃度，特別是對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、多種霉形體和某些螺旋體具有較強(qiáng)的作用，該藥已在全球被廣泛地使用。但是目前國內(nèi)外生產(chǎn)的泰妙類產(chǎn)品，均為延胡索酸泰妙菌素粉末類原料藥，生產(chǎn)延胡索酸泰妙菌素粉末的工藝復(fù)雜，成本較高，并且延胡索酸泰妙菌素粉末原料藥生產(chǎn)工藝已經(jīng)非常成熟，在產(chǎn)品收率和質(zhì)量上基本已經(jīng)達(dá)到較高水 平，很難再技術(shù)創(chuàng)新提高質(zhì)量和收率。現(xiàn)今，國內(nèi)外有多家企業(yè)生產(chǎn)延胡索酸泰妙菌素粉末類原料藥，沒有其他泰妙菌素類藥物出現(xiàn)，泰妙菌素市場競爭力大，除此之外，延胡索酸泰妙菌素粉末類原料藥制備需要成鹽、結(jié)晶，工藝繁瑣，且現(xiàn)今市場上都是延胡索酸泰妙菌素粉末類原料藥，產(chǎn)品單一，不能滿足所有客戶的要求。所以尋找其他的泰妙產(chǎn)品替代延胡索酸泰妙菌素粉末類原料藥成為當(dāng)務(wù)之急。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的泰妙菌素原料藥——泰妙菌素堿油膏，該產(chǎn)品制備簡單、質(zhì)量穩(wěn)定，可以作為延胡索酸泰妙菌素粉末原料藥的替代品。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泰妙菌素堿油膏的制備方法，該方法工藝簡單、成本低、所得產(chǎn)品為液體，是延胡索酸泰妙菌素粉末原料藥的良好替代品。本發(fā)明技術(shù)方案如下
一種泰妙菌素堿油膏，其特征是包括以下重量百分比的成分泰妙菌素堿75-85%，沒食子酸丙酯O. 8-1. 4%，尼泊金丁酯1. 2-1. 8%，溶劑余量。上述泰妙菌素堿油膏中，優(yōu)選包括以下重量百分比的成分泰妙菌素堿85%，沒食子酸丙酯1. 2%，尼泊金丁酯1. 6%，溶劑余量。上述泰妙菌素堿油膏的制備方法，包括以下步驟
(O取泰妙菌素堿溶液，加水，然后用酸調(diào)節(jié)PH至3. 0-5. 0，靜置分層后分出水相用于下一步，有機(jī)相回收溶劑回用；
(2)向水相中加入酮，然后用堿調(diào)節(jié)pH至12.0-13.0，靜置分層后取酮相，即為純化的泰妙菌素堿溶液；
(3)將純化的泰妙菌素堿溶液升溫至7(T8(TC，進(jìn)行真空濃縮，得濃縮液；
(4)將濃縮后的泰妙菌素堿溶液降至1(T20°C，加入沒食子酸丙酯和尼泊金丁酯，攪拌至沒食子酸丙酯和尼泊金丁酯完全溶解；(5)將泰妙菌素堿溶液繼續(xù)降溫至(T5°C并保溫2 3h，即得泰妙菌素堿油膏。上述步驟(I)中，泰妙菌素堿溶液中泰妙菌素堿的含量為15_25wt%，溶液中的溶劑為丙酮或四甲基二戊酮。上述步驟(I)中，水相和有機(jī)相的體積比為O. 9-1. 5:1，優(yōu)選體積比為1:1。上述步驟(2)中，酮的加入量為水相的O. 9-1. 5倍(體積倍)，優(yōu)選酮的加入體積與水相體積相同。上述步驟(2)中，所述酮為四甲基二戊酮或丙酮。上述步驟(I)中，所述酸為鹽酸、硫酸或硝酸；所用酸的目的是調(diào)節(jié)體系pH，酸的濃度沒有要求，但為了簡化工藝和降低成本，優(yōu)選濃度高的酸；步驟(2)中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，所用堿的目的也是調(diào)節(jié)體系pH，一般 在生產(chǎn)中使用濃度為40wt%的氫氧化鈉溶液。上述步驟(3)中，真空濃縮時(shí)，所得濃縮液體積為原純化的泰妙菌素堿溶液體積的20-30%ο上述步驟(3)中，真空濃縮時(shí)，真空度為-O. 09 -O. 07MPa。上述步驟(4)中，泰妙菌素堿溶液按照8 1(TC /h的速度降至10-20°C ;步驟(5)中，泰妙菌素堿溶液按照3-5 °C /h的速度降至0-5 °C。本發(fā)明提供了一種液體類泰妙菌素堿油膏，為泰妙菌素原料藥提供了一種新的選擇，本發(fā)明油膏制備工藝簡單，與延胡索酸泰妙菌素粉末原藥的制備方法相比省掉了成鹽、結(jié)晶、干燥、粉碎等步驟，大大提高了工作效率，降低了勞動(dòng)強(qiáng)度，降低了生產(chǎn)成本，產(chǎn)品添加專門的輔料之后，安全性和有效性得到了很好的保證，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的解釋，下述說明并不對本發(fā)明保護(hù)范圍進(jìn)行限制。本發(fā)明所用的泰妙菌素堿溶液(簡稱泰妙堿溶液，下同)是截短側(cè)耳素合成延胡索酸泰妙菌素粉末原料的中間產(chǎn)物，是由截短側(cè)耳素在酮相中先與甲苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，然后再與四丁基溴化銨和二乙胺基乙硫醇反應(yīng)所得。在泰妙菌素堿溶液中，泰妙菌素的含量一般為15wt%-25wt%,溶液的溶劑為酮,所用酮一般為丙酮或四甲基二戊酮。下述實(shí)施例中，泰妙堿溶液中的溶劑為四甲基二戊酮。實(shí)施例1
取泰妙菌素堿溶液2L，泰妙堿含量21. 5%，加入2L水，攪拌加入98%濃硫酸調(diào)節(jié)pH到3. 0，靜置分層2h后，水相收集共計(jì)2. 1L，酮相回收溶媒；
向2.1L水相中加入2.1L四甲基二戊酮，然后加入40被％的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH為12.0，靜置分層2h后，共分出酮相2. 2L ；
開啟真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)設(shè)備，將泰妙菌素堿溶液升溫至70°C，進(jìn)行濃縮蒸發(fā)，真空度-O. 07 -O. 09MPa,蒸發(fā)掉1. 7L，剩余溶液為O. 5L ；
泰妙菌素堿溶液按照f 10°C /h的速度進(jìn)行降溫操作，當(dāng)溫度降至20°C時(shí)，加入沒食子酸丙酯3. 5g和尼泊金丁酯5. 2g,攪拌Ih ；
繼續(xù)按3-5°C /h的速度進(jìn)行降溫至0°C，0°C保溫2 3h后，取樣送檢；檢測結(jié)果泰妙堿含量為82% ;沒食子酸丙酯含量0. 8% ;尼泊金丁酯含量1. 2% ;所得產(chǎn)品為淺黃色液體，放置兩年時(shí)間產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，無變渾濁或析晶現(xiàn)象出現(xiàn)。根據(jù)檢測結(jié)果，計(jì)算本發(fā)明提取收率為82%*0. 5L/21. 5%*2L=95. 3%。實(shí)施例2
取泰妙菌素堿溶液4L，含量19%，加入4L水，攪拌加入85%的磷酸調(diào)節(jié)pH到4. 0，靜置分層2h后，水相收集共計(jì)4. 3L，酮相回收溶媒；
向4. 3L水相中加入4. 3L四甲 基二戊酮，然后加入40%Na0H溶液調(diào)節(jié)pH為12. 5，靜置分層2h后,共分出酮相4. 5L ；
開啟真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)設(shè)備，將泰妙菌素堿溶液升溫至75 °C，進(jìn)行濃縮蒸發(fā)，真空度-O. 07 -O. 09MPa,蒸發(fā)掉3. 6L，剩余溶液為O. 9L ；
泰妙菌素堿溶液按照f 10°C /h的速度進(jìn)行降溫操作，當(dāng)溫度降至15°C時(shí)，加入沒食子酸丙酯8. 4g和尼泊金丁酯11. 4g,攪拌Ih ；
繼續(xù)按3-5°C /h的速度進(jìn)行降溫至0°C，0°C保溫2 3h后，取樣送檢；
檢測結(jié)果泰妙堿含量為83% ;沒食子酸丙酯量1. 1% ;尼泊金丁酯含量1. 5% ;所得產(chǎn)品為淺黃色液體，放置兩年時(shí)間產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，無變渾濁或析晶現(xiàn)象出現(xiàn)。根據(jù)檢測結(jié)果，計(jì)算本發(fā)明提取收率為83%*0. 9L/19%*4L=98. 3%。實(shí)施例3
取泰妙菌素堿溶液2L，泰妙堿含量24%，加入3L水，攪拌加入40%鹽酸調(diào)節(jié)pH到5. 0，靜置分層2h后，水相收集共計(jì)3. 2L，酮相回收溶媒；
向3. 2L水相中加入4. 8L四甲基二戊酮，然后加入30wt%的KOH溶液調(diào)節(jié)pH為13. 0，靜置分層2h后，共分出酮相5. OL ；
開啟真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)設(shè)備，將泰妙菌素堿溶液升溫至70°C，進(jìn)行濃縮蒸發(fā)，真空度-O. 07 -O. 09MPa,蒸發(fā)掉4. 4L，剩余溶液為O. 6L ；
泰妙菌素堿溶液按照f 10°C /h的速度進(jìn)行降溫操作，當(dāng)溫度降至10°C時(shí)，加入沒食子酸丙酯6. 7g和尼泊金丁酯8. 6g,攪拌Ih ；
繼續(xù)按3-5°C /h的速度進(jìn)行降溫至0°C，0°C保溫2 3h后，取樣送檢；
檢測結(jié)果泰妙堿含量為76% ;沒食子酸丙酯含量1. 4% ;尼泊金丁酯含量1. 8% ;所得產(chǎn)品為淺黃色液體，放置兩年時(shí)間產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，無變渾濁或析晶現(xiàn)象出現(xiàn)。根據(jù)檢測結(jié)果，計(jì)算本發(fā)明提取收率為76%*0. 6L/24%*2L=95%。實(shí)施例4
取泰妙菌素堿溶液3L，泰妙堿含量18%，加入3. 5L水，攪拌加入98%硫酸，調(diào)節(jié)pH到3. 5，靜置分層2h后，水相收集共計(jì)3. 8L，酮相回收溶媒；
向3. 8L水相中加入4. 2L四甲基二戊酮，然后加入30wt%的KOH溶液調(diào)節(jié)pH為12. 4，靜置分層2h后，共分出酮相4. 4L ；
開啟真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)設(shè)備，將泰妙菌素堿溶液升溫至75 °C，進(jìn)行濃縮蒸發(fā)，真空度-O. 07 -O. 09MPa,蒸發(fā)掉3. 9L，剩余溶液為O. 5L ；
泰妙菌素堿溶液按照f 10°C /h的速度進(jìn)行降溫操作，當(dāng)溫度降至15°C時(shí)，加入沒食子酸丙酯6. 5g和尼泊金丁酯8. 6g,攪拌Ih ；
繼續(xù)按3-5°C /h的速度進(jìn)行降溫至0°C，0°C保溫2 3h后，取樣送檢；檢測結(jié)果泰妙堿含量為85% ;沒食子酸丙酯含量1. 2% ;尼泊金丁酯含量1. 6% ;所得產(chǎn)品為淺黃色液體，放置兩年時(shí)間產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，無變渾濁或析晶現(xiàn)象出現(xiàn)。 根據(jù)檢測結(jié)果，計(jì)算本發(fā)明提取收率為85%*0. 6L/18%*3L=94. 4%。
權(quán)利要求
1.一種泰妙菌素堿油膏，其特征是包括以下重量百分比的成分泰妙菌素堿75-85%，沒食子酸丙酯O. 8-1. 4%，尼泊金丁酯1. 2-1. 8%，溶劑余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰妙菌素堿油膏，其特征是包括以下重量百分比的成分 泰妙菌素堿85%，沒食子酸丙酯1. 2%，尼泊金丁酯1. 6%，溶劑余量。
3.一種泰妙菌素堿油膏的制備方法，其特征是包括以下步驟 (1)取泰妙菌素堿溶液，加水，然后用酸調(diào)節(jié)PH至3.0-5. 0，靜置分層后分出水相用于下一步，有機(jī)相回收溶劑回用； (2)向水相中加入酮，然后用堿調(diào)節(jié)pH至12.0-13. O,靜置分層后取酮相，即為純化的泰妙菌素堿溶液； (3)將純化的泰妙菌素堿溶液升溫至7(T80°C，進(jìn)行真空濃縮，得濃縮液； (4)將濃縮后的泰妙菌素堿溶液降至1(T20°C，加入沒食子酸丙酯和尼泊金丁酯，攪拌至沒食子酸丙酯和尼泊金丁酯完全溶解； (5)將泰妙菌素堿溶液繼續(xù)降溫至(T5°C并保溫2 3h，即得泰妙菌素堿油膏。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是步驟(I)中，泰妙菌素堿溶液中泰妙菌素堿的含量為15_25wt%,溶液中的溶劑為丙酮或四甲基二戊酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是步驟(I)中，水相和有機(jī)相的體積比為O.9-1. 5:1 ;步驟(2)中，酮的加入量為水相的O. 9-1. 5體積倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是步驟(I)中，水相和有機(jī)相的體積比為1:1 ;步驟(2)中，酮的加入量與水相的體積相同。
7.根據(jù)權(quán)利要求3、5或6所述的制備方法，其特征是步驟(2)中，所述酮為四甲基二戊酮或丙酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是步驟(I)中，所述酸為鹽酸、硫酸或硝酸；步驟(2)中,所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是步驟(3)中，真空濃縮時(shí)，所得濃縮液體積為原純化的泰妙菌素堿溶液體積的20-30% ;步驟(4)中，泰妙菌素堿溶液按照8 10°C /h的速度降至10_20°C ;步驟(5)中，泰妙菌素堿溶液按照3-5°C /h的速度降至0-5°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征是真空濃縮時(shí)，真空度為-O. 09 -O. 07MPa。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種泰妙菌素堿油膏及其制備方法，油膏包括以下重量百分比的成分泰妙菌素堿75-85%，沒食子酸丙酯0.8-1.4%，尼泊金丁酯1.2-1.8%，溶劑余量。本發(fā)明提供了一種液體類泰妙菌素堿油膏，為泰妙菌素原料藥提供了一種新的選擇，本發(fā)明油膏制備工藝簡單，與延胡索酸泰妙菌素粉末原藥的制備方法相比省掉了成鹽、結(jié)晶、干燥、粉碎等步驟，大大提高了工作效率，降低了勞動(dòng)強(qiáng)度，降低了生產(chǎn)成本，產(chǎn)品添加專門的輔料之后，安全性和有效性得到了很好的保證，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/06GK103006545SQ20121058239
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月28日
發(fā)明者張宗鵬, 王振華, 杜敏輝, 郭文營, 張巨平, 張翠芬, 景巍, 李玉清 申請人:山東勝利生物工程有限公司