專利名稱：制備氧雜雙哌啶的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備N-氧代烷基-N’-苯氨基烷基氧雜雙哌啶(bispidine)的苯磺酸鹽的新方法。
先有技術(shù)有關(guān)具有9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷(氧雜雙哌啶)結(jié)構(gòu)的化合物的報(bào)導(dǎo)非常少。因此，基本上還沒有特別適合制備氧雜雙哌啶化合物的現(xiàn)有方法。
在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中公開了某些氧雜雙哌啶化合物，在合成1，3-二氮雜-6-氧雜-金剛烷中作為中間體。
在J.Org.Chem.31，277(1966)、61(25)，8897(1996)、63(5)，1566(1998)和64(3)，960(1999)中公開了具有氧雜雙哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)的半縮醛(及相關(guān)化合物)，它們是氧化1，5-二氮雜環(huán)辛烷-1，3-二醇或者還原1，5-二氮雜環(huán)辛烷-1，3-二酮過程中意外得到的產(chǎn)物。
在J.Org.Chem.32，2425(1967)中公開了1，3-二甲基-3，7-二甲苯酰磺基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，它是在試圖將反-1，3-二甲基-1，5-二甲苯?；腔?1，5-二氮雜環(huán)辛烷-1，3-二醇乙?；械玫降漠a(chǎn)物。
上述文獻(xiàn)沒有一個(gè)公開或提出了合成其中在一個(gè)N原子上有氧代烷基取代基，而在另一個(gè)N原子上有苯氨基烷基取代基的氧雜雙哌啶的方法。
國際專利申請(qǐng)WO 01/28992描述了各種各樣的氧雜雙哌啶化合物的合成方法，指出所述化合物可用于治療心率失常。在公開的化合物中有4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基]丙基}氨基)芐腈的苯磺酸鹽(經(jīng)分離得到其一水合物)。但是，在WO 01/28992中公開的用于制備該鹽的方法中，可通過將4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯與氧雜雙哌啶核偶合，隨后通過陰離子交換將4-甲基苯磺酸鹽換成苯磺酸鹽。
現(xiàn)在我們意外地發(fā)現(xiàn)可方便地通過N-氧代烷基氧雜雙哌啶與苯磺酸苯氨基烷基酯之間的反應(yīng)直接制備N-氧代烷基-N’-苯氨基烷基氧雜雙哌啶的苯磺酸鹽。
發(fā)明概述本發(fā)明第一方面提供了一種制備式I化合物的苯磺酸鹽的方法， 其中R1代表H或氰基；A代表(CH2)2-6；B代表(CH2)1-4；并且R2代表C1-6的烷基、苯基(其中后一種基團(tuán)任選被選自鹵基和甲氧基的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代)或苯并二噁烷基；所述方法包括使式II化合物與式III化合物的反應(yīng) 其中R1和A的定義如上， 其中B和R2的定義如上，該方法在下文中稱為“本發(fā)明方法”。
除非另有聲明，否則本文定義的烷基可為直鏈，或者當(dāng)具有足夠的碳原子數(shù)(即最少為三個(gè)碳原子)時(shí)，可為支鏈和/或環(huán)狀基團(tuán)。此外，具有足夠的碳原子數(shù)(即最少為四個(gè)碳原子)時(shí)，這種烷基也可為部分環(huán)狀/無環(huán)的。這種烷基也可為飽和，或者當(dāng)具有足夠的碳原子數(shù)(即最少為兩個(gè)碳原子)時(shí)，可為不飽和的。除非另有聲明，烷基也可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，尤其是氟原子取代。
本文使用的術(shù)語“鹵代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
優(yōu)選R1的含義包括氰基(例如位于-N(H)-A-基團(tuán)的鄰位)，特別優(yōu)選H。
優(yōu)選A的含義包括(CH2)2-4，特別優(yōu)選正亞丙基。
優(yōu)選B的含義包括(CH2)1-3，特別優(yōu)選CH2。
優(yōu)選R2的含義包括苯并二噁烷-6-基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基，特別優(yōu)選C1-4的烷基(例如甲基，特別優(yōu)選叔丁基)。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在適合的溶劑體系下進(jìn)行。該溶劑體系不應(yīng)引起反應(yīng)物或者所形成產(chǎn)物的立體化學(xué)變化。
適合的溶劑包括極性有機(jī)溶劑(例如DMF，N-甲基吡咯烷酮或乙腈)，或者優(yōu)選羥基溶劑，例如低級(jí)烷基醇類(例如C1-4醇類，如乙醇)和/或水。優(yōu)選所述方法在乙醇作為溶劑下實(shí)施。
一旦反應(yīng)完成，還優(yōu)選隨后將式I的化合物從溶液中沉淀出來。還優(yōu)選通過加水到反應(yīng)混合物中以促進(jìn)發(fā)生這種沉淀。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在室溫下或高于室溫的溫度下實(shí)施，例如在室溫與所用的溶劑的回流溫度之間(例如10到100℃之間，優(yōu)選在15到90℃之間，特別優(yōu)選在20到80℃之間)實(shí)施。例如，當(dāng)所用的溶劑為乙醇時(shí)，反應(yīng)可在回流溫度左右的溫度下實(shí)施(例如在70到80℃之間，具體為74℃)。
在本發(fā)明的方法中，式II化合物與式III化合物的化學(xué)計(jì)量比率例優(yōu)選在3∶2至2∶3的范圍內(nèi)，尤其在5∶4至4∶5的范圍(例如在11∶10至10∶11的范圍)，特別優(yōu)選為1∶1。
當(dāng)通過本發(fā)明的方法得到式I化合物的苯磺酸鹽后，可隨后通過常規(guī)方法如重結(jié)晶來對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化。適用于重結(jié)晶的溶劑包括低級(jí)烷基醇(例如C1-4的醇，如乙醇)、水及其混合物。優(yōu)選的重結(jié)晶溶劑為乙醇/水。如本領(lǐng)域人員所知，在重結(jié)晶時(shí)使用較多體積的溶劑，雖然會(huì)導(dǎo)致重結(jié)晶產(chǎn)物的回收率較低，但是獲得的產(chǎn)物的純度比使用較少體積溶劑的高。因此，可根據(jù)對(duì)重結(jié)晶產(chǎn)物純度的要求來選擇重結(jié)晶所用的溶劑的體積。
可使用常規(guī)技術(shù)來制備式II的化合物。例如，可通過式IV的相應(yīng)化合物與苯磺酰氯的反應(yīng)來制備式II的化合物 其中R1和A與上文的定義相同，所述反應(yīng)在如-25℃和室溫之間，在適合的堿(例如叔胺，如三乙胺)、適合的溶劑(例如乙腈、甲苯或者優(yōu)選CH2Cl2)以及任選在適合的催化劑(例如4-(二甲氨基)-吡啶，或者優(yōu)選叔胺的酸加成鹽，如三甲胺鹽酸鹽(見Tetrahedron 55，2183(1999)))存在下進(jìn)行。
可通過使9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(式V)或其N-保護(hù)的衍生物與式VI的化合物反應(yīng)來制備式III的化合物 其中L1代表適合的離去基團(tuán)(例如鹵素，如氯)，B和R2與前文的定義相同，所述反應(yīng)可在如室溫與70℃之間，在適合的堿(例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如NaHCO3)和合適的溶劑(例如低級(jí)烷基(C1-6)醇(例如乙醇)或者特別優(yōu)選水)存在下進(jìn)行。
式IV的化合物為本領(lǐng)域所熟知或者可使用已知的技術(shù)制備。例如，式IV的化合物可通過使式VII的相應(yīng)化合物與式VIII的化合物反應(yīng)來制備 其中L2代表適合的離去基團(tuán)(例如氟)并且R1與前文定義相同，H2N-A-OH VIII其中A的定義與前文相同，所述反應(yīng)可在如室溫與80℃之間，在過量的式VIII的化合物(在該反應(yīng)中所述化合物也可用作式VII化合物的溶劑)存在下進(jìn)行。
9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(式V的化合物)及其N-保護(hù)的衍生物可通過3，7-二羥基-1，5-二氮雜環(huán)辛烷(式IX的化合物)或其N-保護(hù)的衍生物的脫氫環(huán)化來制備 其中R1的定義與前文相同。
所述環(huán)化可在例如適合的脫水劑(例如強(qiáng)酸(如硫酸(如濃硫酸)或者，特別是甲基磺酸(特別是無水甲烷磺酸)等)；酸酐，如乙酸酐或者三氟甲磺酸酐；在甲磺酸中的P2O5；磷基鹵化劑，如P(O)Cl3、PCl3或PCl5；或者亞硫酰氯)存在下進(jìn)行。所述環(huán)化也可在適合的有機(jī)溶劑體系中進(jìn)行，該溶劑體系不應(yīng)明顯地與所述反應(yīng)物或所形成的產(chǎn)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，或者明顯導(dǎo)致它們發(fā)生立體化學(xué)變化，或者明顯引起其它副反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑體系包括芳族溶劑(例如，芳烴如甲苯或二甲苯，或者氯代芳烴如氯苯或二氯苯)，或者二氯乙烷，任選存在其它溶劑如乙醇和/或乙酸乙酯。當(dāng)脫水劑為甲磺酸時(shí)，優(yōu)選的溶劑體系包括甲苯。當(dāng)所述脫水劑為硫酸時(shí)，優(yōu)選的溶劑體系包括氯苯或無需存在溶劑。所述環(huán)化可在高溫下進(jìn)行(例如，最高可達(dá)相關(guān)溶劑體系的回流溫度，或者如果使用加壓體系，則可采用更高的溫度)。很明顯，適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度取決于所使用的溶劑體系，這可由本領(lǐng)域技術(shù)人員按常規(guī)方法測(cè)定。
9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(式V的化合物)及其N-保護(hù)的衍生物還可根據(jù)已知技術(shù)或類似技術(shù)制備，例如通過使式X的化合物或其N-保護(hù)的衍生物與氨或其被保護(hù)的衍生物(例如芐胺)反應(yīng)來制備 其中L3代表適合的離去基團(tuán)(例如鹵素，如碘)，所述反應(yīng)在如Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中描述的條件下反應(yīng)。
3，7-二羥基-1，5-二氮雜環(huán)辛烷(式IX的化合物)及其N-保護(hù)的衍生物可通過雙(2-環(huán)氧乙烷基甲基)胺(式XI的化合物)及其N-保護(hù)的衍生物與氨或其被保護(hù)衍生物(例如芐胺)反應(yīng)來制備 所述反應(yīng)例如在室溫和所用的任何溶劑的回流溫度(優(yōu)選在回流溫度或其左右的溫度)下反應(yīng)?？墒褂玫倪m合溶劑體系包括有機(jī)溶劑體系，該溶劑體系不應(yīng)明顯地與所述反應(yīng)物或所形成的產(chǎn)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，或者明顯地導(dǎo)致它們發(fā)生立體化學(xué)變化，或者明顯地引起其它副反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑體系包括羥基化合物，例如乙醇、甲醇、丙烷-2-醇或其混合物(例如工業(yè)用甲醇變性酒精(IMS))，任選存在適當(dāng)?shù)墓踩軇?例如酯(如乙酸乙酯)、芳族溶劑(如甲苯或氯苯)或水)。優(yōu)選用于該反應(yīng)的溶劑包括伯醇如甲醇、丙醇并且特別優(yōu)選乙醇，優(yōu)選的共溶劑包括甲苯和氯苯。
式X的化合物可通過已知技術(shù)制備，例如根據(jù)在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)和國際專利申請(qǐng)WO 01/28992中描述的方法或其類似方法來制備。
雙(2-環(huán)氧乙烷基甲基)胺(式XI的化合物)及其N-保護(hù)的衍生物可通過兩當(dāng)量或更多的式XII化合物與氨或其N-保護(hù)的衍生物反應(yīng)來制備 其中L1的定義與前文相同，所述反應(yīng)例如在室溫至回流溫度之間，在適合的堿(例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈰、氫氧化鈉、氫化鈉或二異丙基氨基化鋰)，適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水或其混合物)存在下以及任選存在的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。優(yōu)選的堿包括氫氧化鈉，優(yōu)選的溶劑包括水。
式VI、VII、VIII和XII的化合物及其衍生物可通過商業(yè)渠道獲得，或?yàn)槲墨I(xiàn)中已知或可通過與本文中所描述的類似方法制得，或者可通過常規(guī)合成方法，按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，由容易獲得的原料，使用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物和反應(yīng)條件來獲得。
在上述方法中，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解中間體化合物的官能團(tuán)可用保護(hù)基保護(hù)或必須用保護(hù)基保護(hù)。
需要保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基和氨基。適合的羥基保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或者三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。適合的氨基的保護(hù)基包括芐基、磺酰基(例如苯磺?；蛳趸交酋；?、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基-羰基或芐氧基羰基。
具體地說，需要保護(hù)的基團(tuán)有(i)帶有適當(dāng)保護(hù)基的9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(式V的化合物)的一個(gè)氨基，在與式VI的化合物反應(yīng)形成式III的化合物之后，需將該保護(hù)基除掉；(ii)帶有適當(dāng)保護(hù)基的3，7-二羥基-1，5-二氮雜環(huán)辛烷(式IX的化合物)的一個(gè)或兩個(gè)氨基(例如芐基(在一個(gè)氨基上)和苯磺酰基或硝基苯磺?；鏝-4-硝基苯磺?；?在另一個(gè)氨基上))。若使用兩個(gè)保護(hù)基，那么至少應(yīng)該將其中的一個(gè)在形成被保護(hù)的9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(式V的化合物)之后除去(例如，如果使用芐基和苯磺?；?硝基苯磺?；鶃肀Ｗo(hù)兩個(gè)氨基，可在形成被保護(hù)的式V的化合物之后，及在該化合物與式VI的化合物反應(yīng)之前將苯磺?；?硝基苯磺?；?；(iii)帶有適當(dāng)保護(hù)基(例如苯磺酰基)的式X的化合物的一個(gè)氨基，在形成式V的化合物之后，需將該保護(hù)基除去；和/或(iv)帶有適當(dāng)保護(hù)基(例如苯磺?；蛘呦趸交酋；?例如N-4-硝基苯磺?；?)的雙(2-環(huán)氧乙烷基甲基)胺(式XI的化合物)的一個(gè)氨基，在形成N-保護(hù)的式V化合物之后，需將該保護(hù)基除去。
在前文描述的任何反應(yīng)步驟之前或之后都可進(jìn)行官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。
可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的和如下文所描述的技術(shù)來除去保護(hù)基。
在J.W.F.McOmie編輯的Protective Groups in OrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán))”，Plenum Press(1973)和T.W.Greene & P.G.M.Wutz編輯的“Protective Group in OrganicSynthesis”，第3版，Wiley-Interscience(1999)中詳細(xì)描述了保護(hù)基的應(yīng)用。
本發(fā)明的方法具有令人驚奇的優(yōu)點(diǎn)式I的化合物可在簡(jiǎn)單的、“一釜法”方法中由式III的化合物獲得，不需要隨后進(jìn)行陰離子交換(可能包括中和與溶劑交換)。這提供了另一個(gè)好處即可避免在陰離子交換過程中由所需要使用的反應(yīng)物引入雜質(zhì)。因此，也避免了這種方法所要求的使用非常純的材料的需要。
此外，與根據(jù)先有技術(shù)中所描述的任何方法進(jìn)行制備相比，本發(fā)明的方法具有以更高產(chǎn)率、更短時(shí)間、更方便以及更低成本來制備式I的化合物的優(yōu)點(diǎn)。
通過以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說明，但并不對(duì)其作出限定。
實(shí)施例通用實(shí)驗(yàn)方法在下面的一個(gè)設(shè)備上記錄質(zhì)譜配備有電噴霧器的Waters ZMD一節(jié)四極質(zhì)譜儀(S/N mc350)；Perkin-Elmer SciX API 150ex光譜計(jì)；VG Quattro II三節(jié)四極質(zhì)譜儀；VG Platform II一節(jié)四極質(zhì)譜儀；或Micromass Platform LCZ一節(jié)四極質(zhì)譜儀(后三種裝置裝配有氣助動(dòng)的電噴霧界面(LC-MS))。在Varian300、400和500光譜上進(jìn)行1H NMR和13C NMR測(cè)定，1H NMR的操作頻率分別為300、400和500MHz，13C NMR的操作頻率分別為75.5、100.6和125.7MHz。
根據(jù)對(duì)光譜解釋的難易程度，可在光譜上表示或不表示出旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。除非另有說明，否則給出的化學(xué)位移以ppm為單位，同時(shí)用溶劑作內(nèi)標(biāo)。
制備A苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(i)4-[(3-羥丙基)氨基]芐腈向4-氟芐腈(30.29g、247.7mmol、1.0當(dāng)量)中加入3-氨基-1-丙醇(150mL、148.8g、1981.5mmol、8.0當(dāng)量)。在氮?dú)夂褪覝?27℃)下攪拌所述混合物直至所有的固體都溶解。將所得溶液加熱(油浴)至77℃，并在此溫度下保持7小時(shí)，隨后在室溫下攪拌過夜(14小時(shí))。加入水(365mL)，用二氯甲烷(365mL，然后用245mL)萃取所得的混濁溶液。用水洗滌(365mL)合并的有機(jī)層。通過蒸餾將產(chǎn)物的DCM溶液干燥除去溶劑(200mL)并且用新鮮的DCM(200mL)代替。除去更多的溶劑(250mL)，使溶劑總體積為365mL。
在一個(gè)對(duì)上述方法略作修改的方法中，作為選擇可在氮?dú)庀聦?-氟芐腈和3-氨基-1-丙醇的混合物在80℃下加熱5小時(shí)(代替在室溫下、77℃，然后再在室溫下攪拌的過程)，其后可冷卻并且將水加入其中。
(ii)苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯向上述步驟(i)得到的4-[(3-羥丙基)氨基]芐腈(估計(jì)43.65g、247.7mmol、1.0當(dāng)量)的二氯甲烷溶液(溶液總體積為360mL)中依次一次性加入三乙胺(52mL、37.60g、371.55mmol、1.5當(dāng)量)和三甲胺鹽酸鹽(11.89g、123.85mmol、0.5當(dāng)量)。將黃色溶液冷卻至-20℃(使用冷板冷卻)，并且用經(jīng)壓力平衡滴液漏斗加入苯磺酰氯溶液(32mL、43.74g、247.7mmol、1.0當(dāng)量)在二氯甲烷(220mL，氰基醇體積的5倍)中的溶液進(jìn)行處理。分幾次加入所述溶液，這樣內(nèi)溫不會(huì)超過-14℃。用25分鐘完成所述加入。然后在-15至-10℃間攪拌所述混合物35分鐘。
加入水(365mL)，并升溫至10℃。將所述混合物冷卻至0℃，并且劇烈攪拌15分鐘。收集有機(jī)層(體積570mL)，在大氣壓下蒸餾除去DCM(450mL，釜溫40-42℃，蒸餾頭溫度38-39℃)。加入乙醇(250mL)，并且在抽真空之前使所述溶液冷至低于30℃。除去更多的溶劑(收集到40mL，壓力為5.2kPa(52mbar)，釜與蒸餾頭的溫度為21-23℃)，所述產(chǎn)物逐漸在溶液中出現(xiàn)。此時(shí)停止蒸餾，加入更多乙醇(50mL)。將所述混合物溫?zé)?50℃熱水浴)至40℃，直至所有的固體溶解為止，通過滴液漏斗緩慢加入水(90mL)。在室溫下(20℃)緩慢攪拌所述溶液過夜(15小時(shí))，期間部分產(chǎn)物會(huì)結(jié)晶析出。將所述混合物冷卻至-5℃(冰/甲醇浴)，在此溫度下攪拌20分鐘，隨后過濾收集淡黃色固體。用乙醇/水混合物(42mL乙醇，8mL水)洗滌固體，抽濾干燥30分鐘，接著放入真空烘箱(40℃，72小時(shí))中干燥至恒重。得到的粗產(chǎn)物的質(zhì)量為47.42g(149.9mmol，60％)。
將乙醇(160mL，8體積)加入粗產(chǎn)物(20.00g、63.22mmol、1.0當(dāng)量)中。在氮?dú)庀聰嚢杷龌旌衔?，并且使用熱水浴溫?zé)嶂?0℃。當(dāng)達(dá)到該溫度后，所有的固體都會(huì)溶解，得到透明、黃色的溶液。在10分鐘內(nèi)滴加水(60mL，3體積)，同時(shí)保持內(nèi)溫在38-41℃。移開水浴，使所述溶液在40分鐘內(nèi)冷卻至25℃，此時(shí)開始發(fā)生結(jié)晶。在10分鐘內(nèi)將所述混合物冷卻至-5℃，然后在此溫度下再保持10分鐘。過濾收集淡黃色固體，抽濾干燥10分鐘，然后放入真空烘箱(40℃，15小時(shí))中干燥至恒重。得到題述產(chǎn)物的質(zhì)量為18.51g(58.51mmol，93％(按粗產(chǎn)物計(jì)))。
制備B3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-丁酮(i)N，N-雙(2-環(huán)氧乙烷基甲基)苯磺酰胺往苯磺酰胺(250g，1當(dāng)量)中依次加入水(2.5L，10體積)和表氯醇(500 mL，4當(dāng)量)。將反應(yīng)物加熱至40℃。加入氫氧化鈉水溶液(130g，275mL的水溶液)，保持反應(yīng)溫度在40℃至43℃之間。這需要約2小時(shí)(為了保持溫度在所述范圍內(nèi)，氫氧化鈉的添加速率在開始添加時(shí)須比結(jié)束時(shí)慢)。添加完氫氧化鈉后，將所述反應(yīng)液在40℃下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。通過真空蒸餾(約4kPa(40mbar)，內(nèi)溫30℃)以水共沸物的形式將過量的表氯醇除去，直到不再蒸出表氯醇為止。加入二氯甲烷(1L)，快速攪拌混合物15分鐘。分離各相(這需要10分鐘，如放置過夜同樣可得到完全透明的相)。分離各相，并將所述二氯甲烷溶液用于接下來的步驟中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J4.4)，3.10-3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m).
(ii)5-芐基-3，7-二羥表-1-苯磺?；?1，5-二氮雜環(huán)辛烷將IMS(2.5L，10體積)加入由上述步驟(i)得到的二氯甲烷溶液中。蒸餾所述溶液直至內(nèi)溫達(dá)到70℃。收集到約1250mL的溶劑。隨后加入更多IMS(2.5L，10體積)，接著一次性加入芐胺(120mL，0.7當(dāng)量)(沒有觀察到放熱)，將所得反應(yīng)液加熱回流6小時(shí)(從第二小時(shí)的取樣點(diǎn)后沒有變化)。加入更多的芐胺(15mL)，再加熱溶液2小時(shí)。將IMS蒸出(約3.25L)，加入甲苯(2.5L)。蒸出更多溶劑(約2.4L)，然后加入更多甲苯(1L)。現(xiàn)在蒸餾頭的溫度為110℃。在110℃下進(jìn)一步收集到250mL溶劑。理論上，這將得到產(chǎn)物在大約2.4L甲苯中的溶液(在110℃)。該溶液直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.80(4H，m，ArH)，7.63-7.51(6H，m，ArH)，7.30-7.21(10H，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73(2H，s，CH2Ph(a))，3.70(2H，s，CH2Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.54(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.23(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83(2H，dd，CHHNBn(b))，2.71(2H，dd，CHHNBn(a))(數(shù)據(jù)來自經(jīng)純化的物質(zhì)，包含1∶1的反式-(a)和順式-二醇(b)的混合物)
(iii)3-芐基-7-(苯磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷將從先前步驟(ii)得到的甲苯溶液冷卻至50℃。加入無水甲磺酸(0.2L)。這將導(dǎo)致溫度從50℃升至64℃。10分鐘后，加入甲磺酸(1L)，并將反應(yīng)液加熱至110℃保持5小時(shí)。然后從反應(yīng)液中蒸餾出甲苯，收集到1.23L(注意在任何階段內(nèi)溫都不應(yīng)超過110℃，否則會(huì)降低產(chǎn)率)。然后將反應(yīng)冷卻至50℃，真空除去剩余的甲苯。加熱至110℃，在65kPa(650mbar)下將進(jìn)一步除去0.53L甲苯(如果可在較低的溫度和壓力下除去甲苯，那么更有利)。然后使所述反應(yīng)液冷卻至30℃，加入去離子水(250mL)。這導(dǎo)致溫度從30℃升至45℃。在總時(shí)間30分鐘內(nèi)加入更多水(2.15L)，溫度降低至低于54℃。將溶液冷卻至30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。在冷卻和快速攪拌下，通過加入氫氧化鈉水溶液(10M，2L)將反應(yīng)混合物堿化，注意添加速率應(yīng)使內(nèi)溫保持低于38℃。這需要80分鐘。停止攪拌，并在3分鐘內(nèi)進(jìn)行相分離。分離各層。將IMS(2L)加入二氯甲烷溶液中并開始蒸餾。蒸餾頭溫度達(dá)到70℃時(shí)收集到溶劑(2.44L)。理論上，得到產(chǎn)物在1.56L IMS中的溶液。然后，在緩慢攪拌下使所得溶液冷卻至室溫過夜。將沉淀的固體產(chǎn)物過濾，并用IMS洗滌(0.5L)以得到淺黃褐色的產(chǎn)物，在50℃、真空下干燥，得到50.8g(8.9％，3步的總產(chǎn)率)產(chǎn)物。將20.0g這種產(chǎn)物溶解在乙腈(100mL)中，回流得到淺黃色溶液。冷卻至室溫后，過濾收集形成的晶體，用乙腈洗滌(100mL)。在真空和40℃下干燥所述產(chǎn)物1小時(shí)，得到17.5g(87％)的副題述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67(2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)(iv)3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽將濃氫溴酸(1.2L，3相對(duì)體積)加入固態(tài)的3-芐基-7-(苯磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(400g，見上述步驟(iii))中，并將所得混合液在氮?dú)鈿夥障录訜峄亓?。?5℃下將所述固體溶解在酸中。在加熱所述反應(yīng)液8小時(shí)后，HPLC分析顯示反應(yīng)完畢。將內(nèi)容物冷卻至室溫。加入甲苯(1.2L，3相對(duì)體積)，劇烈攪拌所得混合物15分鐘。停止攪拌并分離各相。將甲苯相以及少量界面物質(zhì)棄去。將酸性相重新放回初始反應(yīng)釜中，一次性加入氫氧化鈉(10M，1.4L，3.5相對(duì)體積)。將內(nèi)溫從30℃升至80℃。檢查pH確保它大于14。加入甲苯(1.6L，4相對(duì)體積)，溫度從80℃降至60℃。在劇烈攪拌30分鐘后，發(fā)生相分層。將水相以及少量界面物質(zhì)棄去。將甲苯相重新放回初始反應(yīng)釜中，加入2-丙醇(4L，10相對(duì)體積)。將溫度調(diào)節(jié)在40℃至45℃之間。在45分鐘內(nèi)加入濃鹽酸(200mL)，保持溫度在40℃至45℃之間，形成白色沉淀。攪拌所述混合物30分鐘，然后冷卻至7℃。過濾收集產(chǎn)物，用2-丙醇(0.8L，2相對(duì)體積)洗滌，抽濾干燥，然后在40℃的真空烘箱中進(jìn)一步干燥。產(chǎn)率＝297g(91％)。
1H NMR(CD3OD+4滴D2O)δ2.70(br d，2H)，3.09(d，2H)，3.47(brs，4H)，3.60(s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45(m，5H).
API MSm/z＝219[C13H18N2O+H]+.
(v)3，3-二甲基-1-[9-氧雜-7-(苯基甲基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基]-2-丁酮往碳酸氫鈉(114.2g，4當(dāng)量)中依次加入水(500mL，5體積)和1-氯頻哪酮(45.8mL，1當(dāng)量)。緩慢加入3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]×2 HCl(100.0g；見上述步驟(iv))在水(300mL，3體積)中的溶液，這樣可控制釋放出的二氧化碳(20分鐘)。在65至70℃下加熱所述反應(yīng)混合液4小時(shí)。冷卻至室溫后，加入二氯甲烷(400mL，4體積)，攪拌15分鐘后，分離出各相。用二氯甲烷(400mL，4體積)洗滌水相，合并有機(jī)萃取液。蒸餾所述溶液，并收集溶劑(550mL)。加入乙醇(1L)并且繼續(xù)蒸餾。進(jìn)一步收集溶劑(600mL)，加入乙醇(1L)并且繼續(xù)蒸餾。進(jìn)一步收集溶劑(500mL)(此時(shí)蒸餾頭溫度為77℃)。將該溶液(理論上包括1150mL乙醇)直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(9H，s)，2.01-2.59(2H，m)，2.61-2.65(2H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.30(2H，s)，3.52(2H，s)，3.87(2H，br s)，7.26(2H，d，J7.6)，7.33(1H，dd，J7.6，7.6)，7.47(2H，d，J7.6).
(vi)3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-丁酮將披鈀碳(44g，相對(duì)于61％的濕催化劑為0.4重量當(dāng)量，JohnsonMatthey 440L型)加入到先前步驟(v)的乙醇溶液中。將所述混合物在400kPa(4 bar)下氫化。5小時(shí)后可認(rèn)為反應(yīng)已經(jīng)完畢。過濾除去催化劑，并用乙醇(200mL)清洗。合并的乙醇濾液可直接使用無需純化。溶液經(jīng)分析結(jié)果表明為61.8g題述產(chǎn)物的乙醇溶液(理論上為1.35L；測(cè)定結(jié)果是1.65L)。將一部分產(chǎn)物分離出來并且純化。對(duì)純化的產(chǎn)物進(jìn)行分析。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(9H，s)，2.69(2H，dt，J11.4，2.4)，2.93(2H，d，J10.8)，3.02(2H，d，J13.8)，3.26(2H，s)，3.32(2H，dt，J14.1)，3.61(2H，br s).
該反應(yīng)也可使用更低的催化劑與芐基化原料的重量比來進(jìn)行。這可通過幾種不同的方法實(shí)現(xiàn)，例如通過使用不同的催化劑(如與上文使用的440L型催化劑的金屬吸附量不同的Pd/C，或Rh/C)和/或通過改進(jìn)反應(yīng)混合物的質(zhì)量傳遞性能(本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解例如通過實(shí)施比上述反應(yīng)更大規(guī)模的氫化來得到提高的質(zhì)量傳遞性能)。使用這些技術(shù)，可將催化劑與芐基化原料的重量比降低至小于4∶10(例如在4∶10至1∶20之間)。
實(shí)施例14-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基]丙基}氨基)芐腈，苯磺酸鹽向3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-丁酮(估計(jì)34.97g(經(jīng)分析證實(shí))，154.5mmol，1.0當(dāng)量；見上述制備B)的乙醇溶液(總體積為770mL，約為胺體積的20倍)中一次性加入苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(49.05g，154.52mmol，1.0當(dāng)量；見上文制備A)。在74℃下加入所得的混合物6小時(shí)，然后在室溫下(20℃)攪拌65小時(shí)(過周末；本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解如沒有在室溫下延長攪拌，反應(yīng)也會(huì)繼續(xù))。除去乙醇(370mL)，加入水(200mL)(這得到2∶1的乙醇∶水混合物，總體積為600mL)。當(dāng)加入水后，釜溫從80℃降低至61℃。將所述溶液再加熱至70℃，然后使其自然冷卻至室溫過夜(19小時(shí))，同時(shí)緩慢攪拌。在這個(gè)階段可觀察到出現(xiàn)固體物。使所述混合物冷卻至0℃，在該溫度下攪拌15分鐘，然后過濾收集灰白色固體物。用冷的2∶1的乙醇∶水混合物(150mL)洗滌所述固體物，抽濾干燥1.25小時(shí)，然后烘干(40℃，20小時(shí))。得到的粗產(chǎn)物的質(zhì)量為57.91g(103.3mmol，60％)。
發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物的純度為98.47％(由HPLC分析測(cè)定)，將其重結(jié)晶(用下面詳細(xì)描述的方法)，得到純度為99.75％(回收84％)的題述化合物。重結(jié)晶的方法將乙醇(562mL)和水(281mL)加入上文得到的粗產(chǎn)物中(56.2g)。將溶液加熱至75℃。所有的材料在55℃都溶解了。保持溶液在75℃下5分鐘，隨后在1.5小時(shí)內(nèi)將其冷卻至5℃。在35℃開始發(fā)生沉淀。將冷卻的溶液過濾，用乙醇∶水(2∶1，168mL)洗滌收集得到的沉淀物。將固體物在過濾器上抽干，接著真空干燥(40℃)，得到產(chǎn)物(47.1g，84％)。
縮寫API＝ 大氣壓電離(用在MS中)br ＝ 寬峰(用在NMR中)d ＝ 雙重峰(用在NMR中)DCM＝ 二氯甲烷DMF＝ N，N-二甲基甲酰胺
dd＝ 雙雙重峰(用在NMR中)Et＝ 乙基eq. ＝ 當(dāng)量h ＝ 小時(shí)HCl ＝ 鹽酸HPLC ＝ 高效液相色譜IMS ＝ 工業(yè)用甲醇變性酒精m ＝ 多重峰(用在NMR中)Me＝ 甲基min. ＝ 分鐘m.p. ＝ 熔點(diǎn)MS＝ 質(zhì)譜Pd/C ＝ 披鈀碳q ＝ 四重峰(用在NMR中)rt＝ 室溫s ＝ 單峰(用在NMR中)t ＝ 三重峰(用在NMR中)前綴n-，s-，i-，t-和tert-具有它們一般的含義正、仲、異和叔。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的苯磺酸鹽的方法， 其中R1代表H或氰基；A代表(CH2)2-6；B代表(CH2)1-4；并且R2代表C1-6的烷基、苯基(其中后一種基團(tuán)任選被選自鹵基和甲氧基的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代)或苯并二噁烷基；所述方法包括使式II化合物與式III化合物的反應(yīng) 其中R1和A的定義如上， 其中B和R2的定義如上。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，當(dāng)R1代表氰基時(shí)，它位于-N(H)-A-基團(tuán)的鄰位。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R1代表H。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中A代表(CH2)2-4。
5.權(quán)利要求4的方法，其中A代表正亞丙基。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中B代表(CH2)1-3。
7.權(quán)利要求6的方法，其中B代表CH2。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其中R2代表苯并二噁烷-6-基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基或C1-4烷基。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R2代表甲基或叔丁基。
10.權(quán)利要求1的方法，其中R1代表H，A代表正亞丙基，B代表CH2并且R2代表叔丁基。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在溶劑體系中實(shí)施。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述溶劑為乙醇。
13.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在10至100℃間的溫度下實(shí)施。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述溶劑為乙醇，并且所述反應(yīng)在70至80℃間的溫度下實(shí)施。
15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的方法，其中式II化合物與式III化合物的化學(xué)計(jì)量比率在3∶2至2∶3的范圍內(nèi)。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述化學(xué)計(jì)量比率在5∶4至4∶5的范圍內(nèi)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述化學(xué)計(jì)量比率為1∶1。
18.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的方法，其中隨后將所述式I的化合物從溶液中沉淀出來。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述沉淀通過往所述反應(yīng)混合液中加入水來促進(jìn)發(fā)生。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備式(I)化合物的苯磺酸鹽的方法，該方法包括使式(II)化合物與式(III)化合物發(fā)生反應(yīng)，其中在說明書中給出了R
文檔編號(hào)A61P9/06GK1514836SQ02811494
公開日2004年7月21日 申請(qǐng)日期2002年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月12日
發(fā)明者L·奇馬, D·克拉丁貝爾, ”炊, L 奇馬 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司