專利名稱：用于陰道干燥的局部激素療法的單位蓋侖制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部(基本上是非全身)治療陰道干燥的藥物。
已知有陰道干燥，特別是絕經(jīng)期婦女陰道干燥的問(wèn)題交媾困難，會(huì)導(dǎo)致泌尿器功能產(chǎn)生問(wèn)題的泌尿生殖器的萎縮，以及由于菌叢形成不足產(chǎn)生的感染危險(xiǎn)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供適合非全身治療的藥物，從而區(qū)分于激素經(jīng)口、經(jīng)皮膚或陰道內(nèi)給藥的替代的激素療法。
相對(duì)比的是，歐洲專利EP-A-0103995和美國(guó)專利US-A-5019395揭示了用于一般激素療法的蓋侖制劑，其中組合物含高劑量的活性物質(zhì)，各自含4wt％-15wt％和0.1wt％-8wt％藥物。
更具體的是，本發(fā)明的藥物形式上不同于含高劑量雌激素的陰道給藥的替代激素療法藥物，如陰道霜?jiǎng)?、片劑、或栓劑。這樣的情況有這樣的優(yōu)點(diǎn)陰道給藥時(shí)的全身通道優(yōu)于口服給藥時(shí)的，主要是因?yàn)殛幍澜o藥時(shí)沒(méi)有雌激素的代謝。
相對(duì)比的是，本發(fā)明旨在提供局部治療方法，以使直接使用天然的雌激素，特別是17β-雌二醇的全身通道最小或?yàn)?，從而通過(guò)避免某些病人產(chǎn)生的繼發(fā)性全身影響，特別是避免子宮內(nèi)膜增生來(lái)減輕局部問(wèn)題。
人們已提出了該類(lèi)型的局部治療，例如以陰道圓環(huán)的形式，所述的陰道圓環(huán)含有雌激素，它能通過(guò)環(huán)的多孔膜擴(kuò)散，這樣能在長(zhǎng)時(shí)期里持續(xù)釋放。
但是，通常所有的陰道內(nèi)用器具，如這類(lèi)環(huán)具有需要有非降解的異體存在于器官內(nèi)，并需要插入和除去的操作的缺點(diǎn)。
人們也提出了將含有17β-雌二醇的蓋侖制劑以陰道片的形式每天給藥以用作這類(lèi)的局部治療。這類(lèi)片劑含有包括諸如纖維素聚合物的賦形劑的基質(zhì)，所述的纖維素聚合物會(huì)吸收陰道內(nèi)殘留的潮氣以浸潤(rùn)含活性物質(zhì)的基質(zhì)，并隨后逐漸釋放。
但是，由于它們特定的蓋侖形式，這類(lèi)片劑的劑量必須相對(duì)較高才能得到所需的結(jié)果，典型的是每片中17β-雌二醇的劑量為25微克(一片相當(dāng)于一個(gè)單位劑量)以得到所需的陰道粘膜在細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)和臨床方面的改善。由于劑量相對(duì)較高，在臨床研究中某些病人子宮內(nèi)膜增生，這表明有17β-雌二醇的全身通道具體參見(jiàn)C.Fielding等“在為婦女子宮脫垂陰道手術(shù)用雌二醇進(jìn)行術(shù)前治療的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)”Maturitas，1992，15，241-149。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有特定蓋侖制劑的上述類(lèi)型的藥物，它能使17β-雌二醇的劑量減低，以避免全身通道，盡管陰道粘膜對(duì)雌激素極其敏感，同時(shí)該制劑也能確保令人滿意的營(yíng)養(yǎng)的效果。
根據(jù)本發(fā)明，該藥物的特征在于是單位蓋侖制劑，它含有在親脂劑的溶液或懸浮液中的選自17β-雌二醇及其鹽的天然雌激素，雌激素含量相當(dāng)于最多15微克，優(yōu)選地低于10微克的17β-雌二醇的等同單位劑量，一種親水性的形成凝膠的生物粘合劑、一種適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。
與陰道分泌物相反，親水的生物粘合劑凝膠和水可分散劑的存在會(huì)導(dǎo)致蓋侖制劑乳化，這使活性物質(zhì)在乳化的賦形劑和所接觸的陰道粘膜之間直接、主動(dòng)地?cái)U(kuò)散。親水性凝膠劑的生物粘合性質(zhì)(或更精確的是粘膜粘合性質(zhì))使輕輕流動(dòng)的乳劑能粘附在粘膜上，這樣保證了長(zhǎng)期停滯。
該長(zhǎng)期停滯可使用藥次數(shù)減少，從而可每天僅使用一次，或使用頻率更少(特別是在維持時(shí)期)。
雌激素，優(yōu)選的是微細(xì)化的雌激素可以游離形式或載體形式在蓋侖制劑中存在，特別是在諸如超分子生物載體的毫微(十億分之一)顆粒形式載體中膠囊化。
在第一技術(shù)方案中，藥物為膠囊形式，包括含明膠的硬質(zhì)或軟質(zhì)的固體外殼和含親脂劑、雌激素在溶液或在懸浮液中的非水性液體或半液體，親水性的凝膠形成生物粘合劑，適合于親脂劑的凝膠劑以及水可分散劑的內(nèi)相。
膠囊可為硬膠囊，或優(yōu)選的是軟膠囊，即外殼含甘油，優(yōu)選的是下列情況●親脂劑選自液體甘油三酯；●親水性形成凝膠的生物粘合劑選自羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃原膠、瓜耳膠、硅酸鋁及其混合物；●適合于親脂劑的凝膠劑是疏水的膠體二氧化硅；●水可分散劑選自聚乙二醇、聚乙二醇7-甘油基可可酸酯(cocoate)及其混合物；●內(nèi)相的組合物是游離或載體化微細(xì)化的17β-雌二醇2.5-15微克；羥丙基纖維素120毫克；疏水膠體二氧化硅50毫克-80毫克；聚乙二醇7-甘油基-可可酸酯400毫克；液體甘油三酯適量到1600毫克。
在另一個(gè)技術(shù)方案中，藥物為緩釋陰道栓劑，它包括非水性的硬固體或半-軟固體均相，它含有含親水形成凝膠的生物粘合劑、適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。
在此情況下，優(yōu)選的是●親脂劑選自熔點(diǎn)為約35℃的固體甘油三酯、巴西蠟棕櫚、可可白脫或它們的混合物；●親水性的形成凝膠的生物粘合劑選自羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃原膠、瓜耳膠、硅酸鋁和它們的混合物；●適合親脂劑的凝膠劑是疏水的膠體二氧化硅；●水可分散劑選自聚乙二醇和它們的混合物；●組合物是游離或載體化微細(xì)化的17β-雌二醇2.5微克到15微克；羥丙基纖維素80毫克；疏水的膠體二氧化硅5毫克-60毫克；聚乙二醇50毫克-200毫克；羧乙烯基酸8毫克；固體甘油三酯適量到1600毫克。
上述的兩種情況的制劑有許多優(yōu)點(diǎn)●它們的耐受性很好，穩(wěn)定并為蓋侖制劑所接受；●它們的生物吸附性可最大程度地防止流動(dòng)；●它們保證載體與活性物質(zhì)之間相配伍；●它們鼓勵(lì)含活性物質(zhì)的載體與陰道分泌物進(jìn)行乳化，以提供一些親水特征。
下面將用各種制劑的例子更詳盡地揭示本發(fā)明的不同方面。
活性物質(zhì)的選擇選自17β-雌二醇、它的鹽和它的衍生物的雌激素被選擇作為本發(fā)明的藥物。
該組包括具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物組
其中R＝H時(shí)，化合物是17β-雌二醇，它是由育齡婦女的卵巢產(chǎn)生的天然生理激素，缺乏該物質(zhì)會(huì)產(chǎn)生絕經(jīng)期病人所經(jīng)歷的問(wèn)題。
17β-雌二醇是生理上的雌激素激動(dòng)劑。它在外陰粘膜中的營(yíng)養(yǎng)作用已被認(rèn)同，并已被廣泛地揭示，使用17β-雌二醇使組織學(xué)功能和臨床問(wèn)題有可逆性。雌二醇及其衍生物(鹽)降低了陰道的pH，增加了經(jīng)陰道的電位差、陰道的分泌物量和局部血流量。
對(duì)于婦女，在陰道的上皮已發(fā)現(xiàn)了具有雌二醇親和力很高的受體。它們對(duì)放射標(biāo)記的雌激素的親和力接近于算得的子宮肌層中的受體的親和力，但數(shù)目較少。這些受體的特征在于對(duì)于下列化合物具有遞減的親和力17β-雌二醇＞雌三醇＞雌酮。
但是，雖然已證明17β-雌二醇是單純的激動(dòng)劑，它的天然代謝物雌三醇的特征屬于部分激動(dòng)劑性質(zhì)，甚至有些拮抗性質(zhì)。對(duì)天然的雌激素會(huì)產(chǎn)生拮抗作用。
因此用17β-雌二醇治療時(shí)在內(nèi)源性雌激素存在下具有加成作用，但用雌三醇治療具有對(duì)內(nèi)源性雌二醇產(chǎn)生拮抗影響的缺點(diǎn)。此外，由于其固有活性比17β-雌二醇低，已證明雌三醇的活性較差(一些作者通過(guò)它的中心受體的分解速度較快來(lái)解釋該現(xiàn)象)。由于部分激動(dòng)劑的活性比完全激動(dòng)劑的活性更依賴于受體的數(shù)目，這兩種雌激素化合物的活性差異由于陰道組織中受體比子宮肌層中的受體少而更為明顯。
總之，由于17β-雌二醇對(duì)陰道雌激素受體的親和力高，特別是它們是完全的激動(dòng)劑活性特征，故選擇天然雌激素比選擇雌三醇能得到更好的局部營(yíng)養(yǎng)作用。
相同的評(píng)論也適用于雌三醇的前體-雌酮和雌二醇合成的衍生物，如雌二醇的二醚氧化物普羅雌烯(promestriene DCI)。
劑量選擇必須選擇劑量以減輕局部問(wèn)題并防止經(jīng)陰道的最大程度地吸收。
通過(guò)相當(dāng)于一個(gè)單位劑量(每天單次給藥，或更少的頻率給藥)選擇劑量為10微克的17β-雌二醇可達(dá)到這些目的。
當(dāng)17β-雌二醇以該劑量、微細(xì)化游離形式存在時(shí)，只觀察到輕微的全身通道，給藥后約1小時(shí)有簡(jiǎn)單血藥濃度峰值；最大的血藥濃度峰值從未超過(guò)30pg/ml，但很清楚的是該峰值極為短暫。
若要避免該極小的通道，第一個(gè)措施是減少活性物質(zhì)的用量，典型的劑量為5微克/單位劑量，或甚至為2.5微克/單位劑量。
進(jìn)一步的可能性是保留相同的賦形劑，并使活性物質(zhì)被載體化，而不是在賦形劑中呈游離形式。
下面將解釋這類(lèi)載體化的重要性和載體化的方法。
17β-雌二醇的載體化17β-雌二醇載體化的一個(gè)目的是通過(guò)更緩慢地釋放17β-雌二醇來(lái)消除活性物質(zhì)的全身通道，這通過(guò)降低其最大增幅來(lái)“分散”血藥濃度峰值，持久地低于50pg/ml血藥濃度。
載體化也可有利地延長(zhǎng)活性物質(zhì)局部作用的持續(xù)時(shí)間。
這兩個(gè)目的可通過(guò)下面所述來(lái)達(dá)到為了防止任何全身通道，載體必須足以大到不能通過(guò)陰道的上皮。其大小為200nm可滿足此標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然載體必須與17β-雌二醇配伍，讓它逐漸擴(kuò)散，它應(yīng)當(dāng)與陰道粘膜相容，且必須是有耐受性的。
為了增加作用時(shí)間，可選擇靜電交感的生物粘合劑系統(tǒng)。在正常條件下，陰道粘膜是酸性(pH為4)，而在絕經(jīng)期該pH逐步增加到6左右。因此有利地是提供具有正電荷的載體外圍，它可與粘膜的負(fù)電荷相互作用。
應(yīng)當(dāng)注意，使粘膜和載體之間交感最大所需的酸性性質(zhì)在絕經(jīng)期(pH為6)會(huì)降低，但這些低酸性條件足以與載體進(jìn)行有效的交互作用。
滿足這些不同條件的載體的例子是由毫微顆粒構(gòu)成(即，顆粒直徑為數(shù)十或最多是數(shù)百毫微米級(jí)別)，如國(guó)際專利申請(qǐng)WO-A-89/11271(Centre national de larecherche scientifique)所述的“超分子生物載體”(SMBV)和來(lái)自BiovectorTherapeutics S.A.的產(chǎn)品。
這些已知為載體的SMBV含有非液態(tài)親水核，通過(guò)共價(jià)鍵與核心連接的內(nèi)部脂質(zhì)體殼以及通過(guò)疏水的交互作用與內(nèi)部脂質(zhì)體殼連接的外部?jī)捎H性的殼。
這些載體可負(fù)載活性物質(zhì)，在本案中17β-雌二醇(它是親脂的)被封在載體中，這樣構(gòu)成了生物擬態(tài)的活性物質(zhì)運(yùn)輸器，它類(lèi)似于諸如脂蛋白的內(nèi)源性運(yùn)輸系統(tǒng)。
軟膠囊制劑的例子為了滿足本發(fā)明蓋侖制劑的生物粘合概念并最大程度地防止流動(dòng)，在本例中軟膠囊的內(nèi)相包括生物相容的親水性形成凝膠生物粘合聚合物，所述的聚合物可最大程度地?fù)饺腙幍婪置诘乃菀栽黾诱扯?，從而延長(zhǎng)乳化的在原地的保留時(shí)間。
通過(guò)使用適合該親脂劑的凝膠劑來(lái)防止膠囊內(nèi)相的親脂組份流動(dòng)。在本例子中，內(nèi)相中至少一個(gè)組份促進(jìn)在脂肪相中的主要組份的親脂衍生物與陰道分泌物乳化。
內(nèi)相典型的組成如下游離或載體化的17β-雌二醇2.5-15微克(即，1.5625ppm-9.375ppm)羥丙基纖維素(KlucelHXF)120mg疏水膠體二氧化硅(AerosilR972) 70mg聚乙二醇7-甘油基可可酸酯(CeljolHE) 400mg液體甘油三酯(Miglyol812)適量到1600mg下面報(bào)道的臨床試驗(yàn)中對(duì)于上述指出的單位劑量，使用了極低最終濃度的活性物質(zhì)，1.5625×10-6到9.375×10-6，特別是6.25×10-6(0.000625％)。
制備時(shí)，該內(nèi)相被引入含有明膠/甘油的相應(yīng)于軟膠囊結(jié)構(gòu)的外殼體。
提出各種劑量的不同賦形劑。這樣疏水性二氧化硅的劑量范圍為50-80毫克。
也可以改進(jìn)賦形劑組成。
這樣親水性的形成凝膠生物粘合劑聚合物(羥丙基纖維素)可被其它親水性形成粘合的生物粘合劑組份取代，如羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃蓍膠、瓜耳膠、硅酸鋁或上述組份的兩種或多種混合物。
對(duì)于水可分散劑，聚乙二醇7-甘油基-可可酸酯可被聚乙二醇(PEG)所代替。
緩釋陰道栓劑的處方例在此情況中，藥物包含硬或半軟固體均相，其典型的組成如下游離或載體化的17β-雌二醇 2.5-15微克羥丙基纖維素(KlucelHXF) 80mg疏水膠體二氧化硅(AerosilR972) 40mg聚乙二醇(PEG 400)80mg羧乙烯基酸(Carbopol974 P) 8mg固體甘油三酯(WitespolS 551) 適量到1600mg可以設(shè)想加入種種劑量的不同的賦形劑。這樣疏水膠體二氧化硅的劑量范圍為5毫克到60毫克，PEG的劑量范圍為50毫克到200毫克。
也可以改進(jìn)賦形劑的組份。
這樣WitespolS51可被巴西棕櫚蠟、可可白脫或其它熔點(diǎn)約為35℃的甘油三酯，如Ovucire型的所代替。
親水的形成凝膠的生物粘合劑聚合物(Klucel和Carbopol)可被上述軟膠囊制劑例子中指出的相同替代物所代替。
臨床試驗(yàn)對(duì)六個(gè)病人進(jìn)行下列試驗(yàn)得到如下結(jié)果揭示了下列情況臨床和生物耐受性在試驗(yàn)條件下，2.5微克、5微克和10微克的本發(fā)明上述制劑的軟膠囊的局部和總體臨床耐受性很優(yōu)良。未報(bào)道有不良作用。生物耐受性很優(yōu)良。未報(bào)道有臨床意義的不規(guī)則。
藥動(dòng)學(xué)分析從藥動(dòng)學(xué)角度來(lái)看，以低劑量(2.5微克和5微克)給藥組的對(duì)象、對(duì)象的一半以高劑量(10微克)給藥后血漿的雌二醇濃度仍然是不可計(jì)量的。在三個(gè)其它對(duì)象中，在治療不超過(guò)30pg/ml后的數(shù)個(gè)樣品(2或3個(gè))中可測(cè)量到高于定量限制的雌二醇量。
對(duì)于雌酮，治療后測(cè)得的濃度級(jí)數(shù)一般與治療前測(cè)得的相同。當(dāng)治療后的雌酮量較高時(shí)(每組2或3個(gè)對(duì)象)，最高濃度不超過(guò)用2.5微克、5微克和10微克17β-雌二醇治療前測(cè)量值的22％(對(duì)象號(hào)02)、34％(對(duì)象號(hào)06)和26％(對(duì)象號(hào)06)。在所有情況下，雌酮濃度不超過(guò)30pg/ml。檢查雌酮血漿濃度曲線表明在C最大或SSC和給藥劑量之間沒(méi)有比例。
總的結(jié)論陰道給予2.5微克、5微克和10微克劑量的17β-雌二醇軟膠囊單劑后，試驗(yàn)中的6個(gè)對(duì)象的臨床耐受力都很優(yōu)良。其生物耐受力也很優(yōu)良。未報(bào)道任何不規(guī)則的臨床意義。
從藥動(dòng)學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，給予2.5微克和5微克劑量17β-雌二醇膠囊后，陰道對(duì)雌二醇的吸收為0。給予10微克劑量17β-雌二醇的膠囊后，六個(gè)對(duì)象中的三個(gè)的雌二醇血藥濃度仍然監(jiān)測(cè)不出。在另外的對(duì)象中，一些雌酮的血藥濃度顯示治療后測(cè)得的量可與治療前測(cè)得的量類(lèi)比。因此可從該研究中推定陰道對(duì)2.5微克到10微克范圍劑量的17β-雌二醇的軟膠囊中的雌二醇吸收基本為0。
特別值得注意的是，大于50pg/ml的峰對(duì)某些對(duì)象(同上)沒(méi)有上述限定的繼發(fā)作用。微細(xì)化游離形式的17β-雌二醇是完全令人滿意的，不需要以載體化的形式來(lái)避免超過(guò)50pg/ml的閾值。但是，若需要延長(zhǎng)活性物質(zhì)的作用時(shí)間，則可設(shè)想載體化的形式。
權(quán)利要求
1.一種局部，基本上是非全身性的，治療陰道干燥，特別是絕經(jīng)期婦女的陰道干燥的藥物，其特征在于為單位蓋侖制劑，它含有在親脂劑的溶液或懸浮液中的選自17β-雌二醇及其鹽的天然雌激素，雌激素含量相當(dāng)于最多15微克，優(yōu)選地低于10微克的17β-雌二醇的等同單位劑量，親水性的形成凝膠的生物粘合劑、適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中雌激素以其游離形式，較好的是微細(xì)化形式存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中雌激素以其載體化形式，較好的是微細(xì)化形式存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物，其中雌激素通過(guò)在毫微顆粒類(lèi)型的載體中膠囊化來(lái)載體化。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其中雌激素通過(guò)在超分子生物載體類(lèi)型的載體中膠囊化來(lái)載體化。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，它為膠囊形式，包括含明膠的硬質(zhì)或軟質(zhì)的固體外殼和含親脂劑、雌激素在溶液或在懸浮液中的非水性液體或半液體，親水性的凝膠形成生物粘合劑，適合于親脂劑的凝膠劑以及水可分散劑的內(nèi)相。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，它為軟膠囊，其中外殼含甘油，
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其中親脂劑選自液體甘油三酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其中親水性形成凝膠的生物粘合劑選自羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃原膠、瓜耳膠、硅酸鋁及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其中適合于親脂劑的凝膠劑是疏水的膠體二氧化硅。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其中水可分散劑選自聚乙二醇、聚乙二醇7-甘油基可可酸酯(cocoate)及其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其中內(nèi)相的組成是游離或載體化微細(xì)化的17β-雌二醇 2.5-15微克羥丙基纖維素 120毫克疏水膠體二氧化硅 50-80毫克聚乙二醇7-甘油基-可可酸酯400毫克液體甘油三酯 適量到1600毫克
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，為緩釋陰道栓劑，它包括非水性的硬固體或半-軟固體均相，它含有具有在溶液或懸浮液中的雌激素的親脂劑、親水形成凝膠的生物粘合劑、適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物，其中親脂劑選自熔點(diǎn)為約35℃的固體甘油三酯、巴西棕櫚蠟、可可白脫和它們的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物，其中親水性的形成粘合的生物粘合劑選自羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃原膠、瓜耳膠、硅酸鋁和它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物，其中適合親脂劑的凝聚劑是疏水的膠體二氧化硅。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物，其中水可分散劑選自聚氧乙二醇和它們的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物，其中組合物是游離或載體化微細(xì)化的17β-雌二醇 2.5微克到15微克羥丙基纖維素 80毫克疏水的膠體二氧化硅5毫克-60毫克聚乙二醇 50毫克-200毫克羧乙烯基酸8毫克固體甘油三酯 適量到1600毫克
全文摘要
一種用于局部,基本上是非全身性的,治療陰道干燥,特別是絕經(jīng)期婦女的陰道干燥的蓋侖制劑。它包括在親脂劑的溶液或懸浮液中的選自17β－雌二醇及其鹽的天然的,特別是微細(xì)化或載體化的雌激素,雌激素含量相當(dāng)于最多15微克,優(yōu)選地低于10微克的17β－雌二醇的等同單位劑量,親水性的形成凝膠的生物粘合劑、適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。軟膠囊包括含明膠和甘油的硬或軟的外殼,和含親脂劑、雌激素在溶液或在懸浮液中的非水性液體或半液體,親水性的凝膠形成生物粘合劑,適合于親脂劑的凝膠劑的內(nèi)相。緩釋陰道栓劑含有非水性的硬固體或半—軟固體均相,它含有具有在溶液或懸浮液中的雌激素的親脂劑、親水形成凝膠的生物粘合劑、適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。
文檔編號(hào)A61K31/565GK1198665SQ9619740
公開(kāi)日1998年11月11日 申請(qǐng)日期1996年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月5日
發(fā)明者C·梅尼昂 申請(qǐng)人:伊諾托拉實(shí)驗(yàn)室