專利名稱：苯基衍生物3的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物。
其中R1為H、CN，或各為未取代或被C(＝O)R3、COOR3、OR3或被常規(guī)氨基保護(hù)基一取代的-C(＝N)-NH2、CON(R3)2或-[C(R4)2]nN(R3)2，或?yàn)?或 R2、R2’和R2”相互獨(dú)立，各為H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、＝C(R4)-[C(R4)2]n-COOR3、＝C(R4)-[C(R4)2]n-CON(R3)2、-[C(R4)2]n-COOR3、-[CR4]2]n-CON(R3)2、O-[C(R4)2]n-COOR3或O-[C(R4)2]n-CON(R3)2，R3為H、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C((R4)2]n-環(huán)烷基，R4為H或A，W為N、CR3或SP2-雜化碳原子，E與W一起為有0-3個(gè)N原子、0-2個(gè)O原子和/或0-2個(gè)S原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵在該環(huán)上b)可以稠合有苯環(huán)或飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)c)可以被羰基氧和/或被R2’和/或R2”取代，X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nO[C(R4)]2]n-，Y為亞烷基、環(huán)亞烷基、Het-二基或Ar-二基，T有1-4個(gè)N、O和/或S原子的為單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)，它被羰基氧一取代或二取代，且它可任選被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3或S(O)mA一取代、二取代或三取代，A為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中的一或兩個(gè)CH2基團(tuán)可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團(tuán)所取代，另外，和/或1-7個(gè)H原子可被F取代，Ar 為苯基、萘基或聯(lián)苯基，其中的每一個(gè)為未取代的或被Hal、A、OR4、N(R4)2、Nr4CON(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA一取代、二取代或三取代，Het 為有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它為未取代的或被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2)n-環(huán)烷基、-[C(R4)2]n-CON(R3)2、-[C(R4)2]n-COOR3、OR3、N(R3)2、NR3CON(R3)2、NO2、CN、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧一取代、二取代或三取代，Het’為有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它為未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧一取代或二取代，Hal為F、Cl、Br或I，m和n 相互獨(dú)立為0、1或2。
本發(fā)明的目的是尋找具有有價(jià)值性質(zhì)的新化合物，尤其是可用于制備藥物那些化合物。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有極有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并有好的耐受性。特別是它們表現(xiàn)出抑制Xa因子的性質(zhì)，因而可用于治療或預(yù)防血栓栓塞癥，例如，血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)的術(shù)后再狹窄和間歇性跛行。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物還可作為血液凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中的凝血因子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制劑。
有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物已公開于，例如，EP 0 540 051B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO00/71516。例如，治療血栓栓塞癥的環(huán)胍描述于WO 97/08165。例如，具有凝血因子Xa-抑制活性的芳族雜環(huán)化合物公開于WO 96/10022。作為凝血因子Xa抑制劑的被取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜雜環(huán)酰胺類化合物描述于WO 96/40679。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的抗血栓栓塞和抗凝作用歸因于這些化合物對(duì)稱作激活凝血蛋白酶(已知為因子Xa)的抑制作用，或歸因于對(duì)其它激活的絲氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用。
因子Xa是涉及血液凝固的復(fù)雜過程的蛋白酶之一。因子Xa催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶使纖維蛋白原裂解為纖維蛋白單體，所述纖維蛋白單體交聯(lián)后，對(duì)血栓形成起基本的促進(jìn)作用。凝血酶的激活會(huì)導(dǎo)致血栓栓塞性疾病的發(fā)生。因此，抑制凝血酶可抑制涉及血栓形成的纖維蛋白的生成。
可以例如通過G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中所述的方法，測(cè)定對(duì)凝血酶的抑制作用。
因此，抑制因子Xa可防止凝血酶的生成。
因而，本發(fā)明的式I化合物及其鹽通過抑制因子Xa而參與血液的凝固過程，從而抑制血栓形成。
通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)因子Xa的抑制作用以及測(cè)定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。合適的方法如由J.Hauptmann等在Thrombosis和Haemostasis 1990，63，220-223中所述。
例如可以采用T.Hara等在Thromb Haemostas.1994，71，314-319中所述的方法，測(cè)定對(duì)因子Xa的抑制作用。
在與組織因子結(jié)合后，凝血因子VIIa啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的外在部分并促使因子X激活成為因子Xa。因此，抑制因子VIIa可以防止因子Xa的形成以及隨后的凝血酶形成。
通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)因子VIIa的抑制作用以及測(cè)定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。例如由H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中敘述了用于測(cè)定對(duì)因子VIIa的抑制作用的常規(guī)方法。
血液凝固因子IXa是在內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中產(chǎn)生的，同樣，該因子涉及因子X激活成為因子Xa。因此抑制因子IXa可以以不同方式防止形成因子Xa。
通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)因子IXa的抑制作用以及測(cè)定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。合適的方法如J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中所述。
此外，本發(fā)明的化合物可以用于治療腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已經(jīng)闡述了組織因子TF/因子VIIa與各種類型癌癥發(fā)生之間的關(guān)系。
下列出版物描述了TF-VII和凝血因子Xa抑制劑對(duì)各種類型的腫瘤的抗腫瘤作用。
K.M.Donnelly等的Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等的J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等的J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等的Thromb.Haemost.1999；8288-92式I的化合物可以用作人服用的藥物和獸藥中的藥物活性成分，尤其是用于治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動(dòng)脈血栓形成、心肌缺血、不穩(wěn)定型心絞痛和血栓形成性中風(fēng)。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如冠狀動(dòng)脈疾病、腦動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病。
所述化合物也與其它血栓溶解劑聯(lián)合用于心肌梗死，此外還用于預(yù)防血栓形成、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTCA)以及冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再閉塞。
本發(fā)明的化合物還可以用于防止顯微外科手術(shù)中的再次血栓形成，還可以在人造器官或血液透析中作為抗凝劑。
所述化合物還可以用于清潔病人體內(nèi)的導(dǎo)管和醫(yī)用輔助器械，或者作為抗凝劑用于體外血液、血漿和其它血液制品的保存。本發(fā)明的化合物還可以用于其中血液凝固對(duì)疾病過程起關(guān)鍵作用或者血液凝固是繼發(fā)性病理改變的原因的疾病，如癌癥(包括轉(zhuǎn)移)、炎性疾病(包括關(guān)節(jié)炎)以及糖尿病中。
在所述疾病的治療中，本發(fā)明的化合物也與其它具有血栓溶解活性的化合物如與“組織纖溶酶原激活劑”t-PA、修飾的t-PA、鏈激酶或尿激酶聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物可以與上述的其它物質(zhì)同時(shí)或在其前或其后給藥。
為了防止發(fā)生血凝形成的復(fù)發(fā)，特別優(yōu)選與阿斯匹林同時(shí)給藥。
本發(fā)明的化合物也與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽，涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于(a)通過用溶劑解劑和/或氫解劑處理，經(jīng)i)通過氫解或溶劑解從它們的羥基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中釋放脒基，ii)通過用溶劑解劑或氫解劑處理，用氫置換常規(guī)的氨基保護(hù)基，或釋放由常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，將式I化合物從其官能衍生物之一中釋放出來，或(b)使氰基轉(zhuǎn)化為N-羥基脒基，或(c)為制備其中X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-的式I化合物，使式II化合物 其中Z 為-[C(R4)2]nCO-L或-[C(R4)2]n-L，L 為Cl、Br、I或游離基或反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，和R1、R2、R2’、R2”、R4、n、W和E如權(quán)利要求1所定義，前提是存在的任何游離氨基都被保護(hù)，與式III化合物反應(yīng)，Q-Y-T III其中
Q為HNR3[C(R4)2]n-Y-T或HO[C(R4)2]n-Y-T，和R3、R4、n、Y和T如權(quán)利要求1所定義，且，適宜時(shí)，保護(hù)基團(tuán)被連續(xù)除去，或d)為制備其中X為-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-的式I化合物，使式IV化合物 其中，Q為-[C(R4)2]nNHR3，和R1、R2、R2’、R2”、R3、R4、n、W和E如權(quán)利要求1所定義，前提是存在的任何其它游離氨基都被保護(hù)，與式V化合物反應(yīng)，Z-Y-TV其中Z為L(zhǎng)-C(＝O)-[C(R4)2]n-Y-T，和L為Cl、Br、I或游離基或反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，和n、Y和T如權(quán)利要求1所定義，且，適宜時(shí)，保護(hù)基團(tuán)被連續(xù)除去，和/或e)式I的堿或酸被轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)，對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體、水合物和溶劑合物。術(shù)語所述化合物的溶劑合物是指惰性溶劑分子對(duì)所述化合物的加成，其生成歸因于它們相互間的吸引力。例如，溶劑合物有一水合物或二水合物或醇化物。
術(shù)語“藥學(xué)上有用的衍生物”是指，例如，根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽，也是所謂的前藥化合物。
術(shù)語“前藥衍生物”是指，例如，已被例如烷基或?；?、糖或低聚肽修飾過的式I化合物，且其在有機(jī)體內(nèi)快速裂解，生成根據(jù)本發(fā)明的活性化合物。
這些化合物也包括根據(jù)本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如，兩種非映異構(gòu)體，例如，以01∶01、01∶02、01∶03、01∶04、01∶05、01∶10、1∶100或1∶1000比例的混合物。
這些是特別優(yōu)選的立體異構(gòu)化合物的混合物。
本發(fā)明還特別涉及被-COA、-COOA、-OH取代或被常規(guī)氨基保護(hù)基取代的式I的-C(＝NH)-NH2化合物，對(duì)所有出現(xiàn)多于一次的基團(tuán)而言，例如A，它們的意義相互獨(dú)立。
在上下文中，基團(tuán)或參數(shù)W、E、X、Y、T、R1、R2、R2’和R2”如式I所定義，除非另有說明。
A為無支鏈(線性)或支鏈烷基，且有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子。A優(yōu)選為甲基，此外還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外還優(yōu)選，例如，三氟甲基。
A特別優(yōu)選有1-6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
亞烷基優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基，還有支鏈亞烷基。
-COR3(?；?優(yōu)選甲酰基、乙酰基、丙酰基，還有丁?；?、戊?；?、己?；蚶?，苯甲?；?。
Ph為苯基，Me為甲基，Et為乙基，BOC為叔丁氧基羰基。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br，還有I。
如果R1為CON(R3)2或-[C(R4)2]nN(R3)2，則優(yōu)選CONH2、NH2或CH2NH2。R1特別優(yōu)選未取代或被OH、 或 一取代的CN、NH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、CONH2、-C(＝NH)-NH2，R2優(yōu)選為H。
R3優(yōu)選為H、A或-(CH2)n-Ar，特別優(yōu)選，例如H、有1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基。
X優(yōu)選為，例如CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，其中，R3為氫、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基。
X特別優(yōu)選CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O。
Y優(yōu)選亞烷基或Ar-二基、特別優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基，或未取代或被F、乙氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基取代的1，4-亞苯基，其它還有吡啶二基，優(yōu)選吡啶-2，5-二基。Y特別為1，3-或1，4-亞苯基。
T優(yōu)選為有1或2個(gè)N或O原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)基，它被羰基氧一取代或二取代。T特別優(yōu)選，例如，2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基或(2-氧氮雜環(huán)庚烷oxoazepan)-1-基。
Ar優(yōu)選為未取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基，此外還優(yōu)選被A、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲?；⒁阴；?、丙?；?、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、芐氧基、亞磺酰氨基、甲基亞磺酰氨基、乙基亞磺酰氨基、丙基亞磺酰氨基、丁基亞磺酰氨基、二甲基亞磺酰氨基、苯基亞磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或氨基羰基一取代、二取代或三取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基。
Ar特別優(yōu)選為，例如，未取代或被Hal、A、OH或甲氧基一取代或二取代的苯基。
Het為例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述雜環(huán)基團(tuán)也可以部分或全部氫化。
因此，Het也可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代-亞甲二氧基)苯基或者3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜庚英(dioxepin)-6-或-7-基、還優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het極優(yōu)選有1-2個(gè)N或O原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)基，它未取代或被羰基氧一取代或二取代，例如，嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]-辛-3-酮-2-基或2-己內(nèi)酰胺-1-基。
Het’優(yōu)選例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述雜環(huán)基團(tuán)也可以部分或全部氫化。
因此，Het’也可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、3-或4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代-亞甲二氧基)苯基或者3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜庚英-6-或-7-基、還優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
m優(yōu)選2，還有0或1。
n優(yōu)選1，還有0或2。
優(yōu)選為有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含有雙鍵，在雙鍵上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的5或6元芳族雜環(huán)，其中R2”特別優(yōu)選H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，和R2”特別為H。
下列b)中介紹的芳族雜環(huán)優(yōu)選咪唑或吡啶。
式I化合物可有一或多個(gè)手性中心，并因而可存在各種立體異構(gòu)形式。式I包括所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及式I的化合物，其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有以上所述優(yōu)選的定義之一。幾組優(yōu)選的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體可以由以下與式I相符的亞式Ia-Iw表示，并在其中的沒有詳細(xì)說明的基團(tuán)具有如在式I中所表明的意義，但是其中在Ia中，R2是H；在Ib中，R1是-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，或?yàn)?br> 或 在Ic中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，和R2是H；在Id中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’為H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，和R2”為H；在Ie中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；和R3是H、A或-(CH2)n-Ar；在If中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；和R3是H、有1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；在Ig中，Ar是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基；
在Ih中，X 是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2、或OCH2，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；在Ii中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；X 是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，R3是H、有1、2、3、4、5、或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；在Ij中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；X 是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；在Ik中，W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，在Il中，Y 是Ar-二基；在Im中，Y 是Ar-二基，和Ar 是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基；在In中，Y 是1，4-亞苯基；在Io中，T 是有1或2個(gè)N和/或O原子的、單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的雜環(huán)，它被羰基氧一或二元取代；在Ip中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X 是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2；在Iq中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X 是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2；Y 是Ar-二基，和Ar 是苯基；在Ir中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X 是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2；Y 是Ar-二基，Ar是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或NHCON2一取代或二取代的苯基，T 是有1或2個(gè)N原子和/或O原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)，它被羰基氧一或二元取代；在Is中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，
它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X 是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2；Y 是Ar-二基，Ar是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基，T 是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基；在It中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X 是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2；Y 是1，4-亞苯基，T 是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基；在Iu中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，
X是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，Y是1，4-亞苯基，T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基；在Iv中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；W是N或CH或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X 是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，Y 是1，4-亞苯基，T 是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、4-氧代
-1H-吡啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-或3-氧代-2H-噠嗪-2-基；在Iw中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X 是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，Y 是1，4-亞苯基，T 是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2-或3-氧代-2H-噠嗪-2-基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮-2-基，A 為有1-6個(gè)碳原子、且1-7個(gè)H原子可被F取代的無支鏈或支鏈烷基，Hal為F、Cl或Br；
在Ix中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH或COOR3一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；W是N或CH或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵和在雙鍵上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，它c(diǎn))可被羰基氧取代，X是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，Y是1，4-亞苯基，T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2-或3-氧代-2H-噠嗪-2-基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮-2-基，A為有1-6個(gè)碳原子、且1-7個(gè)H原子可被F取代的無支鏈或支鏈烷基，Hal 為F、Cl或Br。
另外，通過本領(lǐng)域已知的方法，如在文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)教科書如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，在已知的和適合所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下，制備式I的化合物及其制備的原料。也可以使用已知方法的變通方法，但本文不詳細(xì)敘述。
如果需要，也可以在現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)原料從而它們不用從反應(yīng)混合物中分離，而是立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I的化合物。
可用溶劑解或氫解劑處理，優(yōu)選得到從其官能團(tuán)衍生物之一中釋放出化合物而獲得式1化合物。
優(yōu)選用于溶劑解或氫解的原料是那些符合式I的化合物，但是它們含有相應(yīng)的保護(hù)的氨基和/或羥基，而不是一個(gè)或更多個(gè)游離氨基和/或羥基，優(yōu)選這些化合物帶有氨基保護(hù)基團(tuán)而不是連接到N原子上的H原子，特別是這些化合物帶有R’-N基團(tuán)，其中R’是氨基保護(hù)基團(tuán)，而不是HN基團(tuán)，和/或這些化合物可以帶有羥基保護(hù)基團(tuán)，而不是羥基的H原子，例如這些符合式I的化合物可以帶有-COOR”基團(tuán)，其中R”是羥基保護(hù)基團(tuán)，而不是-COOH基團(tuán)。
優(yōu)選的原料也可以是噁二唑衍生物，它可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒基化合物。
例如可以通過用氫在催化劑(例如阮內(nèi)鎳)存在下處理，使脒基從其噁二唑衍生物中釋放。合適的溶劑是那些以下所述的溶劑，特別是醇如甲醇或乙醇，有機(jī)酸如乙酸或丙酸或其混合物。通常在大約0-100℃之間、大約1-200bar壓力下，優(yōu)選在20-30℃(室溫)和1-10bar下完成氫解反應(yīng)。
例如通過氰基化合物與羥基胺的反應(yīng)以及與光氣、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酐反應(yīng)，引入噁二唑基團(tuán)。
也可能在原料的分子中存在許多相同或不相同的保護(hù)的氨基和/或羥基。如果所述保護(hù)基團(tuán)相互不同，可以在許多情況下將它們選擇性地裂解除去。
術(shù)語“氨基-保護(hù)基團(tuán)”已知是一般的術(shù)語并且指適合用于保護(hù)(封閉)氨基不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，而在所述分子的其它部位進(jìn)行的所需的化學(xué)反應(yīng)完成后，所述基團(tuán)容易地脫除。典型的這類基團(tuán)具體是未取代的或取代的?；⒎蓟?、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于所述氨基保護(hù)基在所需反應(yīng)(或系列反應(yīng))后被除去，它們的類型和大小并不重要，然而，優(yōu)選是那些具有1-20個(gè)、特別是1-8個(gè)碳原子的基團(tuán)。在本發(fā)明的方法中，從廣義上理解術(shù)語“?；?。它包括從脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸中衍生的?；唧w是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。這些酰基的實(shí)例是烷?；缫阴；?、丙?；投□；?；芳烷酰基如苯乙?；环减；绫郊柞；图妆交?；芳氧基烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、BOC(叔-丁氧基羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“芐酯基”)、4-甲氧基芐氧基羰基和FMOC；以及芳基磺?；鏜tr。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC和Mtr，另外是CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?br> 術(shù)語“羥基保護(hù)基”也已知是一般的術(shù)語并且指適合用于保護(hù)羥基不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，而在所述分子的其它部位進(jìn)行的所需的化學(xué)反應(yīng)完成后，所述基團(tuán)容易脫除。典型的這類基團(tuán)是指上述未取代或取代的芳基、芳烷基或?；?，還有烷基。由于所述羥基保護(hù)基在所需化學(xué)反應(yīng)或系列反應(yīng)后再被除去，它們的類型和大小并不重要；優(yōu)選是那些具有1-20個(gè)、特別是1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的實(shí)例特別有，芐基、4-甲氧基芐基、對(duì)硝基芐?；?duì)甲苯磺?；⑹宥』鸵阴；渲衅S基和叔丁基特別優(yōu)選。
根據(jù)所使用的保護(hù)基團(tuán)不同，使用例如強(qiáng)酸，優(yōu)選使用TFA或高氯酸，然而也可以使用其它強(qiáng)無機(jī)酸如鹽酸或硫酸，強(qiáng)有機(jī)羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯-磺酸或?qū)?甲苯磺酸，將式I的化合物從它們的官能衍生物中釋出?？赡艽嬖诟郊拥亩栊匀軇?，但不是總是需要的。合適的惰性溶劑優(yōu)選有機(jī)的例如羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，鹵代烴如二氯甲烷，另外也可以是醇如甲醇、乙醇或異丙醇以及水。另外，以上所述溶劑的混合物也是合適的。在沒有加入其它溶劑的情況下，優(yōu)選使用過量的TFA，高氯酸優(yōu)選以乙酸與70％高氯酸的9∶1混合物的形式使用。利于裂解的反應(yīng)溫度為約0℃-大約50℃，優(yōu)選15℃-30℃(室溫)。
例如優(yōu)選使用TFA在二氯甲烷中或者使用大約3-5N HCl在二噁烷中，于15-30℃下脫除BOC、OBut和Mtr基團(tuán)，使用約5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF中的溶液，于15℃-30℃下脫除FMOC基團(tuán)。
例如用氫氣在催化劑(如貴金屬催化劑如鈀，優(yōu)選是負(fù)載在載體如碳上的鈀)存在下處理，可以裂解出能夠氫解除去的保護(hù)基團(tuán)(例如CBZ、芐基或從其噁二唑衍生物中釋放的脒基)。此處合適的溶劑為如上所述的那些溶劑，特別是例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺如DMF。通常在大約0℃-100℃并在大約1-200bar的壓力下，優(yōu)選是在20-30℃和1-10bar下進(jìn)行所述氫解。例如使用5-10％Pd/C在甲醇中或者使用甲酸銨(代替氫氣)、Pd/C在甲醇/DMF中，在20-30℃下，很好地進(jìn)行CBZ基團(tuán)的氫解。
合適的惰性溶劑的實(shí)例是烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇單甲基或單乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
通過與例如羥基胺反應(yīng)，隨后經(jīng)使用氫氣在催化劑如Pd/C存在下的N-羥基脒的還原，將氰基轉(zhuǎn)化為脒基。為了制備式I的脒，也可以將氨加成到腈上。優(yōu)選在多步驟方法中，以本領(lǐng)域已知的方式，通過a)使用H2S將腈轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，使用烷基化劑如CH3I將硫代酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的S-烷基亞氨硫代酸酯，再使所述硫代酸酯與NH3反應(yīng)，得到脒，b)使用醇如乙醇在HCl的存在下，將腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨酸酯，用氨處理所述亞氨酸酯(Pinner合成)，或c)使腈與雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰反應(yīng)，隨后將所述產(chǎn)物水解來進(jìn)行所述加成。
例如可用乙酸或用NaOH或KOH的水、水/THF或水/二噁烷溶液，于0-100°溫度下，皂化酯。
可用常規(guī)方法，用酰基氯或酸酐使游離氨基進(jìn)一步?；蛴梦慈〈蛉〈耐榛u，或與CH3-C(＝NH)-Oet有利地于惰性溶劑例如二氯甲烷或THF和/或在堿例如三乙胺或吡啶的存在下，于-60至+30°溫度下反應(yīng)，使游離氨基烷基化。
如需要，也可就地生成原料以便它們不必從反應(yīng)混合物中分離出來，而代之以立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。
其中游離NH和/或OH基團(tuán)呈被保護(hù)形式的式I化合物可優(yōu)選經(jīng)式II化合物與式III化合物反應(yīng)，或經(jīng)式IV化合物與式V化合物反應(yīng)得到。
在酸結(jié)合劑，優(yōu)選堿或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽的存在下，或在所述堿或堿土金屬優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的弱酸的另一種鹽的存在下，所述反應(yīng)一般在惰性溶液中進(jìn)行。加入有機(jī)堿，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有益的。根據(jù)所用的反應(yīng)條件，其反應(yīng)時(shí)間在幾分鐘至14天之間，反應(yīng)溫度在約0°-約150°，一般在20°-130°之間。
適用的惰性溶劑的實(shí)例有水；烴，例如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或四丁醇；醚，例如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，例如乙二醇單甲醚或單乙醚或乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，例如乙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
式II、III、IV和V的原料化合物一般是已知的，然而如果它們是新化合物，則可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
在式II和V化合物中，L優(yōu)選Cl、Br、I或反應(yīng)修飾過的OH基團(tuán)，例如，活化的酯、咪唑烷或有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰基氧基(優(yōu)選甲基磺?；趸蛉谆酋；趸?或有6-10個(gè)碳原子的芳基磺?；趸?優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋；趸?。
用酸可以將式I的堿轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如通過等量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。用于該反應(yīng)的合適的酸特別是那些可以得到生理上可接受的鹽的酸。因此，可以使用無機(jī)酸如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，還包括有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘一-和二磺酸以及月桂基硫酸。與生理上不能接受的酸形成的鹽(如苦味酸鹽)可以用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。
也可以用生理上可接受的有機(jī)堿，例如乙醇胺。
由于它們分子的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的式I的化合物可以是手性的并相應(yīng)可以各種對(duì)映體形式存在。因此，它們可以以外消旋或以旋光性形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥物活性可以不同，可能需要采用對(duì)映體。在這些情況下，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者在所述合成中所使用的化學(xué)或物理方法，可以將終產(chǎn)物或者甚至是中間體分離為對(duì)映體化合物。
在外消旋胺的情況下，通過與旋光性拆分試劑反應(yīng)，由混合物中形成非對(duì)映異構(gòu)體。合適的拆分試劑的實(shí)例是旋光性的酸如R和S形式的酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖?、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、合適N-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺?；彼?，或者各種旋光性的樟腦磺酸。利用旋光性拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅膠上的手性衍生的異丁烯酸酯聚合物)有利于色譜對(duì)映體的拆分。用于此目的合適的洗脫劑是含水或醇溶劑的混合物，例如比率為82∶15∶3的己烷/異丙醇/乙腈。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽在制備藥物制劑，特別是通過非化學(xué)方法制備藥物制劑中的用途?？梢詫⑺鼈兣c至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起以及，如果需要，與一種或更多種其它活性成分組合，轉(zhuǎn)變?yōu)楹线m的劑型。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括成各種比例的它們的混合物，和，如需要還包括賦形劑和/或助劑的藥物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括至少一種式I化合物和/或一種其生理上可接受的鹽的藥物制劑。
這些制劑可以作為藥物用在人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)中。合適的賦形劑是有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，這些物質(zhì)適合腸內(nèi)(如口服)、胃腸外或局部給藥并且不與所述新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇(alkyleneglycols)、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合口服給藥的特別是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿、汁液或滴劑，適合直腸給藥的是栓劑，適合胃腸外給藥的是溶液，優(yōu)選油基溶液或水溶液，另外還有懸浮劑、乳劑或植入劑，適合局部使用的是軟膏劑、乳膏劑或散劑或者為鼻噴霧劑。所述新的化合物也可以被凍干以及使用得到的凍干產(chǎn)品制備例如注射制劑。所述制劑可以是無菌的和/或含有輔助劑如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑以及調(diào)味劑和/或一些其它活性成分如一種或更多種維生素。
式I化合物及其生理上可接受的鹽可用于治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄和間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
通常，本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選以大約每劑量單位1和500mg之間，特別是5和100mg之間的劑量給藥。日劑量?jī)?yōu)選在大約0.02和10mg/kg體重之間。但是，對(duì)于每一個(gè)病人的具體劑量取決于多種因素，如所使用的具體化合物的功效、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的次數(shù)和方法、排泄率、藥物的聯(lián)合使用情況以及所治療的具體疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明還涉及藥物，它包括至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物和至少一種其它藥物活性成分。
本發(fā)明也涉及由以下分開包裝的藥物組成的套裝藥劑(藥劑盒)(a)有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。
所述套裝藥劑包括合適的容器，例如盒、單獨(dú)的瓶、袋或安瓿。例如，所述套裝藥劑可包括分開的安瓿，各安瓿裝有有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，以及呈溶解或凍干形式的有效量的其它藥物活性成分。
為制備治療血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，與至少一種其它藥物活性成分聯(lián)合用藥的用途。
在上下文中，所有溫度以℃表示。在以下的實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”表示如果則需要加入水，如果需要?jiǎng)t根據(jù)終產(chǎn)物的組成將pH調(diào)至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取該混合物，分離各相，經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，將產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析和/或重結(jié)晶純化。在硅膠上測(cè)定Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS) EI(電子碰撞電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電霧化電離)(M+H)+(除非另有說明)實(shí)施例1原料的制備1.1 1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮的制備 將11.5g(35.3mmol)碳酸銫加入5.00g(35.4mmol)1-氟-4-硝基苯和3.40g(35.7mmol)2-吡啶酚的50ml DWF溶液中，110℃下加熱該混合物24小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，并倒入水中。濾出沉淀，干燥并從乙酸乙酯中再結(jié)晶，生成淡黃色固體的1-(4-硝基苯基)-1H-吡啶-2-酮；ESI 217。
將1.5g水潤(rùn)濕過的阮內(nèi)鎳加入4.60g(21.3mmol)的1-(4-硝基苯基)-1H-吡啶-2-酮的150ml甲醇溶液中，該混合物于室溫和大氣壓下氫化22小時(shí)，過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液，生成無色固體的1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮；ESI 191。
1.2 4-(叔-丁氧基羰基)-1-(3-氰基苯基)-哌嗪-2-羧酸的制備 向203mg(1.00mmol)哌嗪-2-羧酸二鹽酸鹽和229mg(1.00mmol)3-碘代芐腈的2ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入346mg(2.50mmol)碳酸鉀和19mg(0.10mmol)碘化銅(I)，在微波爐密封容器內(nèi)于200℃下加熱該混合物5分鐘。該反應(yīng)混合物冷卻后，加入乙醚，濾出生成的沉淀，得到作為鉀鹽的粗1-(3-氰基苯基)哌嗪-2-羧酸；ESI 232。
將這樣得到的粗產(chǎn)物、218mg(1.00mmol)二碳酸二叔丁基酯和106mg(1.00mmol)碳酸鈉溶解于10ml的二噁烷和5ml水中，于室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并分布于水和乙醚之間。用1N HCl酸化水相再用乙醚萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，生成無色固體的4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-氰基苯基)哌嗪-2-羧酸；ESI353(M+Na+)。
1.3 1-(3-氰基苯基)哌啶-2-羧酸的制備 向3.36 g(26.0mmol)哌啶-2-羧酸和5.96g(26.0mmol)3-碘代芐腈的20ml吡啶、50ml 1-甲基-2-吡咯烷酮和5ml水的溶液中加入1.5g(1.3mmol)四(三苯基膦)鈀(0)、0.25g(1.3mmol)碘化銅(I)、3.6g(26mmol)碳酸鉀和1.6g(4.4mmol)碘化四丁銨。于100℃攪拌該混合物19小時(shí)。使反應(yīng)混合物分配于1N HCl和乙酸乙酯中，用10％碳酸鈉溶液萃取該有機(jī)相。用25％HCl調(diào)節(jié)該水相的pH到2.5，再用乙酸乙酯萃取。該有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)，生成無色油狀的1-(3-氰基苯基)哌啶-2-羧酸；ESI 231。
1.4 2-(3-氰基苯基)環(huán)戊-1-烯羧酸的制備 于0℃緩慢加入21.1ml(152mmol)三乙胺至21.3g(150mmol)2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯的400ml二氯甲烷溶液中。于內(nèi)部溫度-6至0℃，用1小時(shí)，逐滴加入25ml(152mmol)三氟代甲磺酸酐的100ml二氯甲烷溶液。加熱反應(yīng)混合物至室溫并引入水中。萃取處理生成無色油狀的2-三氟代甲磺?；趸h(huán)戊-1-烯羧酸甲酯。
向30.0g(109mmol)2-三氟代甲磺?；趸h(huán)戊-1-烯羧酸甲酯和16.2g(110mmol)3-氰基苯硼酸的300ml甲苯和100ml甲醇的混合物溶液中加入15.9g(115mmol)碳酸鉀和2.0g(1.7mmol)四(三苯基膦)鈀，再加熱該混合物至110℃4小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物至室溫并引入水中，分離出有機(jī)相。蒸發(fā)該有機(jī)相并從石油醚中再結(jié)晶，生成無色固體的2-(3-氰基苯基)環(huán)戊-1-烯羧酸甲酯；ESI 228。
于室溫下，攪拌5.00g(22.0mmol)2-(3-氰基苯基)環(huán)戊-1-烯羧酸甲酯和790mg(33.0mmol)氫氧化鋰的50ml甲醇和50ml水混合物的溶液18小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取該殘余物。酸化水相，濾出生成的沉淀，生成無色固體的2-(3-氰基苯基)-環(huán)戊-1-烯羧酸；ESI 214。
類似地制備下列羧酸結(jié)構(gòu)單元 1.5 反式-2-(3-氰基苯基)環(huán)戊烷羧酸的制備 加入500mg活性碳上的鈀至4.00g(17.6mmol)2-(3-氰基苯基)環(huán)戊-1-烯羧酸甲酯的50ml甲醇溶液中，氫化該混合物。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，生成2-(3-氰基苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯；ESI 230。
室溫下，攪拌2.80g(12.2mmol)2-(3-氰基苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯和455mg(19.0mmol)氫氧化鋰的30ml甲醇和30ml水混合物的溶液18小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取該殘余物。酸化水相，濾出所生成的沉淀，生成無色固體的反式-2-(3-氰基苯基)環(huán)戊烷羧酸；ESI 216。
實(shí)施例2N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)-哌嗪-2-甲酰胺的制備 向100mg(0.302mmol)的4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-氰基苯基)-哌嗪-2-羧酸、57.5mg(0.302mmol)1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮、57.9mg(0.302mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)和40.8mg(0.302mmol)羥基苯并三唑水合物(HOBt)的1ml DMF溶液中加入33μl(0.30mmol)4-甲基嗎啉，在室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物引入水中，濾出沉淀，生成無色固體的4-(3-氰基苯基)-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；ESI447(M-tBu)+。
向100mg(0.199mmol)4-(3-氰基苯基)-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯的1ml甲醇溶液中加入61μl(0.87mmol)二甲亞砜、170mg(1.24mmol)碳酸鉀和0.126ml(1.24mmol)30％過氧化氫，室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。使該反應(yīng)混合物分配于水和乙酸乙酯間。蒸發(fā)有機(jī)相，殘余物經(jīng)用石油醚/乙酸乙酯作洗脫劑的硅膠柱層析，生成無色固體4-(3-氨基甲酰基苯基)-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯；ESI 522。
使44mg(0.084mmol)4-(3-氨基甲酰基苯基)-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解于2.0g 4N HCl的二噁烷溶液中，放置該混合物1小時(shí)，并蒸發(fā)，生成無色固體N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?哌嗪-2-甲酰胺鹽酸鹽；ESI422。
類似地得到下列化合物N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?哌啶-2-甲酰胺；ESI 421；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?吡咯烷-2-甲酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酰胺，N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)哌啶-2-甲酰胺，N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?哌啶-2-甲酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?-4-(2，2，2-三氟代乙基)哌啶甲酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基甲基]-1-(3-氨基甲?；交?哌啶-2-甲酰胺。
實(shí)施例3根據(jù)下列反應(yīng)流程得到環(huán)戊烯和環(huán)戊烷衍生物 向215mg(1.00mmol)2-(3-氰基苯基)環(huán)戊-1-烯羧酸、190mg(1.00mmol)1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮、192mg(1.00mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)和135mg(1.00mmol)羥基苯并三唑水合物(HOBt)的2mlDMF溶液中加入0.11ml(1.0mmol)4-甲基嗎啉，將該混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物引入水中，濾出沉淀，生成無色固體的N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氰基苯基)環(huán)戊-1-烯甲酰胺；ESI 388。
向140mg(0.363mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氰基苯基)環(huán)戊-1-烯甲酰胺和69.5mg(1.00mmol)氯化羥銨的8ml甲醇溶液中加入0.14ml(1.0mmol)三乙胺，于70℃加熱該混合物18小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)該混合物并引入水中。濾出所生成的沉淀，用以乙酸乙酯/甲醇為洗脫液的硅膠柱層析，生成無色固體N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-[3-(N-羥基脒基)苯基]環(huán)戊-1-烯甲酰胺；ESI 419。
向20mg(0.048 mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-[3-(N-羥基carbamimidoyl)苯基]環(huán)戊-1-烯甲酰胺的10ml甲醇溶液中加入30mg乙酸和100mg阮內(nèi)鎳，室溫和常壓下氫化該混合物，濾出催化劑，蒸發(fā)該濾液，得到無色固體N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)環(huán)戊-1-烯甲酰胺乙酸酯；ESI 403。
向300mg(0.778mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氰基苯基)環(huán)戊-1-烯甲酰胺的10ml甲醇溶液中加入0.24ml(3.4mmol)二甲亞砜、680mg(4.92mmol)碳酸鉀和0.50ml(4.9mmol)30％過氧化氫。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，接著引入水中再用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，生成無色固體3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]環(huán)戊-1-烯基}苯甲酰胺，ESI 404。
向150mg(0.372mmol)3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠環(huán)戊-1-烯基}苯甲酰胺的10ml甲醇溶液加入100mg載于活性碳上的鈀，在略高于大氣壓力條件下氫化該混合物。濾出該催化劑，蒸發(fā)該濾液，生成無色固體3-{順式-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠環(huán)戊基}苯甲酰胺；ESI 406。
向80.0mg(0.208mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氰基苯基)-環(huán)戊-1-烯甲酰胺的40ml飽和甲醇氨溶液中加入500mg阮內(nèi)鎳，室溫和略高于大氣壓下氫化該混合物。濾出該催化劑，蒸發(fā)濾液，得到淡黃色油的N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-順式-2-(3-氨基甲基苯基)環(huán)戊烷甲酰胺。向這樣得到的粗產(chǎn)物中加入3ml 1N HCl的異丙醇溶液，蒸發(fā)該混合物。使殘余物溶于乙醚中，濾出沉淀，生成無色固體N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-順式-2-(3-氨基甲基苯基)環(huán)戊烷甲酰胺鹽酸鹽；ESI 392。
類似地得到下列化合物N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-順-2-(3-氨基甲基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺，
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI 420；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI407；N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI407；3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠環(huán)己-1-烯基}苯甲酰胺，3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]環(huán)己基}苯甲酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-(3-氨基甲基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-2-氟代苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI 425；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-(S)-2-(3-氨基甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 407；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-(R)-2-(3-氨基甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 393；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-[3-(N-羥基脒基)苯基]哌啶-2-甲酰胺，ESI 436；N-[4-(3-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-[3-(N-羥基脒基)苯基]哌啶-2-甲酰胺，ESI 462； N-[4-(3-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI 462；
N-[4-(3-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI 433。
實(shí)施例4根據(jù)下面的反應(yīng)流程得到化合物3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]環(huán)戊基}苯甲酰胺和N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)環(huán)戊烷甲酰胺。
實(shí)施例5根據(jù)下面的反應(yīng)流程得到化合物3-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]甲基}哌啶-1-基)苯甲酰胺和3-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-基)苯甲酰胺。
實(shí)施例6化合物{1-(3-氨基甲?；交?-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]哌啶-4-亞基}乙酸。
可根據(jù)下面的反應(yīng)流程得到 實(shí)施例7類似于實(shí)施例2的反應(yīng)，得到{1-(3-氨基甲酰基苯基)-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠哌啶-4-基氧基}乙酸
實(shí)施例8化合物N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-5-(3-氨基甲基苯基)-1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺 可根據(jù)下列反應(yīng)流程得到
實(shí)施例9類似于實(shí)施例2得到化合物{5-(3-氨基甲?；交?-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠-4，5，6，7-四氫咪唑[4，5-c]吡啶-1-基}乙酸 實(shí)施例10通過常規(guī)方法，從N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)哌啶-2-甲酰胺生成化合物N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-[3-(N-乙氧基羰基脒基)苯基]哌啶-2-甲酰胺，ESI 492。
11.制備中間體的實(shí)施例11.1 1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮
11.2 1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮 11.3 1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮 11.4 1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-2-酮
11.5 1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮
11.6 2-(4-氨基苯基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮
11.7 1-(3-氨基-6-乙基苯基)吡咯烷-2-酮 11.8 2-(4-氮基-2-三氟代甲基苯基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮
11.9 1-(4-氮基-3-氯代苯基)吡咯烷-2-酮 11.11 1-(4-氮基-2-三氟代甲基苯基)哌啶-2-酮
11.12 3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-噁嗪-2-酮(oxazinan-2-one) 11.13 4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮 11.14 1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮
11.15 1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮 11.16 1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-4-酮 11.17 1-(4-氨基苯基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-酮
11.18 1-(3-氨基苯基)哌啶-2-酮 11.19 1-(4-氨基苯基)-2-己內(nèi)酰胺 11.20 1-(4-氨基-3-氟代苯基)哌啶-2-酮
11.21 1-(4-氨基-2-氟代苯基)哌啶-2-酮 11.22 1-(4-氨基-2-氟)-2-己內(nèi)酰胺 11.23 2-(2-氟代苯基)-3-(3-氰基苯基)丙酸 下列實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射小瓶用2N鹽酸將100g式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉的3L雙蒸餾水溶液調(diào)至pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射小瓶中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每個(gè)注射小瓶含有5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I的活性成分與100g大豆卵磷酯以及1400g可可脂的混合物熔化，倒入模型中并使其冷卻。每粒栓劑含有20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml雙蒸餾水中制備溶液。將pH調(diào)至6.8并將所述溶液加到1L，經(jīng)輻照滅菌。該溶液可以以滴眼液的形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑以常規(guī)方法，將1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓片得到片劑，此方法得到的每個(gè)片劑含有10mg活性成分。
實(shí)施例F包衣片劑以類似于實(shí)施例E的方法壓制成片劑，隨后以常規(guī)方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染料包衣。
實(shí)施例G膠囊以常規(guī)方法將2kg式I的活性成分裝入硬明膠膠囊中，此方法得到的每粒膠囊含有20mg所述活性成分。
實(shí)施例H安瓿將1kg式I活性成分的60L雙蒸餾水溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每個(gè)安瓿含有10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物 其中R1為H、CN，或?yàn)?C(＝NH)-NH2、CON(R3)2或-[C(R4)2]nN(R3)2，其中的每一個(gè)為未取代的或被C(＝O)R3、COOR3、OR3或被常規(guī)氨基保護(hù)基一取代，或?yàn)?或 R2、R2’和R2”相互獨(dú)立，各為H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、＝C(R4)-[C(R4)2]n-COOR3、＝C(R4)-[C(R4)2]n-CON(R3)2、-[C(R4)2]n-COOR3、-[CR4]2]n-CON(R3)2、O-[C(R4)2]n-COOR3或O-[C(C(R4)2]n-CON(R3)2，R3為H、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環(huán)烷基，R4為H或A，W為N、CR3或SP2-雜化碳原子，E與W一起為有0-3個(gè)N原子、0-2個(gè)O原子和/或0-2個(gè)S原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵在該環(huán)上b)可稠和有苯環(huán)或飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，c)可以被羰基氧和/或被被R2’和/或R2”取代，X 為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-，Y 亞烷基、環(huán)亞烷基、Het-二基或Ar-二基，T 有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)，它被羰基氧一取代或二取代，且它可任選被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3或S(O)mA一取代、二取代或三取代，A 為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中的一或兩個(gè)CH2基團(tuán)可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團(tuán)所取代，另外，和/或1-7個(gè)H原子可被F取代，Ar 為苯基、萘基或聯(lián)苯基，其中的每一個(gè)為未取代的或被Hal、A、OR4、N(R4)2、NR4CON(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA一取代、二取代或三取代，Het 為有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它為未取代的或被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、-[C(R4)2]n-CON(R3)2、-[C(R4)2]n-COOR3、OR3、N(R3)2、NR3CON(R3)2、NO2、CN、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧一取代、二取代或三取代，Het’為有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它為未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧一取代或二取代，Hal 為F、Cl、Br或I，m和n 相互獨(dú)立為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R2是H。
3.權(quán)利要求1或2的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，或?yàn)?或
4.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，和R2是H。
5.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’為H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，和R2”為H。
6.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；和R3是H、A或-(CH2)n-Ar。
7.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它是未取代的或被OH一取代，R2是H；R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H；和R3是H、有1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基。
8.權(quán)利要求1-7的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中Ar是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基。
9.權(quán)利要求1-8的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中X 是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基。
10.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H，R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H，X 是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基。
11.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H，R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H，X 是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基。
12.權(quán)利要求1-11的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)。
13.權(quán)利要求1-12的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中Y是Ar-二基。
14.權(quán)利要求1-13的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中Y是Ar-二基，和Ar 是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基。
15.權(quán)利要求1-14的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中Y是1，4-亞苯基。
16.權(quán)利要求1-15的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中T是有1或2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的雜環(huán)，它被羰基氧一取代或二取代。
17.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未被取代或被OH一取代，R2是H，R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；W是N或CH或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2。
18.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H，R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，W是N或CH或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2。Y是Ar-二基，和Ar 是苯基。
19.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H，R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，W是N或CH或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，Y是Ar-二基，Ar 是未取代或被Hal、OR4、SO2N2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基，T是有1或2個(gè)N原子和/或O原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)，它被羰基氧一取代或二取代。
20.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H，R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，W是N或CH或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，Y是Ar-二基，Ar 是未取代或被Hal、OR4、SO2N2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基，T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基。
21.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H，R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，W是N或CH或sp2-雜化碳原子，E與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，Y是1，4-亞苯基，T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基。
22.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H，R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X 是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，Y 是1，4-亞苯基，T 是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基。
23.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H，R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X 是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，Y 是1，4-亞苯基，T 是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2-或3-氧代-2H-噠嗪-2-基。
24.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CON2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H，R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，X是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，Y是1，4-亞苯基，T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2-或3-氧代-2H-噠嗪-2-基或2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]-辛-3-酮-2-基，A為有1-6個(gè)碳原子、且1-7個(gè)H原子可被F取代的無支鏈或支鏈烷基，Hal 為F、Cl或Br。
25.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，R2是H，R2’是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，R2”是H，R3是H、有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，W 是N或CH或sp2-雜化碳原子，E 與W一起為具有0-2個(gè)N原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，它a)可含雙鍵并且在該環(huán)上b)可稠合有苯環(huán)或有1-2個(gè)N原子的飽和或芳族雜環(huán)，它c(diǎn))可被羰基氧取代，X是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，Y是1，4-亞苯基，T是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2-或3-氧代-2H-噠嗪-2-基或2-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛-3-酮-2-基，A為有1-6個(gè)碳原子、且1-7個(gè)H原子可被F取代的無支鏈或支鏈烷基，Hal為F、Cl或Br。
26.權(quán)利要求1的化合物，它選自下列化合物1. 4-(3-氨基甲?；交?-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯，2.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?哌嗪-2-甲酰胺，3.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?哌啶-2-甲酰胺，4.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?吡咯烷-2-甲酰胺，5.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酰胺，6.N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?哌啶-2-甲酰胺，7.N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?哌啶-2-甲酰胺，8.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲?；交?-4-(2，2，2-三氟代乙基)哌啶酰胺，9.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基甲基]-1-(3-氨基甲?；交?哌啶-2-甲酰胺。10.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氰基苯基)環(huán)戊-1-烯酰胺，11.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-[3-(N-羥基脒基)苯基]環(huán)戊-1-烯酰胺，12.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)環(huán)戊-1-烯酰胺，13. 3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠環(huán)戊-1-烯基}苯甲酰胺，14. 3-{順式-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠環(huán)戊基}苯甲酰胺，15.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-順-2-(3-氨基甲基苯基)環(huán)戊烷甲酰胺，16.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-順-2-(3-氨基甲基苯基)環(huán)戊烷甲酰胺，17.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-順-2-(3-氨基甲基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺，18.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)哌啶-2-甲酰胺，19.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，20. 3-(2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]環(huán)己-1-烯基}苯甲酰胺，21. 3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠環(huán)己基}苯甲酰胺，22.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-(3-氨基甲酰基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酰胺，23. 3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠環(huán)戊基}苯甲酰胺，24.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)環(huán)戊烷甲酰胺，25. 3-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]甲基}哌啶-1-基)苯甲酰胺，26. 3-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-基)苯甲酰胺，27.{1-(3-氨基甲?；交?-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠哌啶-3-亞基}乙酰胺，28.{1-(3-氨基甲?；交?-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲?；鵠哌啶-3-基氧基}乙酸，29.5-(3-氨基甲基苯基)-1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-咪唑[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺，30.{5-(3-氨基甲?；交?-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}乙酰胺，31.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-2-氟代苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，32.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-(S)-2-(3-氨基甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，33.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-(R)-2-(3-氨基甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，34.N-[4-(3-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)哌啶-2-甲酰胺，35.N-[4-(3-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-[3-(N-羥基脒基)苯基]哌啶-2-甲酰胺，及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物
27.權(quán)利要求1-25的式I化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物的制備方法，其特征在于，a)通過用溶劑解劑或氫解劑處理，經(jīng)i)通過氫解或溶劑解從它們的羥基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中釋放脒基，ii)通過用溶劑解劑或氫解劑處理，用氫置換常規(guī)的氨基保護(hù)基，或釋放由常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，將式I化合物從其官能衍生物之一中釋放出來，或b)使氰基轉(zhuǎn)化為N-羥基脒基，或c)為制備其中X為-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-的式I化合物，使式II化合物 其中Z為-[C(R4)2]nCO-L或-[C(4)2]n-L，L為Cl、Br、I或游離基或反應(yīng)性官能團(tuán)修飾過的OH基，和R1、R2、R2’、R2”、R4、n、W和E如權(quán)利要求1所定義，前提是出現(xiàn)的任何游離氨基都被保護(hù)，與式III化合物反應(yīng)，Q-Y-T III其中Q為HNR3[C(R4)2]n-Y-T或HO[C(R4)2]n-Y-T，和R3、R4、n、Y和T如權(quán)利要求1所定義，且，根據(jù)情況，保護(hù)基團(tuán)被隨后除去，或d)為制備其中的X為-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-的式I化合物，使式IV化合物 其中，Q為-[C(R4)2]nNHR3，和R1、R2、R2’、R2”、R3、R4、n、W和E如權(quán)利要求1所定義，前提是出現(xiàn)的任何其它游離氨基都被保護(hù)，與式V化合物反應(yīng)，Z-Y-TV其中Z為L(zhǎng)-C(＝O)-[C(R4)2]n-Y-T，和L為Cl、Br、I或游離的或反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，和n、Y和T如權(quán)利要求1所定義，且，根據(jù)情況，保護(hù)基團(tuán)被隨后除去，和/或e)將式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
28.作為凝血因子Xa的抑制劑的權(quán)利要求1-26中的一或多項(xiàng)的式I化合物。
29.作為凝血因子VIIa的抑制劑的權(quán)利要求1-26中的一或多項(xiàng)的式I化合物。
30.包含至少一種權(quán)利要求1-26中的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，以及如果需要，包括賦形劑和/或助劑的藥物。
31.包含至少一種權(quán)利要求1-26中的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，和至少一種其它藥物活性成分的藥物。
32.權(quán)利要求1-26中的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
33.套裝藥劑(藥劑盒)，它由分開包裝的藥物組成(a)有效量的權(quán)利要求1-26的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。
34.權(quán)利要求1-26中的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，與至少一種其它藥物活性成分組合，在制備治療血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
全文摘要
新的式(I)化合物，其中，W、E、X、Y、T、R
文檔編號(hào)A61K31/437GK1496361SQ02806536
公開日2004年5月12日 申請(qǐng)日期2002年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月16日
發(fā)明者D·多爾施, B·切贊尼, W·梅德爾斯基, C·查克拉基迪斯, J·格萊茨, C·巴恩斯, D 多爾施, 弈, 死 纖, 炒, 露 夠, 魎 申請(qǐng)人:默克專利股份公司