專利名稱：Atp結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體a1表達(dá)上調(diào)劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及具有ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al表達(dá)上調(diào)劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
當(dāng)前，由心腦血管疾病造成的猝死位居所有疾病致死的第一位。心腦血管疾病的致死原因中，動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)是最重要的病理基礎(chǔ)(MurrayC Jj Lopez A D.Global mortality, disability, and the contribution of riskfactors:Global burden of diseae study. Lancetl997，349 (9063) : 1436-1442)。降低血衆(zhòng)低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)是目前臨床治療動(dòng)脈粥樣硬化最常用的手段，目前歐美市場(chǎng)流行的抑制內(nèi)源性膽固醇生成藥物的作用機(jī)制都是抑制人體膽固醇合成的關(guān)鍵酶HMG-CoA還原酶，對(duì)于治療外源性膽固醇增多引起的動(dòng)脈粥樣硬化，則作用不 大或無(wú)能為力。發(fā)展新作用機(jī)制的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物已成當(dāng)務(wù)之急。外周細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的重要發(fā)病機(jī)制。過(guò)量膽固醇從肝外組織中的清除是預(yù)防和治療AS的關(guān)鍵步驟。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al(ATP-bindingcassette transporter Al, ABCA1)是ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族成員之一，ABCAl可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)磷脂和游離膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至貧脂或無(wú)脂的載脂蛋白A-1 (apolipoprotein A-1,apoA_I),從而促進(jìn)高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)生成，啟動(dòng)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，在機(jī)體清除多余脂質(zhì)的過(guò)程中發(fā)揮重要作用(JOHN F. ORAM. HDLApolipoproteins andABCAlPartners in the Removal of Excess Cellular Cholesterol[J]. Arterioscler.Thromb. Vase. Biol. 2003,23:720-727 ；J OHN F. ORAM, JA Y W. HEINECKE· AT P-BindingCassette Transporter Al: A Cell Cholesterol Exporter That Protects AgainstCardiovascular Disease [J]. Physiol Rev. 2005，85:1343-1372)。ABCAl 基因突變可導(dǎo)致嚴(yán)重的HDL缺乏綜合癥-Tangier Disease (TD)，患者以血漿HDL及apoA_I嚴(yán)重缺乏和組織巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯增多為主要特征,常伴有高膽固醇血癥、心血管疾病和AS (CharlesJoyce, Lita Freeman, H. Bryan Brewer,et al. Study of ABCAlFunction in TransgenicMice [J]. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003, 23:965-971)。對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠的研究表明，ABCAl高表達(dá)可以使apoA-1介導(dǎo)的膽固醇流出明顯增加，血漿HDL水平顯著升高，而且ABCAl蛋白水平與膽固醇流出增加及HDL水平升高明顯相關(guān)。已知ABCAl能夠調(diào)節(jié)C57BL/6和apoE敲除小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展(Joyce C W，Amar M J, Lambert G, etal.The ATP binding cassette transporter Al (ABCAl)modulates the development ofaorticatherosclerosis in C57BL/6and apoE knockout mice[J]. Proceedings of theNational Academy of Sciences USA. 2002; 99 (I) : 407-412)。而能夠使 ABCAl 高表達(dá)的物質(zhì)可以降低AS的危險(xiǎn)性甚至治療或預(yù)防AS。本領(lǐng)域期待有新的提高ABCAl表達(dá)的方法，以及治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種提高ABCAl表達(dá)的方法，以及提供治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的方法。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)具有本發(fā)明所述結(jié)構(gòu)的化合物能夠有效地提高ABCAl表達(dá)。
為此，本發(fā)明第一方面提供了以下式I化合物，
權(quán)利要求
1.式I化合物，
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為C，并且Rl和R2各自獨(dú)立地選自H、-OH、-C1^4燒基、-Cu燒基-OH、-O-Ch燒基、-。-。卜4燒基_0H、-O-C^4燒基_0-(^_4燒基、_(^_4燒基-O-Cn燒基，其中所述燒基任選被1_3個(gè)選自下列的取代基取代-0-(^_4燒基-0Η、-(^_4燒基-OH、-C^4燒基。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為C，并且Rl和R2各自獨(dú)立地選自=KKh燒基、-(V4燒基-OH、-O-Ch4燒基、_0_C卜4燒基-0H、-0-(]卜4燒基_0_C卜4燒基、-(V4燒基-O-Ch燒基。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為C，Rl選自H、-OH,R2選自H、-OH、-C1^4燒基、-(V4燒基-OH、-O-Ch4燒基、_0_C卜4燒基-0H、-0-(]卜4燒基_0_C卜4燒基、-(V4燒基-O-Ch燒基。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為0，Rl不存在，R2選自H、-OH、-C1^4烷基、-C1^4燒基-OH、-O-Ch 燒基、"O-C^4 燒基 _0H、-O-C^4 燒基 _0-(^_4 燒基、-C^4 燒基 _0-(^_4 燒基，其中所述烷基任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代^O-Ch烷基-OH、-C1^4烷基-OH、-C1^4燒基。
6.權(quán)利要求1的式I化合物，其為選自下列的化合物
7.制備權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述式I化合物的方法，其包括使對(duì)羥基苯甲醛與鹵代烷基化合物反應(yīng)的步驟。
8.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述式I化合物，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。
9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述式I化合物在制備作為ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al表達(dá)上調(diào)劑的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述式I化合物的用途，用于在制備治療或預(yù)防心血管疾病的藥物中的用途；和/或用于在制備治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1表達(dá)上調(diào)劑及其應(yīng)用，該ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1表達(dá)上調(diào)劑為式I化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯異構(gòu)體、溶劑合物，其中各取代基如說(shuō)明書所述。本發(fā)明的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1表達(dá)上調(diào)劑可用于治療或預(yù)防心血管疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102992983SQ201210519628
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月6日
發(fā)明者戴曉暢, 王子厚, 許艷妮, 聞環(huán), 陽(yáng)彥, 張利生, 韓武建, 司書毅, 段玲燕 申請(qǐng)人:昆明貝克諾頓制藥有限公司