專利名稱：治療病毒性皮膚和腫瘤疾病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有如下分子式的一種醫(yī)用化合物 其中，R1各自獨(dú)立地是直鏈或支鏈的，飽和的，單元或多元不飽和的，任選被取代的C11-C21烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，優(yōu)選C11-C15烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，特別是C11-C13烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，尤其是C13烷基基團(tuán)，以及R2各自獨(dú)立地是直鏈或支鏈的C1-C8烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，特別是C2-C4烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，尤其是C3烷基基團(tuán)；-[CH2-(CH2)m-O]n-H基團(tuán)，其中n＝1-10，優(yōu)選n＝1-5；m＝1-5，優(yōu)選m＝1-3，-CH2-[CH-(OH)]p-CH2-(R3)]基團(tuán)，其中R3是相互獨(dú)立的氫或羥基基團(tuán)；p＝1-7，優(yōu)選p＝1-4；戊糖基團(tuán)或己糖基團(tuán)，作為治療活性化合物，或者單獨(dú)，或者與一種或多種其它藥用活性化合物一起作為組合制劑，可用于治療各種病毒性皮膚和/或腫瘤疾病，特別是人乳頭瘤病毒(HPV)和/或皰疹病毒所引起的疾病，以及還有具有局部作用的藥用制劑及其使用方法。
乳頭瘤病毒(HPv)是一種DNA病毒，可感染各種哺乳動(dòng)物的上皮細(xì)胞，誘發(fā)不可控制的細(xì)胞增生。乳頭瘤病毒的種類十分繁多，可感染人類和不同種動(dòng)物。就此而論，所有病毒類型都可感染基本的上皮細(xì)胞，留在細(xì)胞中成為附加游離體，或者將其DNA整合入宿主基因組內(nèi)。
早就知道乳頭瘤病毒可引起男性和女性生殖器疣(尖銳濕疣，Condylomaacuminata)、普通疣或扁平疣、和退行性丘疹病，以及婦女宮頸上皮層內(nèi)贅生物。
根據(jù)所采用的方法，對(duì)于乳頭瘤病毒的檢出率幾乎可達(dá)到100％。疣或生殖器疣中所見主要是HPV 6和HPV 11病毒。由于HPV 16和HPV 18主要見于惡性、脫屑細(xì)胞癌，例如陰莖癌或子宮頸癌，因而通常認(rèn)為HPV 16和HPV 18與惡性HPV疾病相關(guān)。
當(dāng)前，對(duì)人乳頭病病毒引起的生殖器疣的治療，主要采用物理方法。這類方法包括，外科手術(shù)摘除、電烙灼術(shù)、冷凍手術(shù)、以及激光治療。其他醫(yī)學(xué)治療采用盾葉鬼臼樹脂(podophyllin)、5-氟脲嘧啶、博萊霉素、干擾素、Imiquimod等。
外科治療的缺點(diǎn)是使患者很不愉快，還可導(dǎo)致進(jìn)一步感染。迄今為止，所用的局部療法，由于采用的活性化合物具有細(xì)胞毒性作用，或可加強(qiáng)細(xì)胞免疫防衛(wèi)能力，以至導(dǎo)致局部炎癥，而有產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)。這種情況說(shuō)明，至今可能采用的治療方法仍然是不能令人滿意的。
此外，還有一個(gè)事實(shí)是，疣和生殖器疣病例中復(fù)發(fā)率很高，只有通過(guò)持續(xù)連貫的治療方能完全治愈。為此，迫切需要更加可靠和減少患者痛苦的治療方法。
特別是生殖器疣的治療和乳頭瘤病毒引起的其他疾病的治療，要求有一種患者容易采用的治療方法。例如，患者可自行用于患病部位，能夠在較短時(shí)間內(nèi)獲得良好效果，并且只有很少甚至沒(méi)有副作用的治療方法。
單純皰疹病毒(HSV)是α-皰疹病毒亞科中的一類DNA病毒，可分成兩屬，即，HSV 1，稱為口腔病毒株；和HSV2，稱為生殖系病毒株。單純皰疹病毒可以一種核殼體形式，穿透入神經(jīng)末梢，并利用神經(jīng)軸流抵達(dá)其歸屬的神經(jīng)節(jié)。它們可從皰疹病灶通過(guò)沾染和液滴方式傳播，或成為健康慢性攜帶者。初次感染后，可因發(fā)熱、外傷、或輻射作用等刺激，潛伏感染神經(jīng)元內(nèi)的病毒可再度活化，出現(xiàn)癥狀或者無(wú)癥狀。這種再度活化過(guò)程具體取決于作為整體的肌體防衛(wèi)狀況。單純性皰疹病毒可在動(dòng)物體內(nèi)和細(xì)胞培養(yǎng)物中，使細(xì)胞發(fā)生贅生性轉(zhuǎn)化。當(dāng)前正在討論2型單純性皰疹病毒與宮頸癌癥發(fā)生之間的相互作用是否可能涉及16型和18型人乳頭瘤病毒。
EP 0 087 161專利中披露了采用一種混合物對(duì)皰疹病毒感染進(jìn)行治療，這種混合物含有肉豆蔻酸異丙基酯，以及少量的含有2，6-(二-叔-丁基)-4-羥基甲苯或4-(低級(jí)烷基)-2，6-(二-叔-丁基)苯酚的4-{低級(jí)烷基}-2，6-(二-叔-丁基)苯酚。
EP 0 842 660專利中描述了用于治療人乳頭瘤病毒引起的生殖器疣的一種藥用組合物。所述的這種組合物中含有從茶葉(Camellia sinensis，中國(guó)山茶)萃取液提取的兒茶酚，主要有(-)-五倍子酸表五倍子兒茶酚酯，制成油膏或栓劑型。
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是尋找其它有效的抗病毒物質(zhì)以及制劑，適用于治療乳頭瘤病毒和/或皰疹病毒引起的各種病毒性皮膚疾病和/或腫瘤疾病。
現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，含本發(fā)明分子式(I)的化合物作為活性成分的藥物，適合用于治療病毒性皮膚疾病和/或腫瘤疾病。
本發(fā)明涉及的藥物含有分子式(I)的化合物作為活性成分，A-B(I)其中A是如下通式(II)的基團(tuán) 其中的B是如下通式(III)的基團(tuán)(-O-R2)(III)以及其中，R1各自獨(dú)立地是直鏈或支鏈的，飽和的，單元或多元不飽和的，任選取代的C11-C21烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，優(yōu)選C11-C15烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，特別是C11-C13烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，尤其是C13烷基基團(tuán)，以及R2各自獨(dú)立地是直鏈或支鏈的C1-C8烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，特別是C2-C4烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，尤其是C3烷基基團(tuán)，-[CH2-(CH2)m-O]n-H基團(tuán)，其中n＝1-10，優(yōu)選n＝1-5。m＝1-5，優(yōu)選m＝1-3，-CH2-[CH-(OH)]p-CH2-(R3)]基團(tuán)，其中R3是相互獨(dú)立的氫或羥基基團(tuán)，p＝1-7，優(yōu)選p＝1-4，戊糖基團(tuán)或己糖基團(tuán)。
在這方面，基團(tuán)R1和/或R2各自獨(dú)立地是被鹵素取代，優(yōu)選氟和/或氯取代的，或直鏈或支鏈的C1-C6烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C3烷基、亞烷基、或炔基基團(tuán)，特別是甲基。
在這方面，化合物(I)中的基團(tuán)A可衍生自，例如己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸(羊脂酸)、十一酸、十二酸(樟酸)、十三酸、十四酸(肉豆蔻酸)、十五酸、十六酸(棕櫚酸)、十七酸、十八酸(硬脂酸)、十九酸、二十酸、二十一酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、和/或花生四烯酸；優(yōu)選衍生自己酸、辛酸、癸酸、樟酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、和/或花生四烯酸；特別優(yōu)選衍生自肉豆蔻酸。
化合物(I)中的基團(tuán)B可衍生自例如直鏈或支鏈的C1-C8烷基醇，特別是乙醇、丙醇、異丙醇、正-丁醇、叔-丁醇；特別優(yōu)選異丙醇、乙二醇、聚乙二醇、丙三醇、聚丙三醇，一種戊糖，例如，阿拉伯糖醇、側(cè)金盞花醇、和木糖醇；或己糖，例如山梨醇、甘露醇和/或衛(wèi)矛醇。優(yōu)選衍生自乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、丙三醇、聚丙三醇、阿拉伯糖醇、側(cè)金盞花醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇和/或衛(wèi)矛醇。
化合物(I)優(yōu)選月桂酸異丙基酯、肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯、硬脂酸異丙基酯、肉豆蔻酸乙基酯、肉豆蔻酸丙基酯、肉豆蔻酸丁基酯、和/或油酸乙基酯；特別是肉豆蔻酸異丙基酯。
在另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施例中，化合物(I)是疏水性化合物。根據(jù)本發(fā)明，疏水性化合物可認(rèn)為其在水中的溶解度最多約為0.2毫克/毫升，特別是最多約為0.1毫克/毫升。
該藥物含有分子式(I)的化合物，例如至少約5-75重量％，優(yōu)選至少約10-60重量％，特別是至少約25-55重量％，尤其是至少約35-50重量％。
在這一方面，本發(fā)明的這種藥物還可以含有一種或多種其它藥用活性化合物，作為組合制劑，以供同時(shí)、分別或交互使用。在本文中，可用作治療病毒性皮膚疾病和/或腫瘤疾病的其它藥用活性化合物優(yōu)選的有，例如盾葉鬼臼樹脂、5-氟脲嘧啶、博萊霉素、干擾素、或imiquimod、和/或其含有至少一種兒茶酚的混合物。
在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施例中，其它藥用活性化合物是兩性分子，或兩性活性化合物。這類兩性分子，或兩性活性化合物可認(rèn)為是由具有兩個(gè)官能部分組成，具體是親水性部分和親脂性部分。這種性質(zhì)可能特別有利于使該種物質(zhì)透過(guò)皮膚而獲得改進(jìn)效果。
在這一方面，這種改進(jìn)效果可以是，例如在所需部位滯留更長(zhǎng)時(shí)間，或者可減少活性化合物的用量。
在還有一優(yōu)選實(shí)施例中，所述其它藥用活性化合物質(zhì)至少包含式(IV)的一種兒茶酚。

其中，R3是-H和-OH，和R4是-H或如式(V)的一個(gè)基團(tuán) 在其中加入的兒茶酚可用合成方法或者從天然來(lái)源獲得。天然來(lái)源可具體提及的是茶樹。在這方面，根據(jù)樹種和品種的不同，該天然成分的濃度可能不同。在這方面，優(yōu)選采用從中國(guó)山茶(Camellia sinensis)、(Camellia asamica)、(Camelliabohea)、中華山茶(Camellia chinensis)、或油山茶(Camellia oleosa)中分離的兒茶酚。茶樹的所有部分特別是茶葉都可用于分離兒茶酚。優(yōu)選采用從茶葉萃取液中分離的兒茶酚。
本發(fā)明所采用的兒茶酚是優(yōu)選自表兒茶酚、五倍子酸表兒茶酚酯、表五倍子兒茶酚、五倍子酸表五倍子兒茶酚酯、五倍子兒茶酚和五倍子酸五倍子兒茶酚酯，特別是，(-)-表兒茶酚、(-)-五倍子酸表兒茶酚酯、(-)-表五倍子兒茶酚、(-)-五倍子酸表五倍子兒茶酚酯、(+)-五倍子兒茶酚以及(-)-五倍子酸五倍子兒茶酚酯。
兒茶酚可以單獨(dú)使用，也可以是含有不同組分的混合物形成。兒茶酚混合物中，(-)-表兒茶酚的含量大約占2-20重量％，優(yōu)選4-15重量％，特別優(yōu)選10-11重量％；(-)-五倍子酸表兒茶酚含量約占2-20重量％，優(yōu)選5-15重量％，特別優(yōu)選5-7重量％；(-)-表五倍子兒茶酚酯含量約占1-25重量％，優(yōu)選3-15重量％，特別優(yōu)選5-7重量％；(-)-五倍子酸表五倍子兒茶酚含量約占40-75重量％，優(yōu)選57-67重量％，特別優(yōu)選61-66重量％；(+)-五倍子兒茶酚含量約占0.05-5重量％，優(yōu)選0.1-1重量％，特別優(yōu)選0.1-0.6重量％；和/或(-)-五倍子酸五倍子兒茶酚酯含量約占0.5-20重量％，優(yōu)選1-10重量％，特別優(yōu)選1-5重量％。
在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施例中，兒茶酚混合物組成是，(-)-表兒茶酚含量約占5.9重量％，(-)-五倍子酸表兒茶酚酯含量約占12.6重量％，(-)-表五倍子兒茶酚含量約占17.6重量％，(-)-五倍子酸表五倍子兒茶酚酯含量約占53.9重量％，和/或(-)-五倍子兒茶酚含量占1.4％。已知這類組合物的商品名稱是Polyphenon100。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施例中，兒茶酚混合物組成是，(-)-表兒茶酚含量約占10.8重量％，(-)-五倍子酸表兒茶酚酯含量約占6.5重量％，(-)-表五倍子兒茶酚約占9.2重量％，和/或(-)-五倍子酸五倍子兒茶酚酯約占4.0％。已知這類組合物的商品名稱是PolyphenonE。
本發(fā)明的藥物含有，例如約1-30重量％，優(yōu)選約2-20重量％，特別優(yōu)選約15-18重量％的兒茶酚，和至少約5-90重量％，優(yōu)選至少約10-70重量％，特別優(yōu)選至少約25-60重量％，尤其是至少約35-50重量％的化合物(I)。
常規(guī)采用制藥技術(shù)熟悉的方法來(lái)制造含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物，并按本發(fā)明所述用途使用這些藥物。為此，須將該活性化合物，與適宜的藥學(xué)上可接受的輔助性物質(zhì)和運(yùn)載體物質(zhì)一起，制成適用于不同指癥和給藥部位的藥劑類型。此時(shí)，制備的藥物可達(dá)到各病例所需的釋放速度，例如，快速蓄積，和/或延時(shí)釋放或貯存效果。
常用的乳劑、凝膠、油膏、混合型乳霜、或兩性乳劑系統(tǒng)(油包水和水包油混合相)，以及脂質(zhì)體和轉(zhuǎn)移小體(transfersomes)或硬膏；優(yōu)選油膏和乳霜；最優(yōu)選油膏；常規(guī)用于皮膚或粘膜。該活性化合物優(yōu)選局部用于發(fā)生病變或患病的皮膚或粘膜的區(qū)域。
除了已知可用于皮膚和/或粘膜外，以下特制的藥用制劑可局部和區(qū)域內(nèi)施用乳劑、乳霜、油膏、泡騰片劑，或者可用于生殖道、陰道、或直腸等部位的栓劑，特別是生殖道和陰道。還可以明膠或其它運(yùn)載體物質(zhì)為基礎(chǔ)制備直腸用膠囊。適用的栓劑基質(zhì)量硬化脂肪，例如，Witepsol、Massa Estarium、Novata、可可脂、甘油/明膠糊、甘油/肥皂凝膠、和聚乙二醇。
適用的輔助性和/或運(yùn)載體物質(zhì)的例子有褐藻酸鈉，可作為膠凝劑，用于制備適用的基質(zhì)或纖維素衍生物，例如胍爾豆膠、黃原樹膠；無(wú)機(jī)膠凝劑如氫氧化鋁、或火山灰粘土(斑脫土)(術(shù)語(yǔ)是thixotropic凝膠前體)；聚丙烯酸衍生物，例如Cafbopol、聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纖維素和羧甲基纖維素。低分子量和高分子量?jī)尚曰衔?，還有磷脂也適用。凝膠可以是水基水凝膠，或者疏水性有機(jī)凝膠，例如以低分子量和高分子量石蠟烴和凡士林混合物作為基礎(chǔ)。例如，可以高分子量聚乙二醇作為基礎(chǔ)，來(lái)制備親水性有機(jī)凝膠。這類凝膠類型都是可進(jìn)行洗滌處理的。不過(guò)，有機(jī)凝膠優(yōu)選疏水性凝膠。特別優(yōu)選疏水輔助性物質(zhì)和添加劑，例如凡士林油、蠟、油基醇、一硬脂酸丙二醇酯、以及一棕櫚硬脂酸丙二醇酯。當(dāng)然，同樣可添加本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的皮膚鎮(zhèn)靜劑和/或炎癥抑制劑，例如，合成制備的活性化合物和/或從藥用植物中提取的萃取物和/或活性化合物，特別是bisobolol和泛酰醇。還可添加染料，例如氧化鐵黃和/或氧化鐵紅，和/或二氧化鈦，其目的是進(jìn)行配色。
制備各種油包水型和/或水包油型乳劑的乳化劑可采用，陰離子、陽(yáng)離子或中性表面活性劑，例如，堿金屬型皂、金屬型皂類、胺型皂類、磺基化化合物、轉(zhuǎn)化型皂、高級(jí)脂肪醇、山梨聚糖的部分脂肪酸酯以及聚氧乙烯山梨聚糖，例如lanette類，羊毛蠟、羊毛脂，或其他合成制品。
制備油膏、乳霜、或乳劑可采用凡士林、天然或合成蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯，例如單甘油酯、二甘油酯、三甘油酯、石蠟油或植物油、氫化蓖麻油或椰子油、豬脂，合成脂肪，例如以辛酸、羊脂酸、月桂酸、或硬脂酸為基礎(chǔ)的合成脂肪，例如，Softisan，或三甘油酯混合物，例如，Mygliol，都可用作脂質(zhì)，以脂肪和/或油性和/或蠟質(zhì)組合。
為提高穩(wěn)定性，可采用，例如具有滲透活性的酸和堿溶液，例如，鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸氫鈉、以及緩沖系統(tǒng)，例如檸檬酸鹽、磷酸鹽、tris緩沖液或三乙醇胺以供調(diào)整pH。還可加入防腐劑，例如苯甲酸甲酯，或苯甲酸丙酯(parabens)或山梨酸。
可提及的糊劑、粉劑和溶液，都可作為附加性材料在局部應(yīng)用。由于連續(xù)施用，糊劑常含有疏水性和親水性輔助物質(zhì)，不過(guò)，優(yōu)選疏水性輔助物質(zhì)含有高比例的固體成分。為了增加分散性、流動(dòng)性和柔滑性，和防止結(jié)成團(tuán)塊，粉劑或局部施用的粉劑可以含有淀粉類，例如小麥或大米淀粉；火焰-分散的二氧化硅或硅土，這種成分也可作為稀釋劑。
依照技術(shù)人員已知的制藥準(zhǔn)則和方法，根據(jù)藥理學(xué)-生理學(xué)原理可制造出適合病例的藥物劑型。
本發(fā)明的藥物，優(yōu)選含有約35重量％的肉豆蔻酸異丙酯、約15重量％的至少一種兒茶酚、約24.5重量％的凡士林油、約20重量％的蠟質(zhì)、約5重量％的一硬脂酸丙二醇酯或一棕櫚硬脂酸丙二醇酯，以及約0.5重量％油劑醇。
本發(fā)明的藥物和/或藥物代謝產(chǎn)物可用于治療病毒性皮膚和/或腫瘤疾病。
術(shù)語(yǔ)藥物代謝產(chǎn)物可理解為在使用過(guò)程中由于藥物的生物代謝所產(chǎn)生的一種或多種化合物。這些代謝產(chǎn)物可以是中間代謝過(guò)程產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，或者是代謝的終末產(chǎn)物。這類代謝產(chǎn)物優(yōu)選皮膚和/或粘膜上應(yīng)用所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，特別是具有分子式(I)的化合物的水解性產(chǎn)物?？上胂蟮乃猱a(chǎn)物可能衍生自基團(tuán)A或基團(tuán)B。
病毒性皮膚疾病可視為由病毒和/或伴有病毒感染所引起的良性皮膚疾病。包括，例如由乳頭瘤病毒引起的疣、生殖器疣、皮膚和或粘膜的良性腫瘤。例如足底疣、尋常疣、青年扁平疣、疣狀表皮發(fā)育不良、尖銳濕疣、扁平疣、間變性丘疹病、喉部和口腔粘膜乳頭瘤、灶性上皮增生、口唇部皰疹、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤(卡波齊肉瘤)、水痘和帶狀皰疹。
這些病毒性皮膚和/或腫瘤疾病可由至少一種乳頭瘤病毒或多種病毒所引起，特別是人乳頭瘤病毒，例如，HPV1、2、3、4、5、6、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19-29、31、32、34、36-38、46-50、56、58；由至少一種皰疹病毒或各種皰疹病毒所引起，例如，單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、水痘帶狀皰疹病毒或人皰疹病毒，例如1、2、3、4、7或8。
附圖
和下列實(shí)施例目的在于闡明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員在通常的能力之內(nèi)，可對(duì)于本發(fā)明進(jìn)行相應(yīng)的修改，但不背離本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例比較含有肉豆蔻異丙基酯的油膏劑和乳霜?jiǎng)┑呐R床研究93例患者(分成男性和女性相的組)參加了多中心臨床研究，在德國(guó)和俄國(guó)總共30個(gè)不同中心進(jìn)行。按隨機(jī)雙盲法進(jìn)行研究。該研究檢驗(yàn)了肉豆蔻異丙基酯兩種不同制劑(一種油膏劑和一種乳霜?jiǎng)?治療外生殖器疣的臨床效果。
所測(cè)試的兩種制劑的組的組分如下表所示；
乳霜1
注*加入這類染料是進(jìn)行色調(diào)匹配。
油膏1
注*加入這類染料是進(jìn)行色調(diào)匹配。
患者每天3次局部施用該研究藥物，或者直至生殖器疣完全治愈，或者最多12周。
研究過(guò)程收集的數(shù)據(jù)如下完全治愈(以％計(jì))
部分治愈(以％計(jì))；這相當(dāng)于治愈面積占生殖器疣總面積的至少75％。
此項(xiàng)研究結(jié)果表明，完全治愈或部分治愈程度之高令人驚訝，與采用不同制劑進(jìn)行類似研究所獲得的安慰劑數(shù)值相比較，生殖器疣自發(fā)性消退率，婦女病例約為20％，男性病例約為5％(AldaraTM(Imiquimod)乳霜，5％產(chǎn)品專著，由加利福尼亞州喏思里奇的3M制藥公司銷售，Beutner KR等(1998)J.Am.Acad.Dermatol.38，230-9；Edwards L等(1998)Arch.Dermatd.134(1)；25-30)。
這種治療效果歸因于肉豆蔻酸異丙基酯的作用，從而首次證實(shí)了其抗病毒效應(yīng)。
比較含有肉豆蔻酸異丙基酯和PolyphenonE的油膏和乳霜的臨床研究在德國(guó)和俄國(guó)總共30個(gè)不同中心對(duì)272例患者(各種病例男性和女性相等分組)進(jìn)行了多中心研究。該研究采取隨機(jī)和雙盲形式，檢驗(yàn)了肉豆蔻酸異丙基酯和PolyphenonE的兩種不同制劑(油膏和乳霜)的臨床效果。并與實(shí)例1中含有肉豆蔻酸異丙基酯的制劑在外生殖器疣治療對(duì)比。
測(cè)試的含有PolyphenonE的制劑的組分如下
乳霜2
油膏2
患者每天3次局部應(yīng)用該研究藥物，或者直至生殖器疣完全治愈，或者最長(zhǎng)12周。
研究中收集的數(shù)據(jù)如下完全治愈(以％計(jì))
部分治愈(以％計(jì)，≥75％)
此項(xiàng)研究的分析表明，當(dāng)一方面比較油膏1和乳霜1，另一方面比較油膏2和乳霜2時(shí)，肉豆蔻酸異丙基酯與PolyphenonE組合導(dǎo)致此藥物的療效令人驚奇地提高。
如果將油膏2與乳霜2進(jìn)行比較，證明油膏2的效果顯著高于乳霜2。這種情況提示，該疏水性油膏中的PolyphenonE和肉豆蔻酸異丙基酯具有協(xié)同效應(yīng)。
由于這種協(xié)同性作用，為達(dá)到相同效果，該制劑中各活性化合物用量較相應(yīng)的各化合物大大減少。因而，利用此協(xié)同性制劑不僅在效果上，而且在其制造成本，上都具有優(yōu)點(diǎn)，從而，對(duì)于患者的治療成本可起著積極作用。
權(quán)利要求
1.一種含有通式(I)的化合物作為藥用活性化合物的藥物，A-B(I)其特征在于，其中的A是下式(II)的基團(tuán) 其中的B是下式(III)的基團(tuán)(-O-R2)(III)以及其中，R1相互獨(dú)立地是直鏈或支鏈的，飽和的，單元或多元不飽和的，任選是取代的C11-C21烷基、亞烷基、或炔基，優(yōu)選C11-C15烷基、亞烷基、或炔基，特別是C11-C13烷基、亞烷基、或炔基，尤其是C13烷基，以及R2相互獨(dú)立地是直鏈或支鏈的C1-C8烷基、亞烷基、或炔基，優(yōu)選C1-C6烷基、亞烷基、或炔基，特別是C2-C4烷基、亞烷基、或炔基，尤其是C3烷基；-[CH2-(CH2)m-O]n-H基團(tuán)，其中n＝1-10，優(yōu)選n＝1-5；m＝1-5，優(yōu)選m＝1-3，-CH2-[CH-(OH)]p-CH2-(R3)]基團(tuán)，其中，R3相互獨(dú)立地是氫或羥基；p＝1-7，優(yōu)選p＝1-4；戊糖基團(tuán)或己糖基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，基團(tuán)R1和/或R2相互獨(dú)立地被鹵素取代，優(yōu)選被氟和/或氯取代，或是直鏈或支鏈的C1-C6烷基、亞烷基、或炔基，優(yōu)選C1-C3烷基、亞烷基、或炔基，特別優(yōu)選甲基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于，基團(tuán)A衍生自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞油酸和/或花生四烯酸。
4.如權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于，基團(tuán)B衍生自乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、聚丙三醇、阿拉伯糖醇、側(cè)金盞花醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇和/或衛(wèi)矛醇。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于，化合物(I)是月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸丙酯、肉豆蔻酸丁酯、和/或油酸乙酯。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于，該藥物含有至少5-75重量％，優(yōu)選至少10-60重量％，特別優(yōu)選至少25-55重量％，尤其優(yōu)選至少35-50重量％的通式(I)化合物。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于，該藥物還包含一種或多種其它藥用活性化合物，作為組合制劑，以供同時(shí)、分別或交互使用。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于，所述其它藥用活性化合物是兩性化合物。
9.如權(quán)利要求7或8所述的藥物，其特征在于，所述藥用活性化合物至少含有一種下式(IV)的兒茶酚， 其中，R3是-H或-OH，和R4是-H或下式(V)的一個(gè)基團(tuán)。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于，所述兒茶酚選自表兒茶酚、五倍子酸表兒茶酚酯、表五倍子兒茶酚、五倍子酸表五倍子兒茶酚酯、五倍子兒茶酚和五倍子酸兒茶酚酯，特別是，(-)-表兒茶酚、(-)-五倍子酸表兒茶酚酯、(-)-表五倍子兒茶酚、(-)-五倍子酸表五倍子兒茶酚酯、(+)-五倍子兒茶酚以及(-)-五倍子酸五倍子兒茶酚酯。
11.如權(quán)利要求9或10所述的藥物，其特征在于，兒茶酚以混合物形式存在，該混合物中表兒茶酚含量占2-20重量％，優(yōu)選占4-15重量％，特別優(yōu)選占10-11重量％；(-)-五倍子酸表兒茶酚含量占2-20重量％，優(yōu)選占5-15重量％，特別優(yōu)選占5-7重量％；(-)-表五倍子兒茶酚酯含量占1-25重量％，優(yōu)選占3-15重量％，特別優(yōu)選占5-7重量％；(-)-五倍子酸表五倍子兒茶酚含量占40-75重量％，優(yōu)選占57-67重量％，特別優(yōu)選占61-66重量％；(+)-五倍子兒茶酚含量占0.05-5重量％，優(yōu)選占0.1-1重量％，特別優(yōu)選占0.1-0.6重量％；和/或(-)-五倍子酸五倍子兒茶酚酯含量占0.5-20重量％，優(yōu)選占1-10重量％，特別優(yōu)選占1-5重量％。
12.如權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于，所述兒茶酚以混合物形式存在，該混合物優(yōu)選含(-)-表兒茶酚10.8重量％，(-)-五倍子酸表兒茶酚酯6.5重量％，(-)-表五倍子兒茶酚9.2重量％，(-)-五倍子酸表五倍子兒茶酚酯54.8重量％，和/或(-)-五倍子酸五倍子兒茶酚酯4.0重量％。
13.如權(quán)利要求9-12至少之一所述的藥物，其特征在于，其中所述兒茶酚從茶葉的萃取液中分離得到。
14.如權(quán)利要求7-13中任一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于，該制劑含有1-30重量％，優(yōu)選2-20重量％，特別優(yōu)選15-18重量％的兒茶酚，和至少5-90重量％，優(yōu)選至少10-70重量％，特別優(yōu)選至少25-60重量％，尤其優(yōu)選至少35-50重量％的化合物(I)。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于，所述藥用活性化合物是疏水性化合物。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的藥物，該藥物還含有添加劑和/或輔助性物質(zhì)。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物，其特征在于，所述添加劑和/或輔助性物質(zhì)是疏水性的，優(yōu)選選自，凡士林油、蠟、油基醇、一硬脂酸丙二醇酯和一棕櫚硬脂酸丙二醇酯。
18.一種藥物，含有35重量％肉豆蔻酸異丙酯、15重量％的至少一種兒茶酚、24.5重量％的凡士林油、20重量％的蠟、5重量％的一硬脂酸丙二醇酯、或一棕櫚硬脂酸丙二醇酯、以及0.5重量％的油基醇。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的藥物，和/或其藥物代謝產(chǎn)物，用于治療病毒性皮膚和/腫瘤疾病的用途。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物用途，其特征在于，該藥物可用于治療由乳頭瘤病毒所引起病毒性皮膚和/或腫瘤疾病，特別是人乳頭瘤病毒，例如HPV1、2、3、4、5、6、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19-29、31、32、34、36-38、46-50、56、58；和皰疹病毒，例如單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、水痘帶狀皰疹病毒或人皰疹病毒，例如，1、2、3、4、7或8所引起的皮膚和腫瘤疾病。
21.如權(quán)利要求19或20所述的藥物，其特征在于，該藥物可用于治療由乳頭瘤病毒引起的皮膚疾病如疣、生殖器疣、皮膚和/或粘膜良性腫瘤，例如，足底疣、尋常疣、青年扁平疣、疣狀表皮發(fā)育不良、尖銳濕疣、扁平疣、間變性丘疹病、喉部和口腔粘膜的乳頭瘤、灶狀上皮增生、口唇皰疹、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤(卡波齊肉瘤)、水痘和帶狀皰疹。
22.如權(quán)利要求1-16至少之一所述的藥物，其特征在于，該藥物是供局部應(yīng)用的，尤其是生殖道或陰道局部應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含通式(I)化合物作為藥用活性化合物的藥物，其中，R
文檔編號(hào)A61K45/00GK1589141SQ02822750
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2002年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月19日
發(fā)明者Y·常, R·拉斯羅普, E·博姆, I·甘德－梅斯特雷恩斯特, R·格雷格, J·霍爾達(dá)克, U·莫比由斯 申請(qǐng)人:麥迪金股份公司