專(zhuān)利名稱(chēng)：短效的二氫吡啶類(lèi)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明范圍本發(fā)明涉及新的、有效的、很短時(shí)起作用的、具有高度血管選擇性的二氫吡啶類(lèi)型的鈣拮抗劑。本發(fā)明化合物在降低血壓方面是很有效的，并且由于它們具有很短的持續(xù)作用的時(shí)間，因此在靜脈給予本發(fā)明化合物之后，可以很有效地使血壓得到調(diào)整。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法以及服用的合適藥用組合物。此外，本發(fā)明也涉及應(yīng)用本發(fā)明化合物于醫(yī)療。
本發(fā)明背景在許多緊急臨床情況下(例如在經(jīng)歷了心臟外科、腦外科、矯形外科或顯微外科的大多數(shù)患者中)，控制血壓是十分重要的。迅速和安全地降低血壓到預(yù)定的水平并保持預(yù)先確定的時(shí)間，然后迅速地再使血壓正常，在上述情況下通常是重要的。
雖然為達(dá)到上述目的目前有一些藥物可用于臨床，但是它們之中沒(méi)有一個(gè)真正能適合有效地控制血壓。用于所述適應(yīng)癥的最普通的藥物是硝普鈉、硝酸甘油和尼卡地平。硝普鈉是一個(gè)老的、有效的和很短效的化合物，在大多數(shù)國(guó)家它是具有適當(dāng)作用的(即主要引起動(dòng)脈擴(kuò)張)唯一可買(mǎi)得到的藥物。但是幾個(gè)嚴(yán)重的副作用限制了它的應(yīng)用。主要的缺點(diǎn)是具有氰化物中毒的危險(xiǎn)。第二個(gè)缺點(diǎn)是它對(duì)患有冠狀動(dòng)脈疾病患者局部心肌血流的影響。硝酸甘油也是十分短效的；但是它的作用太低，以至于除非在很高劑量下否則它不能真正的有效，而很高劑量還會(huì)引起不希望的心臟輸出的減弱。尼卡地平是二氫吡啶類(lèi)型的鈣拮抗劑，它具有高的血管選擇性和高效，但是它的作用持續(xù)時(shí)間太長(zhǎng)，該類(lèi)型化合物通常是這種情況。
因此，目前醫(yī)學(xué)明顯地需要經(jīng)靜脈給藥的短效的、能控制的抗高血壓藥物。為此，本發(fā)明化合物是有用的。先有技術(shù)現(xiàn)在已有預(yù)防和治療各種心血管疾病的二氫吡啶類(lèi)型降壓的鈣拮抗劑(Opic LH.Clinical use of Calcium channel antagonistDruge.Kluwer Academic Publ.1990.ISBN 0-7923-0872-7)。該類(lèi)研究中主要的推動(dòng)力是發(fā)現(xiàn)安全高效的并具有長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間的藥物。但是，在研制短效的二氫吡啶類(lèi)化合物方面沒(méi)有成就。
本發(fā)明的一些相同類(lèi)型的化合物早先已有敘述(EP 0 474 129 A2；Tetrahedron Letters 32，5805-8(1991)；Tetrahedron Letters 33，7157-60(1992))。下面的化合物已有敘述；甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′-三氟甲基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-苯基-3，5-吡啶二羧酸酯甲基新戊酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基異丁酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基丁酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3′-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基丙酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3′硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯甲基乙酰氧基甲基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3′硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
上述化合物已被制備，以便于規(guī)范的長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)純對(duì)映體的合成，但以前文獻(xiàn)沒(méi)有敘述它們的醫(yī)學(xué)用途。
1，5-苯并硫氮雜類(lèi)衍生物已有敘述(EP 0 416 479 A1)可作為短效的鈣拮抗劑用以治療有危險(xiǎn)的心血管疾病的患者。
本發(fā)明的敘述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有通式I的1，4-二氫吡啶類(lèi)用于靜脈給藥作為很短效的和血管選擇性的抗高血壓藥是可行的， 其中R1和R2是獨(dú)立地選自以下一組基團(tuán)；氫，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，
R3和R4是獨(dú)立地選自直鏈或支鏈的低級(jí)(1-5個(gè)碳原子)烷基，并且包括所有的旋光異構(gòu)體，條件是如果R3為甲基和R4為叔丁基，那么R1/R2不是氫/氫，氫/2′-三氟甲基，2′-氯/3′-氯，并且如果R3為甲基和R1/R2為氫/3′-硝基，那么R4不是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是；1)乙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，2)丙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，3)丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，4)(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，5)(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，6)異丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物是1)丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，2)(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，3)(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯。制備方法本發(fā)明化合物可以按下述合成路線(xiàn)制備。然而，本發(fā)明不限于這些方法，本發(fā)明化合物還可以按已知的方法進(jìn)行制備。方法A本發(fā)明式(I)化合物可以按常用的烷基化反應(yīng)，從相應(yīng)的合適取代的1，4-二氫吡啶單羧酸(II)與酰氧基氯代甲烷于堿存在下進(jìn)行制備，合成路線(xiàn)如下， 其中R1-R4的定義同上，所用的堿是例如氫化鈉、碳酸氫鈉、三乙胺，和X為常用的離去基團(tuán)如鹵原子、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。溶劑可以應(yīng)用極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺。方法B本發(fā)明式(I)化合物可以通過(guò)合適的苯亞甲基化合物(III)與氨基巴豆酸酯(IV)縮合制得，合成路線(xiàn)如下，
其中R1-R4的定義同上。方法C本發(fā)明式(I)化合物可以通過(guò)合適的苯亞甲基化合物(V)與氨基巴豆酸酯(VI)縮合制得，合成路線(xiàn)如下，
其中R1-R4的定義同上。方法D本發(fā)明式(I)化合物可以通過(guò)合適的苯甲醛(VIII)與合適的乙酰乙酸酯(VII)以及氨基巴豆酸酯(VI)反應(yīng)制得，合成路線(xiàn)如下，
其中R1-R4的定義同上。方法E；本發(fā)明式(1)化合物可以通過(guò)合適的苯甲醛(VIII)與合適的乙酰乙酸酯(IX)以及氨基巴豆酸酯(IV)反應(yīng)制得，合成路線(xiàn)如下，
其中R1-R4的定義同上。方法F本發(fā)明式(I)化合物可以通過(guò)合適的苯亞甲基化合物(III)與合適的乙酰乙酸酯(VII)于氨存在下反應(yīng)制得，反應(yīng)路線(xiàn)如下， 其中R1-R4的定義同上。方法G本發(fā)明式(I)化合物可以通過(guò)合適的苯亞甲基化合物(V)與合適的乙酰乙酸酯(IX)于氨存在下反應(yīng)制得，反應(yīng)路線(xiàn)如下，
其中R1-R4的定義同上。方法H本發(fā)明式(I)化合物可以通過(guò)合適的乙酰乙酸酯(VII)和(IX)與合適的苯甲醛(VIII)于氨存在下反應(yīng)制得，反應(yīng)路線(xiàn)如下，
其中R1-R4的定義同上。
在A-H的各個(gè)方法中，可以將得到的化合物任選轉(zhuǎn)變?yōu)樾猱悩?gòu)體。藥用制劑式(1)化合物通?？梢越?jīng)注射給藥。
給藥的劑型可以是-隨時(shí)可以應(yīng)用的液體溶液或供稀釋?xiě)?yīng)用的液體溶液-冷凍干燥的產(chǎn)品或粉劑，在應(yīng)用之前用合適的載體重新配制。
該溶液可以含有共溶劑、表面活性劑和/或螯合劑，以便增加式(I)化合物的溶解度。該溶液還可以含有其他調(diào)節(jié)pH、張力等的成分，并且可以方便地提供不同的劑量單位。藥理學(xué)特性本發(fā)明式(I)化合物具有短效的有力的抗高血壓作用。在對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)靜脈輸注之后評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的效果。在15分鐘期間逐漸增加輸注速率測(cè)定作用持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)度，直至平均動(dòng)脈血壓減至對(duì)照水平的30％。在輸注終結(jié)時(shí)，測(cè)定血壓正常(從對(duì)照水平的70％-90％)所需的時(shí)間。所得到的“恢復(fù)時(shí)間”(它是作用持續(xù)時(shí)間的測(cè)量結(jié)果)見(jiàn)表1。在高血壓大鼠中，以在15分鐘內(nèi)逐步降低動(dòng)脈血壓30％所需要的量(nmol/kg)來(lái)確定藥物的效果。
表1 R 恢復(fù)時(shí)間(min) 效果(nmol/kg)甲基 3.3 285乙基 3.4 173(R，S)-丙基2.3 47(R)-丙基 2.6 -(S)-丙基 2.8 -iso-異丙基 2.5 76硝普鈉 0.8 240尼卡地平 35.526非洛地平 30.226人的治療劑量預(yù)計(jì)為0.01-100mg/h。結(jié)論本發(fā)明的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，所述化合物具有很短持續(xù)時(shí)間的抗高血壓作用，恢復(fù)時(shí)間類(lèi)似于硝普鈉，硝普鈉是當(dāng)今最普遍應(yīng)用的治療手術(shù)前和手術(shù)后高血壓的藥物。
本發(fā)明化合物屬于鈣拮抗藥物，因此當(dāng)長(zhǎng)期輸注時(shí)不大可能產(chǎn)生有毒的代謝產(chǎn)物，而長(zhǎng)期應(yīng)用硝普鈉后則會(huì)出現(xiàn)該情況，由于產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物從而限制了硝普鈉的應(yīng)用。
因此，與現(xiàn)有的治療藥物相比，本發(fā)明化合物被認(rèn)為是更安全和更適合用于手術(shù)前和手術(shù)后的血壓控制。
實(shí)施例用下面的實(shí)施例詳細(xì)敘述本發(fā)明，但它不是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1乙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氮?dú)夥障?，?，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(0.3g，0.83mmol)和碳酸氫鈉(0.14g，1.69mmol)的DMF(15ml)攪拌混合物中加入乙酸氯甲酯(0.137g，1.26mmol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱18h。蒸發(fā)溶劑并加入水。用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。得到的油狀物經(jīng)閃色譜(硅膠，二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇(9/1)進(jìn)行梯度洗脫)，得到無(wú)色的結(jié)晶(0.17g，48％)，mp.144.5-147.6℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.04(Ar，3H)；5.97(s，1H)；5.73(d，J＝5.5Hz，1H)；5.69(d，J＝5.5Hz，1H)；5.46(s，1H)；3.60(s，3H)；2.32(s，3H)；2.30(s，3H)；2.03(s，3H).13C-NMR(CDCl3)169.64；167.63；165.81；147.46；146.77；143.85；132.86；131.15；129.83；128.31；126.98；103.97；101.89；78.73；50.93；38.45；20.80；19.86；19.26.實(shí)施例2；丙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氮?dú)夥障?，?，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(5g，14mmol)和氫化鈉(0.6g，14mmol)的DMF(25ml)攪拌混合物中加入丙酸氯甲酯(1.71g，14mmol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱16h。蒸發(fā)溶劑并加入水。用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。得到的黃色結(jié)晶經(jīng)閃色譜(硅膠，二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇(9/1)進(jìn)行梯度洗脫)，得到淡黃色結(jié)晶(2.21g，36％)，mp.123.8-125.5℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.03(Ar，3H)；5.97(s，1H)；5.75(d，J＝5.5Hz，1H)；5.72(d，J＝5.5Hz，1H)；5.46(s，1H)；3.60(s，3H)；2.34-2.25(m，8H)；1.09(t，J＝7.5Hz，3H).13C-NMR(CDCl3)；173.11；167.65；165.83；147.47；146.70；143.87；132.86；131.14；129.83；128.30；126.96；103.95；101.94；78.70；50.92；38.45；27.25；19.86；19.25；8.61.實(shí)施例3；丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氮?dú)夥障?，?，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(2.62g，7.35mmol)和碳酸氫鈉(1.26g，15mmol)的DMF(130ml)攪拌混合物中加入丁酸氯甲酯(1.53g，11.21mmol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱24h。過(guò)濾，然后蒸發(fā)溶劑。粗的殘余物經(jīng)硅膠層析，用45％乙酸乙酯的異辛烷溶液進(jìn)行洗脫。用二異丙基醚重結(jié)晶，得到無(wú)色的結(jié)晶(2.20g，66％)，mp.136.2-138.5℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.03(m，3H)；5.89(s，1H)；5.74(d，J＝5.5Hz，1H)；5.70(d，J＝5.5Hz，1H)；5.46(s，1H)；3.60(s，3H)；2.33(m，8H)；1.65-1.55(m，2H)；0.90(t，J＝7.4Hz，3H).13C-NMR(CDCl3)；172.25；167.61；165.80；147.43；146.59；143.82；132.89；131.11；129.82；128.30；126.95；103.97；101.99；78.63；50.92；38.49；35.79；19.91；19.30；18.01；13.50.實(shí)施例4(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氮?dú)夥障?，?4R)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(2.93g，8.23mmol)和碳酸氫鈉(1.38g，16.5mmol)的DMF(150ml)攪拌混合物中加入丁酸氯甲酯(1.72g，12.6mmol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱17h。過(guò)濾，然后蒸發(fā)溶劑。粗的殘余物經(jīng)硅膠層析，用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫。用二異丙基醚重結(jié)晶，得到無(wú)色的結(jié)晶(2.62g，70％)，mp.128-129℃。NMR譜數(shù)據(jù)表明與實(shí)施例3外消旋物的數(shù)據(jù)相同。[α]D20＝+17.5°(1％甲醇)。實(shí)施例5；(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氮?dú)夥障?，?4S)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(2.0g，5.61mmol)和碳酸氫鈉(0.96g，11.4mmol)的DMF(100ml)攪拌混合物中加入丁酸氯甲酯(1.16g，8.5mmol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱23h。過(guò)濾，然后蒸發(fā)溶劑。粗的殘余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。首先用45％乙酸乙酯的異辛烷混合液重結(jié)晶，然后用二異丙基醚重結(jié)晶，得到無(wú)色的結(jié)晶(1.08g，42％)，mp.128-129℃。NMR譜數(shù)據(jù)表明與實(shí)施例3外消旋物的數(shù)據(jù)相同。[α]D20＝21.5°(1％甲醇)。實(shí)施例6異丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯于氬氣氛下，向1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶羧酸(5.11g，14mmol)和碳酸氫鈉(2.39g，28mmol)的DMF(250ml)攪拌混合物中加入異丁酸氯甲酯(2.93g，21mmol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱18h。蒸發(fā)溶劑。粗的殘余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠層析，進(jìn)行梯度洗脫(二氯甲烷-25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。用二異丙基醚重結(jié)晶，得到無(wú)色的結(jié)晶(3.35g，52％)。mp.145℃。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.04(m，3H)；5.73(d，J＝5.5Hz，1H)；5.71(d，J＝5.5Hz，1H)；5.68(s，1H)；5.47(s，1H)；3.60(s，3H)；2.49(m，1H)；2.33(s，3H)；2.31(s，3H)；1.10(m，6H).13C-NMR(CDCl3)175.66；167.62；165.77；147.44；146.47；143.78；132.97；131.24；129.81；128.33；126.93；103.99；102.06；78.89；50.86；38.63；33.69；19.83；19.22；18.55.
權(quán)利要求
1.通式I化合物 其中R1和R2是獨(dú)立地選自以下一組基團(tuán)；氫，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，R3和R4是獨(dú)立地選自直鏈或支鏈的低級(jí)(1-5個(gè)碳原子)烷基，并且包括所有的旋光異構(gòu)體，條件是如果R3為甲基和R4為叔丁基，那么R1/R2不是氫/氫，氫/2′-三氟甲基，2′-氯/3′-氯，并且如果R3為甲基和R1/R2為氫/3′-硝基，那么R4不是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基。
2.權(quán)利要求1所述化合物，1)乙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-羧酸酯2)丙酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯3)丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯4)(4S)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯5)(4R)-丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯6)異丁酰氧基甲基甲基4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯
3.制備權(quán)利要求1所述通式I化合物的方法，其特征在于a)將通式II化合物用下列通式化合物進(jìn)行烷基化， R4COOCH2X其中R1-R4的定義同權(quán)利要求1，X為一般的離去基團(tuán)，或者b)使通式III化合物與氨基巴豆酸酯(通式IV)進(jìn)行縮合， 其中R1-R4的定義同權(quán)利要求1，或者C)使通式V化合物與氨基巴豆酸酯(通式VI)進(jìn)行縮合， 其中R1-R4的定義同權(quán)利要求1，或者d)使苯甲醛(通式VII)與乙酰已酸酯(通式VII)和氨基巴豆酸酯(通式VI)進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1-R4的定義同權(quán)利要求1，或者e)使苯甲醛(通式VIII)與乙酰乙酸酯(通式IX)和氨基巴豆酸酯(通式IV)進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1-R4的定義同權(quán)利要求1，或者f)使苯亞甲基化合物(通式III)與乙酰乙酸酯(通式VII)于氨存在下進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1-R4的定義同權(quán)利要求1，或者g)使苯亞甲基化合物(通式V)與乙酰乙酸酯(通式IX)于氨存在下進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1-R4的定義同權(quán)利要求1，或者i)使乙酰乙酸酯(通式VII)與乙酰乙酸酯(通式IX)和苯甲醛(通式VIII)于氨存在下進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1-R4的定義同權(quán)利要求1，并且如果需要，可以將方法a)-h)得到的任一化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠湫猱悩?gòu)體。
4.權(quán)利要求3所述方法，其特征在于制備權(quán)利要求2所述化合物。
5.含有權(quán)利要求1-2中任何一項(xiàng)所述化合物作為有效成分的藥用制劑。
6.按劑量單位形式的權(quán)利要求5所述的藥用制劑。
7.權(quán)利要求5-6所述的藥用制劑，它含有有效成分和藥學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求1-2中任何一項(xiàng)所述用作為治療上有效物質(zhì)的化合物。
9.應(yīng)用權(quán)利要求1-2中任何一項(xiàng)所述化合物制備具有降低血壓作用的藥物。
10.降低哺乳動(dòng)物(包括人)血壓的方法，其特征在于給需要該治療的宿主服用有效劑量的權(quán)利要求1-2中任何一項(xiàng)所述的化合物。
11.用于降低血壓的藥用制劑，其中活性成分是權(quán)利要求1或2所述化合物。
全文摘要
通式I化合物，它們的制備方法，含有它們的藥用制劑以及應(yīng)用本發(fā)明化合物降低血壓，式I中R
文檔編號(hào)A61K31/44GK1137269SQ94194500
公開(kāi)日1996年12月4日 申請(qǐng)日期1994年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月5日
發(fā)明者K·H·安德遜, M·諾蘭達(dá), R·C·韋斯特隆 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司