專利名稱：一種治療上呼吸道感染的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，特別涉及一種治療上呼吸道感染的中藥組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
上呼吸道感染是常見病、多發(fā)病，一年四季皆可發(fā)生，以冬春季節(jié)發(fā)病率最高?？赏ㄟ^含有病毒的飛沫或被污染的用具傳播，多數(shù)為散發(fā)性，但常在氣候突變時(shí)流行。由于病毒的類型較多，人體對(duì)各種病毒感染后產(chǎn)生的免疫力較弱且短暫，并無交叉免疫，同時(shí)在健康人群中有病毒攜帶者，故一個(gè)人一年內(nèi)可有多次發(fā)病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療上呼吸道感染的中藥組合物，本發(fā)明的另一目的是提供該中藥組合物的制備方法以及質(zhì)量控制的方法。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的藥物組合物的原料藥組成及配比如下青蒿500-800重量份金銀花600-1000重量份荊芥200-600重量份黃 芩200-600重量份防風(fēng)100-400重量份桔 梗100-400重量份其中藥物組合物的最佳配比關(guān)系為青蒿659重量份 金銀花878重量份 荊芥439重量份黃芩439重量份 防 風(fēng)264重量份 桔梗264重量份；青蒿456重量份 金銀花950重量份 荊芥280重量份黃芩580重量份 防 風(fēng)180重量份 桔梗360重量份；青蒿700重量份 金銀花500重量份 荊芥550重量份黃芩300重量份 防 風(fēng)330重量份 桔梗200重量份。
按藥劑學(xué)方法，可以將上述原料藥制備成各種臨床可接受的劑型，包括但不限于如下劑型當(dāng)中的一種如片劑，腸溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、劃痕片、緩釋片、緩釋包衣片、控釋片；膠囊劑，硬膠囊、軟膠囊(膠丸)、腸溶膠囊、、緩釋膠囊、控釋膠囊；口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、膠漿劑、口服液、乳液、乳劑、膠體溶液、合劑、酊劑、滴劑、混懸滴劑；丸劑，滴丸；顆粒劑、腸溶顆粒劑；散劑、藥粉、粉劑；注射制劑等。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法為取本發(fā)明藥物組合物，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水4-12倍量，蒸餾4-8小時(shí)，提取揮發(fā)油；蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水4-14倍量煎煮1-3次，每次1-2小時(shí)，合并煎液，濾過；煎液與上述蒸餾后的水溶液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，制成臨床上可接受的各種劑型。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法的優(yōu)選方法為取本發(fā)明藥物組合物，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水10倍量，蒸餾6小時(shí)，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水12倍量煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，制成臨床上可接受的各種劑型。
本發(fā)明所述方法中制備顆粒劑時(shí)組合物提取中間體的相對(duì)密度為1.05-1.25(80℃)，最佳相對(duì)密度為1.18(80℃)，糊精與清膏比例為1∶3-5；最佳比例為1∶4.3。
本發(fā)明所述片劑的輔料可以是淀粉、糊精、硬脂酸鎂等；顆粒劑的輔料可以是可溶性淀粉、糊精、糖粉等；緩釋制劑的輔料可以是脂肪、蠟類、氫化植物油、甲基纖維素、聚維酮等；口服溶液劑的輔料可以是加入水、甘油、二甲基亞砜、乙醇、丙二醇等；滴丸劑的輔料可以是加入聚乙二醇、或聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸鈉等基質(zhì)，以液體石蠟、或二甲基硅油、植物油等為冷凝劑。
本組合物顆粒劑的質(zhì)量控制方法包括鑒別和/或含量測(cè)定。鑒別方法包括如下方法中的一種或幾種a.取本品8g，加沸水30ml溶解后，置水浴上蒸至稠膏狀，稍冷后加無水乙醇10ml，邊加邊攪拌，濾過，取濾液作為供試品溶液；另取青蒿對(duì)照藥材5g，加沸水100ml，小火微沸1小時(shí)，濾過，取濾液同法制成對(duì)照藥材溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(9∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，365nm置紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；b.取本品5g，加水50ml使溶解，離心，取上清液加20％氫氧化鈣溶液調(diào)pH值至12-13，離心，分取沉淀，加乙醇30ml攪勻，在攪拌下滴加50％的硫酸溶液調(diào)pH值至3～4，攪拌，離心，取上清液蒸干，殘?jiān)?0％硫酸溶液1滴，加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取綠原酸對(duì)照品，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照液品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版-部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同-硅膠G薄層析上，以醋酸乙酯-甲酸-水(14∶5∶5)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置氨蒸氣中顯色；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；c.取本品2g，研細(xì)，加甲醇30ml超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取黃芩苷對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版-部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取供試品溶液5μl、對(duì)照品溶液2μl，分別點(diǎn)于同一以含4％醋酸鈉的羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5∶3∶1∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2.5％三氯化鐵乙醇溶液；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；d.取本品4g，加水30ml溶解后，分別用30ml和20ml石油醚(60～90℃)振搖提取兩次，合并石油醚提取液，蒸干，殘?jiān)邮兔?60～90℃)1ml使溶解，作為供試品溶液；另取荊芥對(duì)照藥材0.8g，加石油醚(60～90℃)20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)邮兔?60～90℃)1ml使溶解，作為對(duì)照藥材溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各15μl，分別點(diǎn)于同一硅膠H薄層板上，以正己烷-醋酸乙酯(17∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的5％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色的斑點(diǎn)。
含量測(cè)定包括如下方法照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VID)測(cè)定。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為327nm，理論塔板數(shù)按綠原酸峰計(jì)算應(yīng)不低于1000；精密稱取綠原酸對(duì)照品適量，置棕色瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得對(duì)照品溶液；取本品適量，研細(xì)，取約0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加50％甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25mI棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，搖勻，即得供試品溶液；分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液得10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，本品每克含綠原酸(C16H18O9)不得少于5mg。
本發(fā)明組合物顆粒在體外對(duì)Adv3和流感病毒甲3型有滅活作用，對(duì)20株臨床分離的革蘭氏陽性和陰性致病菌具有較好的抗菌活力。在體內(nèi)對(duì)菌苗所致發(fā)熱家兔的體溫有顯著的退熱作用；可明顯減輕二甲苯所致小鼠耳廓腫脹和蛋清所致的大鼠足趾腫脹；可顯著升高小鼠血清溶血素和顯著減輕氫化可的松所致的T淋巴細(xì)胞的減少；明顯減少氨水引咳的小鼠咳嗽次數(shù)；對(duì)小鼠熱板法和小鼠醋酸扭體法的致痛均有明顯鎮(zhèn)痛效果。各項(xiàng)試驗(yàn)均有明顯或一定的量效關(guān)系。該藥具有祛邪、固表、清熱、抗炎、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛等效作用。
毒理學(xué)研究表明，本制劑對(duì)小鼠LD50為306.42g(生藥)/Kg，此劑量相當(dāng)于成人劑量的228倍，大鼠連續(xù)灌服相當(dāng)于臨床用約量144倍的顆粒32天后，動(dòng)物的一般狀況、體重、血液學(xué)，肝腎功能和主要臟器的病理組織學(xué)形態(tài)無明顯異常。由此表明本發(fā)明組合物毒性低，無慢性中毒現(xiàn)象。
根據(jù)成都中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院等三家醫(yī)院進(jìn)行的對(duì)160例外感風(fēng)熱發(fā)熱證臨床研究，其中治療組100例，對(duì)照組(銀黃沖劑)60例，試驗(yàn)結(jié)果表明，治療組治愈率為42％，有效率為90％，對(duì)照組治愈率為10.17％，有效率為70％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組有非常顯著的差異(p＜0.01)。
下面實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1五批小試結(jié)果取五個(gè)處方量，按上工藝方案制成顆粒劑。五批小試結(jié)果見表1表1、組合物顆粒劑五批小試產(chǎn)品情況

(2)三批中試實(shí)驗(yàn)結(jié)果按原處方量的20倍投料，按上述工藝方案制成顆粒劑，三批結(jié)果見表2表2、組合物顆粒劑三批中試產(chǎn)品情況

通過小試及中試試驗(yàn)結(jié)果，表明按本發(fā)明工藝方案制成的顆粒劑，成品率較高，質(zhì)量均符合所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此本工藝方案具有科學(xué)性、合理性、可行性。
實(shí)驗(yàn)例2體外抗病毒作用取Adv3型，流感病毒甲3型tcLD50和30HAd50分別與組合物顆粒劑和病毒唑各種不同濃度的溶液在試管內(nèi)等量混合，直接作用1小時(shí)后，分別取上述各混合液0.2ml，加入人胚腎細(xì)胞管各2支，同時(shí)設(shè)Adv3型、流感病毒甲3型人胚腎細(xì)胞管各2支，待吸附45分鐘后，分別加入2％牛血清白蛋白維持液0.8ml，至37℃恒溫箱培養(yǎng)7天，每日觀察細(xì)胞病變。流感病毒7天后做豚鼠血球吸清附試驗(yàn)。腺病毒滅活以細(xì)胞是否出現(xiàn)腺病毒病變?yōu)闇缁钪笜?biāo)，流感病毒以是否出現(xiàn)血吸附為滅活指標(biāo)。結(jié)果見表3結(jié)果表明，組合物顆粒劑在1∶10濃度時(shí)，對(duì)Adv3和流感病毒型均有滅活作用。
表3 組合物顆粒劑的病毒滅活結(jié)果

注“-”表示細(xì)胞無變化；“+-+++”表示細(xì)胞病變程度；“(-)”表示血吸附陰性；“(+)”表示血吸附陽性；實(shí)驗(yàn)例3體外抗菌作用組合物顆粒劑對(duì)所試20株臨床分離致病菌的體外抗菌活力測(cè)定。結(jié)果見表4、表5和表6?？梢娊M合物顆粒劑在體外具有較好的抗菌活力，在100mg/ml濃度下，對(duì)所試革蘭氏陽性及陰性菌菌株的抑菌圈直徑均≥20mm，在50mg/ml呈中度敏感，而濃度低于6.25mg/ml其抑菌活力均顯著降低，抑菌圈直徑＜13mm。組合物顆粒劑在濃度＜12.5mg(生藥)/ml有殺菌作用。
表4 組合物顆粒劑對(duì)20株臨床分離菌株的抑菌活力

注組合物顆粒劑濃度為100mg/ml
表5 組合物顆粒劑對(duì)20株細(xì)菌的抑菌圈(mm)比較

表6 組合物顆粒劑的殺菌活性(MBC)測(cè)定

注復(fù)方前青蒿顆粒濃度為50mg{生藥}/ml。
實(shí)驗(yàn)例4清熱作用一對(duì)菌苗所致發(fā)熱家兔的退熱作用。
選取體重約2kg健康家兔，安靜時(shí)每日測(cè)肛溫4次，選體溫在38.5-39.6℃及每天波動(dòng)不超過0.2℃的動(dòng)物30只，隨機(jī)分為5組。以傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗靜注，每只0.5ml/kg。致熱1小時(shí)后取升溫0.5-0.8℃的動(dòng)物記錄肛溫，然后按組合物顆粒劑0.95g(生藥)/kg、2.85g(生藥)/kg、5.70g(生藥)/kg三個(gè)劑量灌胃給藥，柴胡組靜脈注射4ml/kg。分別于給藥后0、1、2、3、4、5小時(shí)測(cè)肛溫，計(jì)算體溫升降差數(shù)值(致熱1小時(shí)后測(cè)得的肛溫減去給藥后各小時(shí)測(cè)得的肛溫即為體溫升降差數(shù)值)。并作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果見表7結(jié)果表明組合物顆粒劑大、中、小劑量組在用藥1小時(shí)后，即出現(xiàn)明顯的退熱作用。高、中劑量組出現(xiàn)作用較快，三個(gè)劑量組與柴胡組比較無明顯差別，組合物顆粒劑的退熱作用有明顯的量效關(guān)系。
表7 組合物顆粒對(duì)家兔的解熱作用(X±SD)

注*P＜0.05 *P＜0.01實(shí)驗(yàn)例5、抗炎作用取18-22g健康昆明種小鼠100只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為5組，每組20只，其中3組分別灌服組合物顆粒劑0.95g、2.85g和5.70g(生藥)/kg，其余2組各灌服地塞米松片0.56mg/kg和生理鹽水20ml/kg。作陽性，陰性對(duì)照，1小時(shí)后用二甲苯均勻地抹每鼠右耳正反面，左耳為空白對(duì)照、4小時(shí)后，脫椎處死小鼠，以9mm打孔器取耳片，用精密天平稱重，求出左右耳片的重量差，然后作組間比較。結(jié)果見表8
表8 組合物顆粒劑對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫脹的作用

表8結(jié)果表明組合物顆粒劑的大、中、小劑量均具有明顯減輕二甲苯所致小鼠耳廓腫脹，量效關(guān)系明顯。
實(shí)驗(yàn)例6對(duì)小鼠血清溶血素的影響取體重20±20g昆明小鼠100只，均分為5組，分別腹腔注射環(huán)磷酰胺(CN)20mg/kg，灌服組合物顆粒劑5.70，2.85，0.95g(生藥)/kg，另一組灌服同體積的生理鹽水，每日一次，連續(xù)4天，在開始給藥的同時(shí)，給每鼠腹腔注射SRBC0.2ml(約4億個(gè)SRBC)進(jìn)行免疫，免疫4日后(即末次給藥后次日)，摘除小鼠眼球取血，離心分離血清，血清用生理鹽水稀釋500倍，取稀釋血清1ml，加入反應(yīng)管內(nèi)，再加入0.5mlSRBC，置冰浴中冷卻，并于每管中加入1ml補(bǔ)體，隨即把反應(yīng)管移至37℃恒溫水浴中，保溫10分鐘，然后將管立即移入冰浴中，終止反應(yīng)。將反應(yīng)管以2000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘，取上清液1ml加都氏試劑3ml，混勻后放置10分鐘，用72型分光光度計(jì)在波長(zhǎng)540nm處進(jìn)行比色，計(jì)算樣品的半數(shù)溶血值(HC50)，結(jié)果見表9。結(jié)果表明腹腔注射環(huán)磷酰胺20mg/kg，可顯著地抑制昆明種小鼠的血清素，組合物顆粒劑三個(gè)劑量組與對(duì)照組相比均顯著地升高了小鼠血清溶血素，表明組合物顆粒能增強(qiáng)小鼠體液免疫功能。
表9 組合物顆粒劑對(duì)小鼠血清溶血素的影響

實(shí)驗(yàn)例7對(duì)氫化可的松引起的小鼠T淋巴細(xì)胞抑制的影響灌服不同劑量的組合物顆粒劑對(duì)氫化可的松引起的小鼠T淋巴細(xì)胞抑制的影響，二批結(jié)果見表10表10 組合物顆粒劑對(duì)氫化可的松引起的小鼠T淋巴細(xì)胞抑制的影響

表10結(jié)果顯示，昆明種小鼠皮下注射氫化可的松50mg/kg，連續(xù)8天后，T淋巴細(xì)胞明顯減少，如同時(shí)灌服不同劑量的組合物顆粒劑即可顯著減輕氫化可的松所致的T淋巴細(xì)胞減少。
實(shí)驗(yàn)例8鎮(zhèn)咳作用取健康，體重在18-21g的昆明種小鼠100只，雌雄各半，隨機(jī)分5組，其中3組分別灌服組合物顆粒劑5、15、30ml(5.8、17.4、34.8g(生藥)/kg)，余兩組分別灌服蛇膽川貝液2.5ml/kg和生理鹽水20ml/kg，于給藥后1小時(shí)，將小鼠置于充滿氨氣的密閉鐘罩內(nèi)1分鐘，取出記錄3min內(nèi)咳嗽次數(shù)，并進(jìn)行組間比較。由表11結(jié)果表明，組合物顆粒劑對(duì)氨水的引咳有止咳作用，量效關(guān)系明顯。
表11 組合物顆粒劑對(duì)氨水引咳的止咳作用

實(shí)驗(yàn)例9鎮(zhèn)痛作用1、組合物顆粒劑大、中、小三個(gè)劑量組在灌服30分鐘后均明顯提高小鼠熱板法的痛閾值，且從痛閾提高百分率趨勢(shì)看，量效關(guān)系明顯。
表12 組合物顆粒劑對(duì)小鼠痛閾的影響(熱板法)

與生理鹽水組比較*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
2、對(duì)小鼠醋酸扭體法致痛的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表13。
表13 組合物顆粒劑對(duì)小鼠扭體反應(yīng)的影響

注與生理鹽水組比較*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001表13結(jié)果說明，組合物顆粒劑各劑量組均有明顯鎮(zhèn)痛作用，其中大劑量組與羅痛定成人日服10倍量作用強(qiáng)度接近。
實(shí)施例1膠囊的制備青蒿659g、金銀花878g、荊芥439g、黃芩439g、防風(fēng)264g、桔梗264g，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水10倍量，蒸餾6小時(shí)，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水12倍量煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，按常規(guī)工藝制成膠囊。
實(shí)施例2顆粒劑的制備青蒿456g、金銀花950g、荊芥280g、黃芩580g、防風(fēng)180g、桔梗360g，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水4倍量，蒸餾8小時(shí)，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水4倍量煎煮三次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，按常規(guī)工藝制成顆粒劑。
實(shí)施例3口服液的制備青蒿700g、金銀花500g、荊芥550g、黃芩300g、防風(fēng)330g、桔梗200g，
青蒿、荊芥、防風(fēng)加水12倍量，蒸餾4小時(shí)，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水14倍量煎煮一次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，按常規(guī)工藝制成口服液。
實(shí)施例4注射制劑的制備青蒿456g、金銀花950g、荊芥280g、黃芩580g、防風(fēng)180g、桔梗360g，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水8倍量，蒸餾5小時(shí)，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水8倍量煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床可接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，按常規(guī)工藝制成注射液。
實(shí)施例5軟膠囊的制備青蒿659g 金銀花878g 荊芥439g 黃芩439g 防風(fēng)264g 桔梗264g，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水8-倍量，蒸餾8小時(shí)，提取揮發(fā)油；蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水8倍量煎煮1-3次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過；煎液與上述蒸餾后的水溶液合并濃縮，干燥，粉碎，加入植物油或PEG400等輔料，加入青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，混合均勻，壓制成軟膠囊。
實(shí)施例6顆粒劑的制備青蒿659g、金銀花878g、荊芥439g、黃芩439g、防風(fēng)264g、桔梗264g，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水10倍量，蒸餾6小時(shí)，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水12倍量煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮至80℃相對(duì)密度為1.18的清膏，得復(fù)方青蒿浸膏，按糊精與清膏比例為1∶4.3加入糊精，加甜菊素3g，制粒，整粒，噴入揮發(fā)油，混勻，密閉，制成顆粒1000g，即得。
實(shí)施例7顆粒劑的質(zhì)量控制方法a.取本品8g，加沸水30ml溶解后，置水浴上蒸至稠膏狀，稍冷后加無水乙醇10ml，邊加邊攪拌，濾過，取濾液作為供試品溶液；另取青蒿對(duì)照藥材5g，加沸水100ml，小火微沸1小時(shí)，濾過，取濾液同法制成對(duì)照藥材溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(9∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，365nm置紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；b.取本品5g，加水50ml使溶解，離心，取上清液加20％氫氧化鈣溶液調(diào)pH值至12-13，離心，分取沉淀，加乙醇30ml攪勻，在攪拌下滴加50％的硫酸溶液凋pH值至3～4，攪拌，離心，取上清液蒸干，殘?jiān)?0％硫酸溶液1滴，加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取綠原酸對(duì)照品，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照液，溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層析上，以醋酸乙酯-甲酸-水(14∶5∶5)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置氨蒸氣中顯色；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；c.取本品2g，研細(xì)，加甲醇30ml超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取黃芩苷對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取供試品溶液5μl、對(duì)照品溶液2μl，分別點(diǎn)于同一以含4％醋酸鈉的羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5∶3∶1∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2.5％三氯化鐵乙醇溶液；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；d.取本品4g，加水30ml溶解后，以20-30ml石油醚(60～90℃)振搖提取兩次，合并石油醚提取液，蒸干，殘?jiān)邮兔?60～90℃)1ml使溶解，作為供試品溶液；另取荊芥對(duì)照藥材0.8g，加石油醚(60～90℃)20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)邮兔?60～90℃)1ml使溶解，作為對(duì)照藥材溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各15μl，分別點(diǎn)于同一硅膠H薄層板上，以正己烷-醋酸乙酯(17∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的5％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色的斑點(diǎn)。
實(shí)施例8顆粒劑的質(zhì)量控制方法a.取本品8g，加沸水30ml溶解后，置水浴上蒸至稠膏狀，稍冷后加無水乙醇10ml，邊加邊攪拌，濾過，取濾液作為供試品溶液；另取青蒿對(duì)照藥材5g，加沸水100ml，小火微沸1小時(shí)，濾過，取濾液同法制成對(duì)照藥材溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(9∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，365nm置紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；b.取本品5g，加水50ml使溶解，離心，取上清液加20％氫氧化鈣溶液調(diào)pH值至12-13，離心，分取沉淀，加乙醇30ml攪勻，在攪拌下滴加50％的硫酸溶液凋pH值至3～4，攪拌，離心，取上清液蒸干，殘?jiān)?0％硫酸溶液1滴，加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取綠原酸對(duì)照品，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照液，溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版-部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層析上，以醋酸乙酯-甲酸-水(14∶5∶5)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置氨蒸氣中顯色；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)c.取本品2g，研細(xì)，加甲醇30ml超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取黃芩苷對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版-部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取供試品溶液5μl、對(duì)照品溶液2μl，分別點(diǎn)于同一以含4％醋酸鈉的羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5∶3∶1∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2.5％三氯化鐵乙醇溶液；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)
含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VID)測(cè)定。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為327nm，理論塔板數(shù)按綠原酸峰計(jì)算應(yīng)不低于1000；精密稱取綠原酸對(duì)照品適量，置棕色瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得對(duì)照品溶液；取本品適量，研細(xì)，取約0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加50％甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25mI棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，搖勻，即得供試品溶液；分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液得10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，本品每克含綠原酸(C16H18O9)不得少于5mg。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的青 蒿500-800重量份金銀花600-1000重量份荊 芥200-600重量份黃 芩200-600重量份防 風(fēng)100-400重量份桔 梗100-400重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的青 蒿659重量份金銀花878重量份荊 芥439重量份黃 芩439重量份防 風(fēng)264重量份桔 梗264重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的青 蒿456重量份金銀花950重量份荊 芥280重量份黃 芩580重量份防 風(fēng)180重量份桔 梗360重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的青 蒿700重量份金銀花500重量份荊 芥550重量份黃 芩300重量份防 風(fēng)330重量份桔 梗200重量份。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取本發(fā)明藥物組合物，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水4-12倍量，蒸餾4-8小時(shí)，提取揮發(fā)油；蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水4-14倍量煎煮1-3次，每次1-2小時(shí)，合并煎液，濾過；煎液與上述蒸餾后的水溶液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，制成丸劑、散劑、膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸或口服液體制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取本發(fā)明藥物組合物，青蒿、荊芥、防風(fēng)加水10倍量，蒸餾6小時(shí)，提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余黃芩等三味加水12倍量煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過；與上述藥液合并濃縮，得組合物提取中間體，采用藥劑學(xué)方法，加入臨床接受的輔料及青蒿、荊芥、防風(fēng)揮發(fā)油，制成丸劑、散劑、膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸或口服液體制劑。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述方法中制備顆粒劑時(shí)組合物提取中間體的相對(duì)密度為80℃時(shí)1.05～1.25，糊精與清膏比例為1∶3-5。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述方法中制備顆粒劑時(shí)組合物提取中間體的相對(duì)密度為80℃時(shí)1.18，糊精與清膏比例為1∶4.3。
9.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的顆粒劑的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于該方法包括如下鑒別中的一種或幾種a.取本品8g，加沸水30ml溶解后，置水浴上蒸至稠膏狀，稍冷后加無水乙醇10ml，邊加邊攪拌，濾過，取濾液作為供試品溶液；另取青蒿對(duì)照藥材5g，加沸水100ml，小火微沸1小時(shí)，濾過，取濾液同法制成對(duì)照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以9∶1氯仿-甲醇為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈365nm下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；b.取本品5g，加水50ml使溶解，離心，取上清液加20％氫氧化鈣溶液調(diào)pH值至12-13，離心，分取沉淀，加乙醇30ml攪勻，在攪拌下滴加50％的硫酸溶液調(diào)pH值至3～4，攪拌，離心，取上清液蒸干，殘?jiān)?0％硫酸溶液1滴，加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取綠原酸對(duì)照品，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照液品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層析上，以14∶5∶5醋酸乙酯-甲酸-水的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置氨蒸氣中顯色；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；c.取本品2g，研細(xì)，加甲醇30ml超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取黃芩苷對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取供試品溶液5μl、對(duì)照品溶液2μl，分別點(diǎn)于同一以含4％醋酸鈉的羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以5∶3∶1∶1醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2.5％三氯化鐵乙醇溶液；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；d.取本品4g，加水30ml溶解后，分別用30ml和20ml60～90℃石油醚振搖提取兩次，合并石油醚提取液，蒸干，殘?jiān)?0～90℃石油醚1ml使溶解，作為供試品溶液；另取荊芥對(duì)照藥材0.8g，加60～90℃石油醚20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)?0～90℃石油醚1ml使溶解，作為對(duì)照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各15μl，分別點(diǎn)于同一硅膠H薄層板上，以17∶3正己烷-醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的5％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色的斑點(diǎn)。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物的顆粒劑的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于該方法還包括如下含量測(cè)定照高效液相色譜法測(cè)定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，13∶87乙腈-0.4％磷酸溶液為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為327nm，理論塔板數(shù)按綠原酸峰計(jì)算應(yīng)不低于1000；精密稱取綠原酸對(duì)照品適量，置棕色瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得對(duì)照品溶液；取本品適量，研細(xì)，取約0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加50％甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25mI棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，搖勻，即得供試品溶液；分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液得10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，本品每克含綠原酸不得少于5mg。
11.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備治療流感的藥物中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于治療流感是指對(duì)Adv3和流感病毒甲3型有滅活作用。
13.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備抗革蘭氏陽性和陰性致病菌的藥物中的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種治療上呼吸道感染藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的青蒿500－800重量份、金銀花600－1000重量份、荊芥200－600重量份、黃芩200－600重量份、防風(fēng)100－400重量份、桔梗100－400重量份。本發(fā)明藥物組合物治療上呼吸道感染療效確切，對(duì)Adv
文檔編號(hào)A61K9/08GK1827126SQ200510008658
公開日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2005年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月1日
發(fā)明者凌一揆, 秦少容, 冉芝萍, 鄒習(xí)明, 曾建國(guó), 余佳文, 彭濤, 黃靜, 劉世琪 申請(qǐng)人:重慶大易科技投資有限公司