專(zhuān)利名稱(chēng)：2-[n-取代胺烷基]-5-(e)-烷亞甲基或苯亞甲基環(huán)戊酮衍生物及有關(guān)使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明專(zhuān)利包括2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-烷亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)，2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)及其衍生物，以及作為抗炎、鎮(zhèn)痛、抗癌藥物的應(yīng)用。
目前已知倍半萜內(nèi)酯類(lèi)，如堆心菊內(nèi)酯(Helenalin)，薄菊靈(Tenulin)和Aromafin，有很強(qiáng)的抗炎(T.G.Waddellet.al.J.pharm.Sci，1979，68∶715;I.H.Hall.et.al.J.Pharm.Sci，198069∶537)和抗癌活性(K.H.Lec.et.al.cancerRes，1971，31∶1649，S.M.Kapchanetal.J.Med.Chem.1971，14∶1147)，S.M.Kapchen等人證明在倍半萜類(lèi)化合物中只要有α-亞甲基-γ-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)存在，就有較明顯的抗癌活性，有證據(jù)表明(G.A.Howieetal，J.Med.Chem.1976，19∶309)α-亞甲基-γ-內(nèi)酯中α-亞甲基碳上被烷基取化后，化合物具有低毒性，高選擇性，而且，I.H.Hall等人發(fā)現(xiàn)倍半萜內(nèi)酯尤其是偽愈創(chuàng)木內(nèi)酯(Pseudoguaianolide)及吉馬內(nèi)酯類(lèi)(Germacrenolide)衍生物中α-亞甲基-γ-內(nèi)酯部分對(duì)角叉菜膠誘發(fā)的水腫炎癥有抑制活性。
這些天然化合物有很強(qiáng)的活性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)很多含有α-亞甲基-γ-內(nèi)酯部分的非倍半萜內(nèi)酯類(lèi)也被證實(shí)有活性。但因?yàn)檫@些化合物天然產(chǎn)量很低、化學(xué)合成很困難、沒(méi)有醫(yī)療價(jià)值。簡(jiǎn)化其結(jié)構(gòu)并保留抗癌活性，這項(xiàng)工作已嘗試多次，但沒(méi)有成功(J.M.Cassadyetal.，J.MedChem.1978，21819)前人工作還發(fā)現(xiàn)一些烷亞甲基和(或)烷氨基取代的環(huán)戊酮類(lèi)和環(huán)戊烯酮類(lèi)化合物。
美國(guó)專(zhuān)利NO.3，269，942(Wilkes)發(fā)明一種方法，保護(hù)液體溶媒不受粘液制造微生物的感染，包括向該媒介中加入一種2，5-雙(N，N-二烷基胺基-甲基)環(huán)戊酮化合物。不同于本專(zhuān)利，Wilkes沒(méi)有指明他的化合物的藥物用途而用于粘液制造微生物的毒性研究。
美國(guó)專(zhuān)利No.3，852，296(Viterbo等)發(fā)現(xiàn)有選擇性的2，3-雙取代的環(huán)戊酮和2-環(huán)戊烯酮Mannich堿化合物，這些化合物具有利膽、利尿、抗炎、鎮(zhèn)痛活性。與本發(fā)明專(zhuān)利不同的是，Viterbo等人的化合物也沒(méi)有5-(E)-烷亞甲基團(tuán)，而在環(huán)的3位上有一個(gè)取代基。
美國(guó)專(zhuān)利No.4，766，147(Noyori等)發(fā)現(xiàn)了以PGA和PGE為模體的用于抗癌制劑的化合物，包括5-烷亞甲基-4-取代-2-環(huán)戊烯酮類(lèi)，5-(1-羥基-脂肪族碳?xì)浠衔?-4-取代-2-環(huán)戊烯酮類(lèi)及5-烷亞甲基-3-羥基-4-取代環(huán)戊酮類(lèi)化合物。不同于本發(fā)明專(zhuān)利，Noyori等人發(fā)現(xiàn)的化合物沒(méi)有Mannich堿基團(tuán)。
美國(guó)專(zhuān)利No.4，904，640，(Markert等)發(fā)明2-烷亞甲基-3，3，5和3，5，5-三甲基環(huán)戊酮，并用作香料。不同于本專(zhuān)利，Markert等人的化合物不含Mannich堿基團(tuán)，取代發(fā)生在環(huán)的3位上，而且這些化合物均無(wú)藥理活性。
基于前人的所有發(fā)現(xiàn)，很有必要尋找一個(gè)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，易于合成，并且有極強(qiáng)抗炎、抗癌活性的倍半萜內(nèi)酯類(lèi)化合物。
本發(fā)明專(zhuān)利為適合上述要求，提供一類(lèi)5-烷亞甲基或5-芳亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)化合物，在2位碳原子上引入N-取代氨烷基及其衍生基團(tuán)取代物。本發(fā)明專(zhuān)利的化合物保留了倍半萜內(nèi)酯的很強(qiáng)的抗炎及抗癌活性并且還顯示出鎮(zhèn)痛活性，后面將敘及便于醫(yī)療與應(yīng)用的該類(lèi)化合物的鹽類(lèi)。
本發(fā)明專(zhuān)利提供了治療哺乳動(dòng)物的炎癥、疼痛及癌癥的方法，并且本發(fā)明專(zhuān)利中的每一個(gè)化合物至少提供了一個(gè)有療效的劑量。
本發(fā)明還提供了預(yù)防(防治)哺乳動(dòng)物的炎癥及疼痛的方法，并且每一個(gè)化合物至少提供了一個(gè)有療效的劑量。
本發(fā)明專(zhuān)利的目的是提供制備新的2-(N-取代胺烷基)-5-(E)-芳亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)化合物及其衍生物的方法。
本發(fā)明的目的是提供2-(N-取代-氨烷基)-5-(E)-烷亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)化合物，2-(N-取代-氨烷基)-5-(E)芳亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)化合物以及二者衍生物，至少有一個(gè)或多個(gè)有療效的劑量用于治療或防治哺乳動(dòng)物的炎癥。
本發(fā)明的目的是提供2-(N-取代-氨烷基)-5-(E)-烷亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)化合物，2-(N-取代-氨烷基)-5-(E)-芳亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)化合物以及二者衍生物，至少有一個(gè)或多個(gè)有療效的劑量用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的疼痛。
本發(fā)明專(zhuān)利的目的是提供2-(N-取代-氨烷基)-5-(E)-烷亞基環(huán)戊酮類(lèi)化合物，2-(N-取代-氨烷基)-5-(E)-芳亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)化合物及二者衍生物，至少有一個(gè)或多個(gè)有療效的劑量用于治療哺乳動(dòng)物的癌癥。
本發(fā)明專(zhuān)利的目的是提供經(jīng)篩選的，至少有一個(gè)或多個(gè)有療效的劑量的2-(N-取代-氨烷基)-5-(E)-烷亞甲基環(huán)戊酮，2-(N-取代-氨烷基)-5-(E)-芳亞甲基環(huán)戊酮及二者衍生物用于治療哺乳動(dòng)物炎癥的方法。
本發(fā)明專(zhuān)利的目的是提供經(jīng)篩選的至少有一個(gè)或多個(gè)有療效的劑量的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-烷亞甲基環(huán)戊酮、2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亞甲基環(huán)戊酮及二者衍生物用于治療哺乳動(dòng)物的疼痛。
本發(fā)明專(zhuān)利的目的是提供經(jīng)篩選的至少有一個(gè)或多個(gè)有療效劑量的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-烷亞甲基環(huán)戊酮、2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亞甲基環(huán)戊酮及二者的衍生物，用于治療哺乳動(dòng)物的癌癥。
本發(fā)明專(zhuān)利的目的是提供經(jīng)篩選的至少有一個(gè)或多個(gè)有療效劑量的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-烷亞甲基環(huán)戊酮、2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亞甲基環(huán)戊酮及二者的衍生物，用于治療防治哺乳動(dòng)物的炎證。
本發(fā)明專(zhuān)利的目的是提供經(jīng)篩選的至少有一個(gè)或多個(gè)有療效劑量的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-烷亞甲基環(huán)戊酮、2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亞甲基環(huán)戊酮及二者的衍生物用于預(yù)防哺乳動(dòng)物的疼痛。
本發(fā)明的目的是由以下實(shí)施方案實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明專(zhuān)利中“哺乳動(dòng)物”包括人類(lèi)。
“預(yù)防用途”指用于抵抗或防治疾病或構(gòu)成疾病的因素。
本發(fā)明專(zhuān)利提供的化合物2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-烷亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)、2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)以及二者衍生物，具有的化學(xué)結(jié)構(gòu)(A)
此處X亞甲基或1，2-亞乙基R1二甲氨基、二乙氨基、1-四氫吡咯基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、苯胺基或取代苯胺基;
R3氫、1～9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基、芳烷基;
R21～9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基、芳烷基。
R2最好是氫原子或同R3基團(tuán)相同，而如果R2、R3均為亞乙基，會(huì)縮合而形成一個(gè)五元環(huán)。
R4氫、甲基、乙基、烯丙基、芐基、取代芐基、環(huán)戊酮基、取代環(huán)戊酮基、環(huán)戊烯(1)酮基、或取代的環(huán)戊烯(1)酮基。其中芳基為苯基或苯基被1個(gè)或多個(gè)甲氧基、羥基、亞甲基二氧基、氦、溴、氟、乙氧羰基甲氧基、苯甲酰氧基、烷基或混合基團(tuán)取代。
本發(fā)明專(zhuān)利中的化合物(A)，此處，X為亞甲基可通過(guò)一個(gè)中間體制得，這個(gè)中間化合物可用一個(gè)醛類(lèi)或酮類(lèi)化合物(1)反應(yīng)制得，化合物(1)具有分子結(jié)構(gòu)為
此處R3為氫、1～9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基、芳烷基;
R2為氫、1～9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基、芳烷基，R2最好是氫原子或與R3基團(tuán)相同，但如果R2、R3同為1，2-亞乙基，他們將縮合形成一個(gè)五元環(huán)，其中的芳基為苯基或苯基被一個(gè)或多個(gè)甲氧基、羥基、亞甲基二氧基、氦、溴、氟、乙氧羰基甲氧基、苯甲酰氧基、烷基或混合基團(tuán)取代，化合物(1)于環(huán)戊酮在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)溫度20℃至70℃，最好是25℃至35℃，生成中間體(2)，分子結(jié)構(gòu)為
此處R2、R3與化合物(1)中所述相同。
中間體(2)(R2＝H)可用環(huán)戊酮嗎啉烯胺與醛通過(guò)Stock烯胺反應(yīng)制得，應(yīng)用熟知的Stock烯胺反應(yīng)，在溶劑(如苯、甲苯)中回流進(jìn)行4到45小時(shí)，生成的水用分水器分離，所生成水的體積表明反應(yīng)進(jìn)行的程度，進(jìn)行Stock烯胺反應(yīng)的醛類(lèi)最好具有較大的立體效應(yīng)，反應(yīng)活性低的如2-芳基丙醛、2-甲酰苯氧基乙酸乙酯等本發(fā)明專(zhuān)利中化合物(A)，X為亞甲基，R1為二甲胺基、二乙胺基、1-哌嗪基、1-四氫吡咯基或4-嗎啉基;R4為氫、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基、芳基、取代芳基。可用中間體2-乙氧甲?；h(huán)戊酮(3)
中間體(3)可用氯甲酸乙酯與環(huán)戊酮嗎啉烯胺制得。由中間體(3)再與鹵低烷或2-取代氨基鹵烷縮合再水解，脫羧得取代的環(huán)戊酮中間體(4)，分子結(jié)構(gòu)為
中間化合物(4)與具有分子結(jié)構(gòu)(1)的酮或醛在低級(jí)烷醇，如甲醇中，強(qiáng)堿存在下，室溫反應(yīng)生成一個(gè)2-R4取代-5-(E)-烷亞甲基或芳亞甲基取代環(huán)戊酮中間體(5)，分子式
中間化合物(5)與胺類(lèi)和多聚甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)生成化合物(A)，此處的X為亞甲基、R1為二甲氨基、二乙氨基、1-四氫吡咯基、1-哌嗪基、或4-嗎啉基，R2、R3同上所述，R4可以是甲基、乙基、烯丙基、芐基、取代芐基、環(huán)戊基、取代環(huán)戊基、環(huán)戊烯(1)基、或取代的環(huán)戊烯(1)基。反應(yīng)在低級(jí)烷醇如乙醇中進(jìn)行，并加幾滴濃鹽酸回流。
如果中間化合物(5)是液體，從反應(yīng)產(chǎn)物可直接得到較高純度的化合物(A)鹽酸鹽，在大多數(shù)情況下，沒(méi)有必要進(jìn)一步純化。如果中間體化合物(5)是固體，向得到的游離堿醚萃取液中加入乙醇氯化氫液，可得到化合物(A)的鹽酸鹽，然后進(jìn)行純化。
本發(fā)明專(zhuān)利中的化合物(A)(其中R1是苯胺基或取代苯胺基，X為亞甲基，R4被取代或未被取代，R2、R3同上所述)可以用化合物(A)(其中R1為二甲氨基、或4-嗎啉基，X為亞甲基，R4被取代或未被取代，R2、R3同上所述)與苯胺或取代苯胺在50%乙醇中室溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)物(A)中的二甲氨基或4-嗎啉基與苯胺或取代苯胺發(fā)生交換反應(yīng)，產(chǎn)物為一固體沉淀，可用重結(jié)晶法純化。
本專(zhuān)利中化合物(A)(其中X為1，2-亞乙基，R4為氫、烯丙基、環(huán)戊烯(1)基或取代的環(huán)戊烯(1)基)可通過(guò)將化合物(6)(分子式
其中R4為氫、亞乙基、亞環(huán)戊烯基或取代亞環(huán)戊烯基)滴加到氨基鈉的有機(jī)懸浮液(如干燥的甲苯)中，在低于30℃溫度攪拌至無(wú)氨氣放出，再加入化合物(7)(分子式為R1CH2CH2Cl(7)其中，R1為二甲氨基、二乙氨基、1-四氫吡咯基，1-哌嗪基、或4-嗎啉基)?；旌戏磻?yīng)液攪拌下加熱至約100℃2小時(shí)，產(chǎn)物用乙醚萃取，得到中間化合物(8)分子式
其中，R1和上述化合物(7)相同，R4為氫、烯丙基、環(huán)戊烯(1)基、或取代的環(huán)戊烯(1)基。中間化合物(8)再與具有分子結(jié)構(gòu)(1)的醛或酮在堿存在下，室溫時(shí)在低級(jí)烷醇(如乙醇)中攪拌12小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物可用乙醚萃，取得到化合物(A)，其中X1，2-亞乙基，R1、R2和R3同上所述，R4可以是氫、烯丙基、環(huán)戊烯(1)基或取代的環(huán)戊烯(1)基。
本發(fā)明專(zhuān)利的化合物(A)被用作哺乳動(dòng)物抗炎、鎮(zhèn)痛、抗癌制劑。化合物(A)的一類(lèi)化合物中，有關(guān)其抗癌活性的理化反應(yīng)已得到測(cè)定。本發(fā)明專(zhuān)利的化合物(A)，其中X為亞甲基，R4為氫、雙取代的氨甲基基團(tuán)可以充當(dāng)隱蔽的α-亞甲基團(tuán)，并可生成穩(wěn)定的鹽。因此，雙取代氨甲基團(tuán)可以進(jìn)行脫氨基作用，這樣形成的α-亞甲基環(huán)戊酮可與細(xì)胞中親核試劑(如含硫酶類(lèi))進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Michael加成反應(yīng)已為大家所熟知。5-(E)-烷亞甲基或芳亞甲基總的說(shuō)來(lái)均有很強(qiáng)抗癌活性，并有一定程度的選擇性，區(qū)別正常細(xì)胞和不同的癌細(xì)胞。
至于化合物(A)的抗炎活性，當(dāng)(A)中X為亞甲基時(shí)脫氨基形成的α-亞甲基環(huán)戊酮是不必要的。因此，R4位最好有一個(gè)取代基團(tuán)，這樣化合物不至于因脫氨而形成α亞甲基基團(tuán)，從而不致有細(xì)胞毒的付反應(yīng)。化合物(A)(X為亞甲基，R4被取代)的抗癌活性比化合物(A)(X＝亞甲基，R4＝H)要低，然而R4取代胺甲基的化合物(A)有較高的選擇性。
另外，專(zhuān)利中的化合物(A)中的X為1，2-亞甲基，將N-取代-氨甲基換成N-取代-氨乙基后，可減少脫氨作用形成的α-亞甲基基團(tuán)，從而減少細(xì)胞毒性，然而，化合物(A)中X為1，2-亞乙基，R4為環(huán)戊烯(1)基或取代的環(huán)戊烯(1)基時(shí)，通過(guò)不同的理化反應(yīng)顯示出極強(qiáng)的抗癌活性。
本發(fā)明專(zhuān)利提供了化合物(A)用于治療炎癥、疼痛和癌癥的一個(gè)或多個(gè)有療效劑量的方法，化合物(A)使用途徑有口服、靜注、直腸給藥、肌注及皮下給藥。有治療效果的口服劑量為10-300mg/kg體重，有治療效果的非消化道給藥劑量為5～50mg/kg體重。根據(jù)不同病情，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可以決定化合物的有效劑量及給藥次數(shù)，本化合物的急毒很低。
用于服用的化合物(A)的制劑可以是片劑、丸劑、粉劑及顆粒劑，配制藥物的添加劑可以是蔗糖、淀粉、纖維素、潤(rùn)滑劑、甜精、色素及穩(wěn)定劑?；衔?A)的針劑制品可以是水針、混懸劑或乳劑。由于化合物在水中溶解度有限，注射制品應(yīng)隨用隨配。
值得注意的是本專(zhuān)利的化合物(A)可用作預(yù)防藥物，本專(zhuān)利提供了化合物(A)的一個(gè)或多個(gè)有效劑量用于預(yù)防哺乳動(dòng)物的炎癥及疼痛。
下面將通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述例1下面例子給出了制備2-二甲基氨甲基-5-(E)-戊亞甲基環(huán)己酮鹽酸鹽的制備方法。
42.0g環(huán)戊酮(0.5摩爾)與1%氫氧化鈉80ml混合成溶液攪拌，約30℃時(shí)，加入21.5g(0.25摩爾)正戊醇，攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)液用30%乙酸中和，然后用90ml苯萃取三次，合并萃取液中加入1.0ml磷酸。所得到的混合物回流2小時(shí)(配備分水回流管)反應(yīng)產(chǎn)物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到油狀殘?jiān)?，油狀殘?jiān)?jīng)蒸餾得28.5g黃色2-(E)-戊亞甲基環(huán)戊酮液體。該中間化合物在6mmHg壓力下沸點(diǎn)為98-102℃。
7.6g2-(E)-戊亞甲基環(huán)戊酮中加入4.1g二甲胺鹽酸鹽、3.7g多聚甲醛、20ml乙醇及5滴濃鹽酸，回流2小時(shí)后，混合物再加入2.2g多聚甲醛，然后再回流2小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物用活性炭處理，過(guò)濾，濾液放置過(guò)夜，過(guò)濾，用含有少量無(wú)水乙醇的冷的乙醚洗滌，得到7.7g2-二甲胺甲基-5-(E)-戊亞甲基環(huán)戊酮鹽酸鹽，無(wú)色片狀，產(chǎn)物的m.p.156-157℃。
例2本例給出了2-二甲胺基甲基-5-(E)-辛亞甲基環(huán)戊酮鹽酸鹽的制備方法。
反應(yīng)步驟同例子1類(lèi)似，正辛醇與環(huán)戊酮在1%氫氧化鈉存在下反應(yīng)制得2-(E)-辛亞甲基環(huán)戊酮，該中間化合物的沸點(diǎn)為120-125℃(4mmHg)。隨后的Mannich反應(yīng)制得2-二甲胺基甲基-5-(E)-辛亞甲基環(huán)戊酮鹽酸鹽，熔點(diǎn)為138-140℃。
例3本例子給出2-二甲胺基甲基-5-(1-甲基亞乙基)環(huán)戊酮鹽酸鹽的制備方法。
190ml丙酮、36.0g氫氧化鈉加到600ml水中攪拌，加入60.0g環(huán)戊酮，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)混合物用36%乙酸中和，再用乙醚萃取三次，每次60ml，合并萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥、蒸發(fā)乙醚得到殘留物，殘留物經(jīng)蒸餾得到62.6g2-(1-甲基亞乙基)環(huán)戊酮，無(wú)色液體，沸點(diǎn)為85-88℃(10mmHg)。繼之的Mannich反應(yīng)得到2-二甲胺基甲基-5-(1-甲基亞乙基)環(huán)戊酮鹽酸鹽，熔點(diǎn)為173-175℃。
例4本例給出2-二甲胺基甲基-5-(E)-(2-乙氧羰基甲氧基-苯亞甲基)環(huán)戊酮鹽酸鹽的制備方法。
21.2g環(huán)戊酮嗎啉烯胺、24.0g2-甲酰苯氧基乙酸乙酯及200ml苯混合液，配備回流分水裝置回流4.5小時(shí)，反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用35ml6摩爾鹽酸處理，室溫?cái)嚢?小時(shí)，分離出苯層，水層用苯萃取兩次，每次15ml，分離的苯層及萃取苯用5%碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥、減壓蒸出溶劑，得到27.6g近乎純產(chǎn)物，該產(chǎn)物用50%乙醇重結(jié)晶得到26.0g2-(E)-(2-乙氧羰基甲氧基-苯亞甲基)環(huán)戊酮，為無(wú)色晶體。結(jié)晶產(chǎn)物的熔點(diǎn)為77-79℃。
2.0g二甲胺鹽酸鹽，1.8g聚甲醛，3.0ml乙醇及3滴濃鹽酸加到6.5g2-(E)-(2-乙氧羰基甲氧基-苯亞甲基)環(huán)戊酮中，回流約2小時(shí)，再向反應(yīng)液加入0.7g多聚甲醛繼續(xù)回流2小時(shí)，減壓蒸去溶劑，得到糖漿狀殘?jiān)瑲堅(jiān)屑尤?00ml水，攪拌約10分鐘，過(guò)濾，濾液用10%碳酸鈉調(diào)節(jié)至pH＝9，乙醚萃取3次，每次20ml，水層再用10%碳酸鈉液調(diào)至pH＝11，用乙醚萃取2次，每次20ml，萃取合并液用無(wú)水硫酸鎂干燥，用HCl乙醇液處理、過(guò)濾后得到4.7g產(chǎn)物，用無(wú)水乙醇-丙酮重結(jié)晶得到4.2g2-二甲胺基甲基-5-(E)-(2-乙氧羰基甲氧基-苯亞甲基)環(huán)戊酮鹽酸鹽，呈白色粉末，熔點(diǎn)為124-126℃。
例5本實(shí)例給出2-二甲胺基甲基-5-(E)-[2-(3-溴基苯基)-丙亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽的制備方法。
反應(yīng)步驟同例4類(lèi)似，2-(3-溴苯基)丙醛與環(huán)戊酮嗎啉烯胺反應(yīng)生成2-(E)-[2-(3-溴苯基)丙亞甲基]環(huán)戊酮，為黃色液體，該中間化合物的沸點(diǎn)為165-170℃(1mmHg)。繼之的Mannich反應(yīng)生成2-二甲胺基甲基-5-(E)-[2-(3-溴苯基)丙亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽，產(chǎn)物熔點(diǎn)為135-137℃。
例6本實(shí)例給出2-二甲胺基甲基-5-(E)-苯亞甲基環(huán)戊酮鹽酸鹽的制備方法。
反應(yīng)步驟和例4相似，苯甲醛與環(huán)戊酮嗎啉烯胺反應(yīng)生成2-(E)-苯亞甲基環(huán)戊酮，產(chǎn)物熔點(diǎn)為67-69℃。繼之的Mannich反應(yīng)生成2-二甲胺基甲基-5-(E)-苯亞甲基環(huán)戊酮鹽酸鹽，產(chǎn)物熔點(diǎn)為153-155℃。
例7本實(shí)例給出2-二甲胺基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽的制備方法。
反應(yīng)步驟同例4類(lèi)似，2-甲氧基苯甲醛與環(huán)戊酮嗎啉烯胺反應(yīng)生成2-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮，測(cè)得產(chǎn)物熔點(diǎn)為80-82℃，繼之的Mannich反應(yīng)生成2-二甲胺基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽，產(chǎn)物熔點(diǎn)為167-169℃。
例8本實(shí)例給出2-二甲胺基甲基-5-(E)-[(4-羥基)苯亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽的制備方法。
步驟與例4類(lèi)似，4-羥基苯甲醛與環(huán)戊酮嗎啉烯胺反應(yīng)生成2-(E)-[(4-羥基)苯亞甲基]環(huán)戊酮，產(chǎn)物熔點(diǎn)為188-190℃。繼之的Mannich反應(yīng)生成2-二甲胺基甲基-5-(E)-[(4-羥基)苯亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽，產(chǎn)物熔點(diǎn)為174-175℃。
例9本實(shí)例給出2-[(4-氯苯基)胺甲基]-5-(E)-[(4-羥基)苯亞甲基]環(huán)戊酮的制備方法。
例8終產(chǎn)物1毫摩爾加50%乙醇12ml制成溶液，1.0毫摩爾4-氯苯胺加50%乙醇12ml制成溶液，二者混合后室溫放置2小時(shí)，生成沉淀過(guò)濾收集，水洗滌，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2-[(4-氯苯基)胺甲基]-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮，m.p.＝155-157℃。
例10本實(shí)例給出2-嗎啉基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽的制備方法。
例7終產(chǎn)物5毫摩爾加入25ml50%乙醇制成溶液，二者混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)，生成的沉淀過(guò)濾收集，用鹽酸乙醇重結(jié)晶得到2-嗎啉基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽，產(chǎn)物熔點(diǎn)為155-156℃。
例11本實(shí)例給出2-芐基-2-二甲胺基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽制備方法。
氯芐與環(huán)戊酮吡咯烷烯胺進(jìn)行Stock反應(yīng)生成2-芐基環(huán)戊酮，產(chǎn)物沸點(diǎn)為121-125℃(2mmHg)。32毫摩爾2-芐基環(huán)戊酮與48毫摩爾2-甲氧基苯甲醛配成20ml甲醇液攪拌，加入12ml5%氫氧化鈉。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)液冷卻，生成的沉淀以過(guò)濾方式收集，用水洗滌，得到的固體用乙醇重結(jié)晶得到2-芐基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮，產(chǎn)物熔點(diǎn)為65-67℃。該中間產(chǎn)物20毫摩爾、38毫摩爾二甲胺鹽酸鹽酸、2.4g聚甲醛及4滴濃鹽酸加至50ml乙醇中，攪拌回流12小時(shí)后，再加入1.8g多聚甲醛，繼續(xù)回流12小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮得到殘留物，向其中加入100ml水，室溫?cái)嚢?5分鐘，用過(guò)濾法除去沉淀，得到的濾液用10%氫氧化鈉調(diào)至約pH10，用乙醚萃取，萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，用鹽酸乙醇酸化得到沉淀，沉淀用甲醇丙酮混合溶媒重結(jié)晶得2-芐基-2-二甲胺基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽，產(chǎn)物熔點(diǎn)為185-187℃。
例12本實(shí)例給出2-芐基-2-二甲胺基甲基-5-(E)-[(4-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽的制備方法。
反應(yīng)步驟和例11相似，所不同的是以4-甲氧基苯甲醛替代2-甲氧基苯甲醛，得到產(chǎn)物2-芐基-2-二甲胺基甲氧基-5-(E)-[(4-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽，其熔點(diǎn)為164-166℃。
例13本實(shí)例給出2-(1-環(huán)戊烯(1)基)-2-二甲胺基乙基-5-(E)-[(4-氯)苯亞甲基]環(huán)戊酮鹽酸鹽的制備方法。
1.90g(41毫摩爾)鈉氨制成60ml干燥甲苯混懸液攪拌下低于30℃時(shí)滴加5.5g(35毫摩爾)2-環(huán)戊亞甲基環(huán)戊酮，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柚翢o(wú)氨氣逸出，然后滴加3.8g(32毫摩爾)2-二胺基乙基氯化物，此混合物在約100℃攪拌約2小時(shí)，然后冷卻，用2摩爾鹽酸酸化，分離出水層，有機(jī)層用2摩爾鹽酸萃取，合并的水層10%氫氧化鈉液堿化，乙醚萃取，乙醚萃取液用鹽酸乙醇處理得到2-(1-環(huán)戊烯(1)基)-2-二甲胺基乙基環(huán)戊酮鹽酸鹽。
1.0g(3.9mmol)2-(1-環(huán)戊烯(1)基)-2-二甲胺基乙基環(huán)戊酮鹽酸鹽及8.1mmol4-氯苯甲醛加到40ml乙醇中制成溶液，向溶液中滴加3.2ml5摩爾氫氧化鈉，所得混合物在室溫下攪拌約12小時(shí)，然后加入60ml水，用乙醚萃取，乙醚萃取液再用6摩爾鹽酸萃取，鹽酸萃取液堿化，并用乙醚萃取，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，乙醚萃取液用鹽酸乙醇處理得到沉淀，沉淀用乙醇重結(jié)晶得到2-(1-環(huán)戊烯(1)基)-2-二甲胺基乙基-5-(E)-[(4-氯)-苯亞甲基]-環(huán)戊酮鹽酸鹽，產(chǎn)物熔點(diǎn)為234-236℃(分解)。
例1-13給出的化合物，可供經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生以任一理想劑型使用。
抗炎活性的評(píng)估是根據(jù)觀察所選化合物采用文獻(xiàn)方法以角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠前爪水腫的抑制活性得出的[C.A.Winter.eral.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962)]，。100mml1%的角叉菜膠生理鹽水混懸液注射入Wistar大鼠右前爪的皮下組織前約1小時(shí)口服或前約半小時(shí)皮下注射試驗(yàn)化合物。注射角叉菜膠后約3小時(shí)測(cè)量前爪體積，此體積與對(duì)照組相比較從而得出抗炎抑制百分率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表Ⅰ。“化合物編號(hào)”指的是該化合物的合成被給出的那個(gè)例子的編號(hào)，P值指的是T-檢驗(yàn)結(jié)果，T-檢驗(yàn)法已為專(zhuān)家所熟知。
表Ⅰ角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠前爪水腫的抑制活性化合物編號(hào)劑量mg/kg鼠號(hào)抑制率%P值650.0(sc)477.40.01750.0(sc)495.80.00125.0(sc)670.30.00112.5(sc)644.20.01850.0(sc)495.90.0011196.0(po)552.20.011296.0(po)557.30.01布洛芬25.0(sc)672.90.00152.0(po)654.90.01sc-皮下給藥po-口服給藥表Ⅰ表明，與對(duì)照組相比，本專(zhuān)利化合物對(duì)角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠前爪水腫有明顯的抑制作用，本發(fā)明專(zhuān)利化合物的抑制能力可以與布洛芬相提并論，并在某些方面優(yōu)于布洛芬。
例15鎮(zhèn)痛活性的評(píng)估采用的方法同Koster等所述相似[R.Koster，et.al.，F(xiàn)ed.Proc.，18，412(1959)]。給小鼠口服該化合物約1小時(shí)后，按0.1ml/10g體重腹膜下注射乙酸，五分鐘后，每隔20分鐘記錄每只小鼠扭曲的次數(shù)。鎮(zhèn)痛作用表現(xiàn)為減少扭曲次數(shù)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表Ⅱ。“化合物編號(hào)”指該化合物合成所在的那個(gè)例子的編號(hào)，P值為T(mén)-試驗(yàn)結(jié)果。
表Ⅱ?qū)π∈笠宜嵴T導(dǎo)扭曲的鎮(zhèn)痛活性化合物編號(hào)劑量mg/kg鼠號(hào)抑制率P值1196841.70.051296886.60.0148845.60.05阿斯匹林100846.70.05200864.00.01表Ⅱ表明本專(zhuān)利化合物有明顯的減少乙酸誘發(fā)的小鼠的扭曲次數(shù)。本專(zhuān)利化合物顯示的抑制作用可與阿斯匹林相提并論，并在某些方面優(yōu)于阿斯匹林。
例16樣品委托美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，對(duì)幾種癌癥(白血病、肺、結(jié)腸、黑色瘤、直腸、腦、卵巢等)的60個(gè)人類(lèi)癌細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，使用了Boyd，M.R.(Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，30∶652，1989)所述體外觀察法中。在本方法中，檢驗(yàn)試驗(yàn)化合物抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)能力，以細(xì)胞生長(zhǎng)百分率和每個(gè)試驗(yàn)化合物的濃度(范圍10-9-10-4)作劑量反應(yīng)曲線(xiàn)，決定GI50、TGI及LC50。GI50和TGI分別表明細(xì)胞增殖被抑制了50%及100%。LC50表明50%的細(xì)胞被殺死，化合物對(duì)某些類(lèi)型的癌細(xì)胞的選擇性可根據(jù)與產(chǎn)生相同水平(如GI50)的其他相關(guān)藥物作出的平均值曲線(xiàn)圖作出評(píng)估。不同細(xì)胞的靈敏性指數(shù)這樣得出某個(gè)細(xì)胞的GI50(或TGI、LC50)的對(duì)數(shù)值與所有細(xì)胞的GI50(或TGI、LC50)對(duì)數(shù)值平均值的差即是。
細(xì)胞靈敏性指數(shù)的微分值比3大，表明該化合物對(duì)某種類(lèi)型的癌細(xì)胞有很強(qiáng)的選擇性，比1小表明選擇性低。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表Ⅲ。“化合物編號(hào)”指該化合物合成所在的例子的編號(hào)。
表Ⅲ癌細(xì)胞篩選資料化合物編號(hào)實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)數(shù)平均值細(xì)胞靈敏性指數(shù)CI50TGI LC50GI50TGI LC501-5.80-5.42-4.961.051.131.29IEU;COLCOL;RENCOL;LNS;REN2-5.29-4.91-4.480.800.610.77LEU;COLCOL;RENCOL;LNS;REN3-4.72-4.39-4.171.992.011.92LEUCOL;LEUSCL4-5.20-4.80-4.401.000.700.90LEULEUCNS;LNS;MEL5-4.90-4.56-4.200.860.720.25LEULEUCNS;OVA7-5.20-4.80-4.400.700.600.80LEUCOLCOL8-5.37-4.97-4.440.940.690.81COL;LEULEUCNS;REN;SCL9-5.50-5.00-4.511.350.870.89
COL;LEU;SCLLEU;SCLCOL10-5.10-4.71-4.281.110.851.01LEU;COLLEUMEL;REN;OVA11-5.66-4.60-4.081.301.521.26LEU;COLLEUCOL12-4.45-4.11-4.010.360.370.15COL;MELLEU;SCLSCL13-5.15-4.72-4.350.600.740.82MELMELMEL※癌細(xì)胞系列名稱(chēng)如下LEU＝白血病LNS＝非小細(xì)胞肺癌COL＝結(jié)腸癌MEL＝黑色瘤OVA＝卵巢癌KEN＝腎癌SCL＝小細(xì)胞肺癌表Ⅲ本專(zhuān)利化合物在濃度水平低于10-4M(即GI50、TGI及LC50)＞的平均對(duì)數(shù)值小于-4)顯示出很強(qiáng)的抑制生長(zhǎng)及殺死癌細(xì)胞的能力。本專(zhuān)利化合物與著名抗癌藥5-氟尿嘧啶(LogLC50＝-3.5)效果差不多，在多數(shù)情況下優(yōu)于5-氟嘧啶。表Ⅲ中，本專(zhuān)利化合物對(duì)不同癌細(xì)胞的細(xì)胞靈敏性微分值有變動(dòng)，正表明了它們對(duì)抑制不同癌細(xì)胞的選擇性。
例17通過(guò)作Ehrlich腹水癌得到抗腫瘤效果，給ICR小鼠腹膜下注射Ehrlich腹水癌，24小時(shí)后，例1及例2合成的化合物給小鼠按20mg/kg/天腹膜下注射9天，觀察動(dòng)物存活時(shí)間。
當(dāng)注射例1合成的化合物時(shí)，平均存活天數(shù)為41±5.4天，與對(duì)照組相比，存活時(shí)間增長(zhǎng)率(ILS%)為173%，存活超過(guò)40天的動(dòng)物比例為9/11。
當(dāng)注射例2合成的化合物時(shí)，平均存活天數(shù)為33±8.2天，與對(duì)照組相比，存活時(shí)間增長(zhǎng)率(ILS%)為112.0%。
存活時(shí)間超過(guò)40天的動(dòng)物比例為3/9。
例18本發(fā)明專(zhuān)利的某個(gè)典型化合物的急毒試驗(yàn)的做法是給一組4周年齡雄大鼠使用該化合物，測(cè)定例1的化合物按486mg/kg體重口服給藥的LD50、107mg/kg體重腹膜下給藥的LD50、52mg/kg體重靜脈給藥的LD50，結(jié)果表明本專(zhuān)利的化合物具有低的急毒。
令人高興的是(1)本發(fā)明專(zhuān)利提供了新的2-(N-取代-胺烷基)-5-(E)-烷亞甲基環(huán)戊酮、2-(N-取代-胺烷基)-5-(E)-苯亞甲基環(huán)戊酮及其鹽。
(2)本專(zhuān)利化合物均可被用作藥物制劑用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))的炎癥、疼痛及癌癥。
(3)本專(zhuān)利化合物均可被用作藥物制，用于預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的炎癥、疼痛。
(4)本專(zhuān)利提供了化合物用于治療哺乳動(dòng)物炎癥、疼痛及癌癥的方法，所述化合物有至少一個(gè)可使用的有效劑量。
(5)本專(zhuān)利提供了化合物用于防治哺乳動(dòng)物炎癥及疼痛的方法，所述化合物有至少一個(gè)可使用的有效劑量。
本發(fā)明專(zhuān)利的上述具體描述，是基于舉實(shí)例的目的，具體細(xì)節(jié)上有很多改動(dòng)，但沒(méi)有偏離本專(zhuān)利，這一點(diǎn)在后附的專(zhuān)利要求書(shū)中也有說(shuō)明。
權(quán)利要求
1.具有分子結(jié)構(gòu)式
及其藥用鹽類(lèi)，其中，X為亞甲基或1，2-亞乙基；R1為二甲胺基、二乙胺基、1-四氫吡咯基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、苯胺基或取代的苯胺基；R2為氫、1～9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基；R3為氫、1～9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基；R4為氫、甲基、乙基、烯丙基、芐基、取代芐基、環(huán)戊烷基、取代環(huán)戊烷基、環(huán)戊烯(1)基或取代的環(huán)戊烯(1)基；其中的芳基為苯基或苯基被1個(gè)或多個(gè)甲氧基、羥基、亞甲基氧基、氯、溴、氟、乙氧羰基甲氧基、苯甲酰氧基、烷基或混合基團(tuán)取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征是化合物為2-二甲胺基甲基-5-(E)-苯亞甲基環(huán)戊酮、2-[(4-氯苯基)胺基-甲基]-5-(E)-[(4-羥基)苯亞甲基]環(huán)戊酮、2-[1-(1-環(huán)戊烯基)]-2-二甲胺基乙基-5-(E)-[(4-氯)苯亞甲基]環(huán)戊酮、2-二甲胺基甲-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮、2-二甲胺基甲基-5-(E)-[(4-羥基)苯亞甲基]環(huán)戊酮、2-芐基-2-二甲胺基-甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮、2-芐基-2-二甲胺基-甲基-5-(E)-[(4-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮。
3.用于人及哺乳動(dòng)物治療炎癥的方法。有至少一個(gè)有效劑量的化合物及其可供藥用的鹽類(lèi)用于上述哺乳動(dòng)物，該化合物具有分子式
其中，X為亞甲基或1;2-亞乙基;R1為二甲胺基、二乙胺基、1-四氫吡咯基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、苯胺基或取代的苯胺基，R2為氫，1～9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基;R3為氫，1～9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基;R4為氫、甲基、乙基、烯丙基、芐基、取代的芐基、環(huán)戊烷基、取代的環(huán)戊烷基、環(huán)戊烯(1)基或取代的環(huán)戊烯(1)基，而其中的芳基為苯基或苯基被一個(gè)或多個(gè)甲氧基、羥基、亞甲基氧基、氯、溴、氟、乙氧羰基甲氧基、苯甲酰氧基、烷基或混合基團(tuán)取代。
4.權(quán)利要求3的方法，其特征是使用有至少一個(gè)有療劑量的化合物，2-二甲胺基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮、2-二甲胺基氧基-5-(E)-[(4-羥基)苯亞甲基]環(huán)戊酮。
5.預(yù)防人及哺乳動(dòng)物的炎癥使用有至少一個(gè)有療劑量的化合物及其鹽類(lèi)于所述哺乳動(dòng)物，該化合物分子結(jié)構(gòu)式為
其中，X為亞甲基或1，2-亞乙基;R1為二甲胺基、二乙胺基、1-四氫吡咯基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、苯胺基或取代苯胺基;R2為氫、1-9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基;R3為氫、1-9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基;R4為氫、甲基、乙基、烯丙基、芐基、取代芐基、環(huán)戊烷基、取代環(huán)戊烷基、環(huán)戊烯(1)基或取代的環(huán)戊烯(1)基;而其中的芳基指苯基或苯基被1個(gè)或多個(gè)甲氧基、羥基、亞甲基氧基、氯、溴、氟、乙氧羰基甲氧基、苯甲酰氧基、烷基或混合基團(tuán)取代。
6.治療人及哺乳動(dòng)物的疼痛使用有至少一個(gè)有效劑量的化合物及其藥用鹽類(lèi)于人及哺乳動(dòng)物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式
其中，X為亞甲基或1，2-亞乙基;R1為二甲胺基、二乙胺基、1-四氫吡咯基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、苯胺基或取代苯胺基;R2為氫、1-9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、芳基或芳烷基;R3為氫、1-9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、芳基或芳烷基;R4為氫、甲基、乙基、烯丙基、芐基或取代芐基、環(huán)戊烷基、取代的環(huán)戊烷基、環(huán)戊烯(1)基或取代環(huán)戊烯(1)基，而其中的芳基指苯基或苯基被1個(gè)或多個(gè)甲氧基、羥基、亞甲基氧基、氯、溴、氟、乙氧羰基甲氧基、苯甲酰氧基、烷基或混合基團(tuán)取代。
7.權(quán)利要求6的方法，其特征是使用有至少一個(gè)有療效劑量的化合物2-芐基-2-二甲胺基甲基-5-(E)-[(4-甲氧)苯亞甲基]環(huán)戊酮。
8.用于預(yù)防人及哺乳動(dòng)物的疼痛使用有至少一個(gè)有療效劑量的化合物及其鹽，該化合物分子結(jié)構(gòu)式為
其中，X為亞甲基或1，2-亞乙基，R1為二甲胺基、二乙胺基、1-四氫吡咯基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、苯胺基或取代苯胺基;R2為氫，1-9個(gè)碳原子的直鏈或支蓮?fù)榛?、芳基或芳烷?R3為氫、1-9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基;R4為氫、甲基、乙基、烯丙基、芐基、取代芐基、環(huán)戊烷基、取代環(huán)戊烷基、環(huán)戊烯(1)基或取代環(huán)戊烯(1)基，而所述的芳基指苯基或苯基被1個(gè)或多個(gè)甲氧基、羥基、亞甲氧基、氯、溴、氟、乙氧羰基甲氧基、苯甲酰氧基、烷基或混合基團(tuán)取代。
9.治療人及哺乳動(dòng)物癌癥的方法使用有至少一個(gè)療效劑量的化合物及其鹽類(lèi)于人及哺乳動(dòng)物，該化合物結(jié)構(gòu)式為
其中X為亞甲基或1，2-亞乙基;R1為二甲胺基、二乙胺基、1-四氫吡咯基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、苯胺基或取代苯胺基;R2為氫、1-9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基;R3為氫、1-9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基;R4為氫、甲基、乙基、烯丙基、芐基、取代芐基、環(huán)戊烷基、取代環(huán)戊烷基、環(huán)戊烯(1)基或取代的環(huán)戊烯(1)基，而其中的芳基指苯基或苯基被一個(gè)或多個(gè)甲氧基、羥基、亞甲氧基、氯、溴、氟、乙氧羰基甲氧基、苯甲酰氧基、烷基或它們混合取代。
10.權(quán)利要求9的方法，其特征是使用有至少一個(gè)有效劑量的化合物2-二甲胺基甲基-5-(E)-苯亞甲基環(huán)戊酮、2-[(4-氯苯基)胺甲基]-5-(E)-[(4-羥基)苯亞甲基]環(huán)戊酮、2-(1-環(huán)戊(1)烯基)-2-二甲胺基乙基-5-(E)-[(4-氯)苯亞甲基]環(huán)戊酮、2-芐基-2-二甲胺基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亞甲基]環(huán)戊酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列新化合物的制備方法及其抗炎、鎮(zhèn)痛和抗炎活性的應(yīng)用。即2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-烷亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)，2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)新化合物其衍生物，分子結(jié)構(gòu)式如上。該類(lèi)化合物具有抗炎、鎮(zhèn)痛及抗癌活性，應(yīng)用該類(lèi)化合物治療哺乳動(dòng)物的炎癥、疼痛及癌癥以及對(duì)抗或預(yù)防炎癥、疼痛的方法也在發(fā)明公開(kāi)之列。
文檔編號(hào)A61K31/13GK1082026SQ9311101
公開(kāi)日1994年2月16日 申請(qǐng)日期1993年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月30日
發(fā)明者計(jì)志忠, 陳海濤, 王蘭勤 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥學(xué)院