專利名稱：用于戒毒、鎮(zhèn)痛的藥劑及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是用于戒毒、鎮(zhèn)痛的藥劑及其制法，特別是關(guān)于含有海洋生物毒素的藥劑及其制法。
藥物濫用(亦稱吸毒)對(duì)人體的危害極大。吸毒的主要品種為海洛因，它成癮快、一量成癮就成為海洛因的依賴者，不僅損傷身體、危及生命，且成為對(duì)家庭、社會(huì)等方面的不安定因素。是目前較普遍存在的世界性公害。傳統(tǒng)的戒毒方法是用依賴小的(如阿片類)藥物替代依賴性強(qiáng)的藥物，即“替代遞減法”，如用美沙酮，可以解除嗎啡類藥物引起的戒斷癥狀。然而其仍有依賴性。其他藥物如路托菲、鈉曲酮等藥物作用較差。項(xiàng)乃羲曾研究用河豚毒素(Tetrodotoxin簡(jiǎn)稱TTX)脫癮，取得一定效果，但大部分人都有舌、嘴唇的鈍麻感和四肢鈍麻感，經(jīng)過治療后的患者有焦慮不安、失眠癥狀(《滿洲醫(yī)學(xué)雜志》NOI30p639～647(1993))，這些都是由TTX誘發(fā)的中毒癥狀。日本三共株式會(huì)社制成的TTX注射劑，其含TTX為0.01g/ml(未列入日本藥局方)，作為鎮(zhèn)痙劑用于臨床，大部分病人都有輕度中毒癥狀和局部刺激感覺(幸保文治《注射藥便覽》南山堂1976年版p》)。
河豚毒素是從海洋動(dòng)物體提取而得，純品為無臭、無味、白色結(jié)晶，分子式為C11H17N3O8，是非蛋白質(zhì)小分子物質(zhì)。是一種鈉離子通道阻斷劑。大量研究表明TTX可能既通過神經(jīng)中樞又通過外周神經(jīng)發(fā)揮與杜冷丁和阿期匹林不同的強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用；有明顯的桔抗阿片類藥物所致的戒斷綜合癥。
TTX的分離，純制的報(bào)導(dǎo)較多。如田原法，津田—河村法、平田—后藤法等(名取信策等《天然有機(jī)化合物實(shí)驗(yàn)法》講談社サィェンティっィク1997年P(guān)576～580)。日本平田義正提供的是五步流程原液制備、離子交換、活性炭處理、TTX粗品結(jié)晶和精品結(jié)晶(日特昭36～13647)。其中活性炭處理步驟中，由于吸附后洗脫方法不當(dāng)使活性炭無法再生使用，且收率不高。藥劑的制作中，日本三共是用鹽酸為溶劑，加入適量的炭酸配制而成。
由于沒有研究出有效而安全的臨床使用劑量，更因?yàn)樯a(chǎn)工藝上存在的缺陷，影響和限制了TTX的推廣使用。
本發(fā)明的目的是改進(jìn)分離工藝，提高收率和降低成本；配制成適宜制劑，有效而安全地控制和緩解毒品引起的戒斷綜合癥和使頑固疼痛緩解。
文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的分離工藝中活性炭處理的方法是將經(jīng)離子交換后的強(qiáng)毒餾分調(diào)PH8～9，上炭柱吸附，飽和后先用蒸餾水沖柱，然后用1～2％醋酸和10～20％乙醇溶液洗脫。然而此法的活性炭使用后再生困難，因而耗量較大；由于產(chǎn)生的不可逆吸附TTX的收率較低。本發(fā)明提出了吸附后洗脫的改進(jìn)方法和活性炭再生方法取得了較好的效果。其具體做法為將使用過的活性炭仍留在柱中，用含有1～5％醋酸、10～50％乙醇的溶液沖柱(用量為活性炭的1～5倍)，然后再用蒸餾水洗至餾出液PH4～6，茚三酮試驗(yàn)為陰性止。再生完成。將經(jīng)離子交換后收集的強(qiáng)毒餾分上柱，吸附飽和后，用含有0.5～5.0％醋酸、10～50％乙醇的溶液洗脫，收集強(qiáng)毒餾分即可進(jìn)行減壓濃縮，粗品結(jié)晶，精品結(jié)晶，可得高質(zhì)量的TTX原料藥。這種洗脫和活性炭再生的方法使得活性炭可以多次重復(fù)使用。既可以避免活性炭反復(fù)洗滌、過濾、干燥，以及加溫活化等繁多操作；又可以提高處理的收率1～5％。
發(fā)明人經(jīng)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用，并與國外文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)比。取得了TTX使用既有效而安全的用量范圍和配方。注射用藥的配制方法是精確稱取TTX原料藥，將其溶于5～12％醋酸溶液中，加蒸餾水稀釋至需要的濃度，將其煮沸0.5～1.0h，冷卻后過濾，再經(jīng)裝瓶、封口、高壓滅菌而成。也可在其中加入適量的普魯卡因制成復(fù)方針劑。針劑的TTX含量為0.5～10.0μg/1～20ml；如加普魯卡因其含量為0.0125～1.00％；其針劑都要使其PH為4～5(可以用醋酸溶液調(diào)整)。如果必要，在針劑中加入10～20％葡萄糖。針劑中小容量為肌肉注射用，大容量為靜脈注射用。
本發(fā)明的針劑對(duì)恒河猴進(jìn)行了成癮性實(shí)驗(yàn)，證明其不會(huì)產(chǎn)生藥物依賴性。還用于癌癥晚期病人的鎮(zhèn)痛(其中有的病人在應(yīng)用本發(fā)明針劑前曾用杜冷丁、強(qiáng)痛定)，有效率達(dá)94.2％，且作用時(shí)間持久(8～12h)，無成癮性和毒副作用。針劑還在戒毒所對(duì)數(shù)百例海洛因依賴者進(jìn)行戒毒治療試用，證明能有效地控制毒癮的發(fā)作，消除戒斷反應(yīng)有特殊療效，且在停藥后不再出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷反應(yīng)，不產(chǎn)生依賴性；用藥時(shí)病人痛苦小、易接受，脫癮率達(dá)95～100％。研究中還進(jìn)行過口服用藥試驗(yàn)，但需用約50倍藥量才能達(dá)到注射用藥的效果。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其特點(diǎn)是(1)原料藥提取過程中，在用活性炭處理中創(chuàng)造出新的洗脫和活性炭再生的方法，使其簡(jiǎn)化操作、降低成本、提高收率；(2)在選擇了安全、有效的使用劑量的基礎(chǔ)上配制成適宜的注射用藥；其配方合理，制法簡(jiǎn)單，針劑可延長作用時(shí)間和提高治療指數(shù)；(3)藥物的鎮(zhèn)痛、戒毒的療效十分突出，并無成癮性和毒副作用。這是現(xiàn)有產(chǎn)品無法達(dá)到的。
實(shí)例1TTX原藥制取中TTX分離。采用原液制備——離子交換——活性炭吸附——粗品結(jié)晶——精品結(jié)晶工藝，其中活性炭吸附工序?yàn)榛钚蕴恐Ａе睆?0cm，高120cm?；钚蕴?.5kg先用硬脂酸乙醇溶液進(jìn)行減活處理，過濾，再經(jīng)水洗、濾干、120℃2h活化，冷卻至室溫后濕法上柱。
經(jīng)離子交換后收集的強(qiáng)毒餾分2.2L(含TTX1000mg/l)上活性炭柱，飲和后用蒸餾水15L沖柱，再用15L的含有2％醋酸、10％乙醇溶液洗脫，收集1.2l強(qiáng)毒液(含TTX量1900mg/l)。上述使用后的活性炭曾用以下方法處理(1)倒出，PH10～12，用10～20L蒸餾水沖洗，干燥，活化，裝柱后使用發(fā)現(xiàn)吸附能力很差，不能用；(2)用2～5％鹽酸1～10L洗柱，PH1～2，后再用于吸附，發(fā)現(xiàn)TTX變?yōu)槿醵?，已被破壞，不能用?3)活性炭離柱用1～10L，1～5％醋酸洗滌，濾于后再用10～50L蒸餾水洗滌，PH4～6，濾干、活化處理后用于吸附，損耗率達(dá)5～10％，亦不理想。
將第一次用于吸附分離的活性炭柱用含有1～5％醋酸、10～50％乙醇溶液2～10L沖洗，再用10～50L蒸餾水沖洗，PH4～6，茚三酮試驗(yàn)陰性。將經(jīng)離子交換后收集的強(qiáng)毒餾分2.2L(含TTX1000mg/l)上柱吸附，飽和后用含0.5～5.0％醋酸、10～50％乙醇洗脫，收集強(qiáng)毒液1.2L，含TTX為1920～2000mg/l，比首次新活性炭柱吸附提高收率約1～5％。此后再按此法再生活性炭柱，使用20次時(shí)收率仍比首次吸附收率高約1％。
實(shí)例2TTX注射用藥全氨啉的配制。
(1)、精確稱取TTX精品10mg，溶于5.0～12.0％醋酸溶液500ml中，加蒸餾水至10000ml，攪拌下煮沸30min，冷卻后過濾，裝1ml瓶，封口，高壓(120℃)60min滅菌而成。含TTX1μg/ml，PH4～5。
(2)精確稱取TTX精品100mg，其余如(1)，制成1ml裝針劑。含TTX為10μg/ml，PH4～5。
(3)精確稱取TTX精品10mg，溶于5.0～12.0％醋酸溶液500ml中，另稱取藥用鹽酸普魯卡因26g溶于500ml蒸餾水中，兩種溶液混合并稀釋至10000ml，攪拌下煮沸30～60min，冷卻后過濾，裝1m1瓶封口，高壓(120℃)滅菌60～90min而成。含TTX1μg/mi，鹽酸普魯卡因0.25～0.26％，PH4～5。
(4)TTX，鹽酸普魯卡因的稱取、溶解、混合與(3)同。稀釋至200000ml，制成20ml裝針劑。含TTX1μg/20ml，鹽酸普魯卡因0.0125～0.0126％，PH4～5。
(5)精確稱取TTX精品100mg，溶于5.0～12.0％醋酸溶液500ml中，另稱取藥用鹽酸普魯卡因100g溶于1000ml蒸餾水中，兩溶液混合并稀釋至10000ml，攪拌下煮沸30～60min，冷卻后過濾，裝1ml瓶，封口，滅菌而成。含TTX10.0μg/ml，鹽酸普魯卡因1％，PH4～5。
(6)TTX、鹽酸普魯卡因的稱取、溶解、混合與(5)同。稀釋至200000ml，制成20ml裝針劑，含TTX10μg/ml，鹽酸普魯卡因0.05％，PH4～5。
以上針劑PH可以用醋酸調(diào)節(jié)至所需值；均在經(jīng)燈檢時(shí)符合中國藥典要求，菌檢(一)，熱源反應(yīng)(一)。
實(shí)例3全氨啉對(duì)猴的成癮性和戒毒試驗(yàn)。
恒沙猴4只，體重2.85～4.95kg，日注射兩次，每次0.1μg/kg，50天內(nèi)遞增至2.0μg/kg，后分別維持至為53，67，92天，4只猴累計(jì)量分別為170，410，600，700μg藥。第63和92天停止注射，觀察，猴的外觀行為與食欲與停藥前無異。在給藥的第29、53、59、67、90天分別停藥18h后皮下注射烯丙嗎啡4～8mg/kg，均未見猴外觀出現(xiàn)戒斷綜合癥，表明全氨啉對(duì)猴不產(chǎn)生依賴性。
恒河猴4只，當(dāng)天分別注射嗎啡兩次，每次5mg/kg，第二天增至25mg/kg，按此劑量維持30天，停止注射嗎啡48小時(shí)后猴外觀出現(xiàn)明顯戒斷綜合癥，皮下注射烯丙嗎啡則癥狀更明顯，再次注射嗎啡3分鐘后癥狀消失。再次停注嗎啡而出現(xiàn)戒斷綜合癥后注射全氨啉，量為0.5μg/kg，戒斷綜合癥明顯減弱或消失。
實(shí)例4全氨啉對(duì)晚期癌癥患者鎮(zhèn)痛作用。
收治門診和住院癌癥病人35例，男22，女13；年令18～80，患肺、肝、淋巴，消化道、舌、乳、骨等癌，均為晚期并出現(xiàn)劇烈疼痛，部分已用杜冷丁、強(qiáng)痛定。全用全氨啉，日注射1～2次，每次1只(ml，含TTX1μg/ml)，用藥7～12夭，最長3月，顯效10，緩解22，無效3，有效率94，2％。
實(shí)例5全氨啉戒毒作用。
某戒毒所收治60例符合CCMD—2、DSM—3—R精神活動(dòng)物質(zhì)所致精神障礙——阿片依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)的自愿戒毒者。男45、女15，年令16～38歲，其中燙吸55人，加注射5人。均有半年以上吸毒史，11人為第二次戒毒。癮量多在0.5～1.0g間。用1ml全氨啉注射液每日1～2只，肌注，5～6天為1療程，首次輔以鎮(zhèn)靜藥。4～7天后脫癮，第4天納洛酮試驗(yàn)陰性。對(duì)其中出現(xiàn)的機(jī)體器官或部位疼痛有明顯鎮(zhèn)痛作用。停藥后不再出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷反應(yīng)。脫癮率達(dá)95％以上。
某戒毒所，30例，男22，女8，年令18～40歲，符合DSM—3—R標(biāo)準(zhǔn)診斷。其中燙吸5人，其余為肌注或靜脈注射，吸毒量0.5～1.5g，均為半年以上吸毒者。第二次戒毒者14入。治療以20ml針劑靜脈給藥，每日一次，每次1只，7～10天為一療程，根據(jù)情況再輔以10％葡萄糖加能量合劑、肌苷等靜點(diǎn)維持療。有效率100％，其中復(fù)方針劑效果更好，可以很快控制戒斷癥狀，有一種全身溫?zé)岣?，很快入?～4h，焦慮不安等癥狀隨之減輕、消失，作用時(shí)間長。
權(quán)利要求
1.一種用于戒毒，鎮(zhèn)痛的藥劑，其中含有河豚毒素，其特征為注射用針劑，含有河豚毒素0.5～10.0μg/1～20ml，含醋酸并使其PH為4～5。
2.如權(quán)利要求1所述藥劑，其特征為其中還含有鹽酸普魯卡因0.0124～1.0％，PH4～5。
3.一種用于戒毒、鎮(zhèn)痛劑的制法，先經(jīng)河豚毒原液的制取、離子交換、活性炭處理、粗品結(jié)晶、精品結(jié)晶而制取河豚毒素原料藥，而后配制成制劑，其特征為(1)原料藥制取中，活性炭吸附后先用含有0.5～5％醋酸、10～50％乙醇溶液洗脫，收集強(qiáng)毒餾分；再用含有1～5％醋酸、10～50％乙醇溶液沖柱、蒸餾水洗柱至流出液PH4～6、茚三酮試驗(yàn)陰性止再生活性炭柱；(2)針劑的配制將原料藥10～100mg先溶于5.0～12.0％醋酸溶液中，用蒸餾水稀釋至10000～200000ml，調(diào)PH4～5，攪拌下煮沸30～60min，冷卻過濾，裝瓶封口，滅菌而成。
4.如權(quán)利要求3所述的戒毒、鎮(zhèn)痛藥劑的制法，其特征為針劑的配制中可加入25～100g鹽酸普魯卡因與蒸餾水制成的溶液，然后進(jìn)行混合、稀釋、調(diào)PH、煮沸、冷卻過濾、裝瓶封口、滅菌而成。
5.如權(quán)利要求3或4所述的戒毒、鎮(zhèn)痛藥劑的制法，其特征為針劑溶液的PH可以用醋酸溶液調(diào)整。
全文摘要
一種用于戒毒、鎮(zhèn)痛的藥劑，含有河豚毒素(TTX)0.5～10.0μg/l～20ml、醋酸并使pH4～5的針劑；也可加入普魯卡因制成復(fù)方針劑，含量0.0125～1.0％。對(duì)TTX提取的五步工藝中的活性炭的吸附后洗脫、再生步驟提供了新方法，即用含有醋酸、乙醇溶液洗脫，再用醋酸、乙醇溶液、水洗炭柱而再生，可簡(jiǎn)化步驟和提高收率。針劑的配制是將TTX溶于醋酸溶液，用水稀釋至所需濃度，也可加入普魯卡因溶液配成復(fù)合液，經(jīng)煮沸、冷卻過濾、裝瓶封口、滅菌而成。用于晚期癌癥鎮(zhèn)痛，有效率達(dá)94.2％；用于戒毒，其脫癮率達(dá)95～100％，無成癮性和毒副作用。
文檔編號(hào)A61P25/36GK1145225SQ9611945
公開日1997年3月19日 申請(qǐng)日期1996年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月24日
發(fā)明者王維國 申請(qǐng)人:王維國