專利名稱：阿斯匹林緩釋片及制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種人用藥，是一種口服的阿斯匹林緩釋片。
背景技術：
抗血栓藥物作為心腦血管理用藥系統(tǒng)中的一大類，臨床常用的主要有肝素、鏈激酶、尿激酶、雙香豆素、雙嘧達莫等，其中不同的藥物有著不同的抗凝血機理，多數(shù)藥物都是通過參加人體內(nèi)的生化反應，從而干擾凝血過程中的某個環(huán)節(jié)。阿斯匹林作為一個解熱鎮(zhèn)痛藥，臨床應用已有一百多年的歷史，因其用于解熱鎮(zhèn)痛服用劑量較大，易造成胃腸道出血，近年來在解熱鎮(zhèn)痛方面已很少應用。但近年來的研究表明，小劑量的阿斯匹林可通過直接抑制血小板的凝聚，從而產(chǎn)生抗凝血的作用，由于阿斯匹林的生產(chǎn)已有一百多年的歷史，所以其原料藥合成的工藝是十分成熟的，而且成本也是十分低廉的，小劑量阿斯匹林用于抗凝血是一個十分有發(fā)展前景的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種阿斯匹林緩釋片。
上述的目的通過以下的技術方案實現(xiàn)阿斯匹林緩釋片，其組成包括阿斯匹林、淀粉、羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II號、白糊精、滑石粉、酒石酸、吐溫-80、75％乙醇，上述成份的重量份數(shù)比為阿斯匹林50、淀粉1、羥丙甲纖維素2.48、聚丙烯酸樹脂II號3.6、白糊精1、滑石粉3、酒石酸0.21、吐溫-80為0.15、75％乙醇12。
上述的阿斯匹林緩釋片的制作方法，取羥丙甲纖維素0.48、聚丙烯酸樹脂II號0.6、酒石酸0.21、吐溫-80為0.15、75％乙醇12配制成溶液，做為粘合劑，另取阿斯匹林50、淀粉1、羥丙甲纖維素2、聚丙烯酸樹脂II號3、白糊精1，置于混合機中干混10分鐘，然后加入已配好的粘合劑，濕混100秒制成軟材，以20目篩網(wǎng)機械制粒，沸騰干燥機干燥，控制進風溫度不高于100℃，干粒加入滑石粉3，以18目篩網(wǎng)整粒，制得的顆粒用壓機片壓片即得阿斯匹林緩釋片。
這個技術方案有以下有益效果1.本發(fā)明是采用骨架式緩釋系統(tǒng)，采用多聚物形成變化緩慢的骨架，將阿斯匹林附著在骨架上，由變化的骨架來控制阿斯匹林的釋放速度，其在消化液的作用下，在胃腸道內(nèi)以緩慢平穩(wěn)的速度持續(xù)均勻的釋放，在釋放過程中，藥物始終保持在安全有效的濃度狀態(tài)下，局部藥物濃度保持平穩(wěn)，不但避免了藥物在高濃度狀態(tài)下對胃腸道的刺激，而且延長了藥物的作用時間，提高了藥物的吸收率，藥效可持續(xù)24小時，每日服用本藥品一次即可達到藥效，大大提高了用藥者的依從性。
2.本發(fā)明的阿斯匹林緩釋片含量101.20％，每粒含阿斯匹林50mg，由中國藥科大學提供對照藥品阿斯匹林腸溶片(每片含阿斯匹林25mg)，濟南第三制藥廠產(chǎn)品，批號9107102-4。體內(nèi)試驗，兩藥用蒸餾水溶解給藥，體外給藥為溶于20％乙醇中?？瞻讓φ掌飞睇}水。
聚集劑腺苷二磷酸鈉(ADP)為中國科學院上海生化研究所產(chǎn)品，溶于PH7.25磷酸鹽緩沖液備用。
3.體外血小板聚集試驗家兔8只，體重2.2±0.5kg，心內(nèi)取血后以50U/ml肝素鈉抗凝(1∶9體積比)，500r.min-1離心5min，分離出富含血小板血漿(PRP)以及300r.min-1離心20min，分離出貧含血小板血漿(PPP)，PPP中血小板數(shù)為10～20萬/min3，取不同濃度的阿斯匹林緩釋片和阿斯匹林腸溶片溶解液分別加至200μl的PRP中，于37℃孵育3min，以等量20％乙醇(溶媒)做對照，按比濁法在血小板聚集儀上測定血小板聚集率，其聚集抑制率計算方法為聚集抑制％＝(對照聚集％-藥物聚集％)/對照聚集％×100％)。ADP的終濃度為2.56μmol/L。
半體內(nèi)血小板聚集試驗SD大鼠，體重320±25g，70只，隨機分為7組，每組10只，分別以阿斯匹林緩釋片溶液，阿斯匹林腸溶片溶液(不含20％乙醇)及生理鹽水灌胃，連續(xù)3天，于第4天用2％戊巴比妥納腹腔麻醉后，用干燥塑料注射器心內(nèi)取血，抗凝，按上法分離出PRP和PPP，測定血小板聚集率并算出聚集抑制率，ADP的終濃度為2.56μmol/L。
本實驗數(shù)據(jù)采用組間對照檢驗統(tǒng)計方法。
4.本發(fā)明對ADP誘導的兔體外血小板聚集的影響，從表1中可知，不同濃度的阿斯匹林緩釋片和阿斯匹林腸溶片溶液對ADP誘導的兔體外血小板聚集均有抑制作用，并與劑量有一定的相關性，而兩種阿斯匹林劑型之間無顯著差異P＞0.05。
表1阿斯匹林緩釋片對ADP誘導的兔體外血小板聚集的影響

與對照比較※※P＜0.01，X±SD，n＝8。
5.本發(fā)明對ADP誘導的大鼠體內(nèi)血小板聚集的影響，結果見表2所示，阿斯匹林緩釋片對ADP誘導的大鼠體內(nèi)血小板聚集均有顯著的抑制作用，與對照組比較有顯著差異P＜0.05至P＜0.01，各組的劑量之間無明顯相關性。
表2阿斯匹林緩釋片對ADP誘導的大鼠體內(nèi)血小板聚集的影響

與對照比較※P＜0.05，※※P＜0.01，X±SD，n＝10。
結論本研究結果表明，阿斯匹林緩釋片具有明顯的抗血小板聚集的作用，其作用程度高于阿斯匹林腸溶片。
6.急性毒性試驗及對胃腸道刺激性試驗中國藥物大學生理學教研室心血管藥物研究組以阿斯匹林原料和阿斯匹林緩釋片為材料，分別對昆明種小鼠進行灌胃給藥和腹腔注射的急性毒性實驗，結果表明阿斯匹林緩釋片小鼠灌胃給藥為LD50平均可信限(P＝0.95)2293.1mg/kg2156.4-2438.4mg/kg阿斯匹林小鼠灌胃給藥為2178.4mg/kg2065.6-2297.3mg/kg阿斯匹林緩釋片小鼠腹腔注射為293.7mg/kg 277.1-311.2mg/kg阿斯匹林小鼠腹腔注射為279.0mg/kg 264.4-295.1mg/kg實驗測得的阿斯匹林緩釋片和原料LD50結果基本相似，兩者無明顯差異。
胃腸道刺激性試驗結果表明阿斯匹林緩釋片對家兔腸粘膜無明顯充血、水腫等刺激反應，而阿斯匹林普通片對家兔十二指腸前部有明顯的充血水腫現(xiàn)象。
7.灌胃給藥急性毒性(LD50)測定取體重18-21g健康小鼠200只，雌雄各半，動物禁食一夜后，隨機均分為10組，每組20只鼠，其中5組灌胃給阿斯匹林緩釋片，另5組灌胃給阿斯匹林，每10g體重均給于0.3ml藥物溶液，以最高劑量為3200mg/kg，最低劑量為1670.4mg/kg，劑量比為0.85，按低比系列稀釋法配制5個濃度溶液。
腹腔注射給藥急性毒性(LD50)測定取體重18-21g健康小鼠200只，雌雄各半，隨機均分為10組，每組20只鼠，其中5組腹腔注射給阿斯匹林緩釋片，另5組腹腔注射阿斯匹林，每10g體重均給于0.2ml藥物溶液，以最高劑量為400.0mg/kg，最低劑量為208.8mg/kg，劑量比為0.85，按低比系列稀釋法配制5個濃度溶液。
上述各組給藥后連續(xù)觀察七天，記錄動物一般情況，毒性反應及死亡鼠數(shù)，并及時解剖死亡動物，進行肉眼尸檢，最后根據(jù)死亡動物數(shù)，按Bliss法半數(shù)效量電子計算器程序運算法計算半數(shù)致死量(LD50)及其95％平均可信限。
死亡小鼠均在給藥后24小時內(nèi)，死亡前表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜，繼而四肢抽搐而死亡，動物尸檢未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的病損組織，所有存活動物，一般情況良好，食欲正常，七天后體重均有不同程度增加。
(1).阿斯匹林緩釋片小鼠灌胃給藥的LD50為2178.4mg/kg，95％平均可信限為2065.6-2279.3mg/kg。
(2).阿斯匹林小鼠灌胃給藥的LD50為2293.1mg/kg，95％平均可信限為2156.4-2438.4mg/kg。
(3).阿斯匹林緩釋片小鼠腹腔注射給藥的LD50為293.7mg/kg，95％平均可信限為277.1-311.2mg/kg。
(4).阿斯匹林小鼠腹腔注射給藥的LD50為279.0mg/kg，95％平均可信限為264.4-295.1mg/kg。
結論阿斯匹林緩釋片小鼠的急性毒性試驗按Bliss法計算結果表明阿斯匹林緩釋片小鼠灌胃給藥LD50為2178.4mg/kg，LD50平均可信限為2065.6-2297.3mg/kg(P＝0.95)，與阿斯匹林小鼠灌胃給藥LD50為2293.1mg/kg，LD50平均可信限為2156.4-2438.4mg/kg基本相似，阿斯匹林緩釋片小鼠腹腔注射LD50為293.7mg/kg，阿斯匹林小鼠腹腔注射LD50為279.0mg/kg接近。
8.初步穩(wěn)定性試驗加速實驗將樣品原包裝置于37-40℃，相對濕度為75％的條件下，放置三個月，含量變化在10％以內(nèi)，各項指標均在規(guī)定的范圍內(nèi)，則本品的有效期可暫定為二年，阿斯匹林緩釋片劑加速實驗結果見表3表3樣品原包裝貯于37-40℃ RH75％放置三個月變化情況


室溫放置留樣觀察將樣品原包裝室溫放置八個月，觀察其各項指標均在規(guī)定范圍內(nèi)，見表4表4樣品原包裝室溫貯放八個月變化情況


光照試驗將樣品脫原包裝敞口置3000，Lux下35cm處，放置十天考察光照對制劑的影響，考察其各項指標均在規(guī)定范圍內(nèi)，見表5表5樣品脫包裝敝口于3000 Lux下光照(距離35cm)

濕度對本品的影響考察將樣品脫原包裝敞口，置于相對濕度(RH)75％(飽和氯化鈉溶液置于密閉容器下層，樣品脫原包裝敝口置隔板上層)，相對濕度(RH)90％(飽和硝酸鉀溶液置于密閉容器下層，樣品脫原包裝敞口置隔板上層)，放置十天，考察樣品外觀、游離水楊酸、溶出度、標示含量等各項指標不合要求，結果見表6、7表6樣品脫包裝25℃ RH75％放置10天


表7樣品脫包裝25℃ RH90％放置10天


溫度對本品的影響考察將樣品脫原包裝，分別置40℃、60℃、80℃溫箱，放置十天，結果顯示，在40℃樣品放置十天，制劑各項指標仍在規(guī)定范圍內(nèi)，加熱7天后游離水楊酸＞0.3％，其它各項指標在規(guī)定范圍內(nèi)，80℃加熱10天，含量下降，游離水楊酸＞0.3％，片劑溶出度變慢，結果見表8、9、10表8樣品脫原包裝敞口于40℃加熱10天

表9樣品脫包裝敝口于60℃加熱10天


表10樣品脫原包裝貯于80℃加熱10天

結論從初步穩(wěn)定性試驗結果看，阿斯匹林緩釋片劑原包裝于37-40℃，RH75％條件下，放置三個月，含量變化在10％以內(nèi)，其它各項指標均在規(guī)定范圍，說明該制劑有效期可暫定為二年。
光照試驗證實，光線對緩釋片劑影響不大，各項指標(外觀、含量、溶出度)未見明顯變化。
阿斯匹林緩釋片劑在RH75％、90％室溫下放置10天，含量下降，溶出度、游離水楊酸不合格。
阿斯匹林緩釋片劑在40℃加熱10天，未見明顯影響，60℃加熱10天，游離水楊酸不合格，80℃加熱10天，游離水楊酸等項指標未受影響，片劑的溶出度變慢。
因此，阿斯匹林緩釋片應密閉保存于干燥陰涼處。
9.室溫留樣考察制劑的穩(wěn)定性將阿斯匹林緩釋片原包裝于室溫條件下，將制劑分別放置0、1、3、6、12、18、20個月，考察其外觀、含量、溶出度、分解產(chǎn)物的變化情況。結果表明制劑在室溫下，原包裝(模擬上市包裝)放置20個月，制劑的外觀、含量(相對于標示量)、溶出度分解產(chǎn)物，均無明顯變化。由此可得出阿斯匹林緩釋片的貯存期可定為2年。實驗結果分別見表11-16表11樣品原包裝，放置室溫一個月的變化情況


表12樣品原包裝，放置室溫三個月的變化情況


表13樣品原包裝，放置室溫六個月的變化情況


表14樣品原包裝，放置室溫十二個月的變化情況


表15樣品原包裝，放置室溫三個月的變化情況


表16樣品原包裝，放置室溫二十個月的變化情況


10.本發(fā)明為阿斯匹林緩釋片劑，它填補了國內(nèi)小劑量阿斯匹林無緩釋制劑的空白，本產(chǎn)品克服了素片阿斯匹林局部刺激性大及腸溶阿斯匹林片崩解不佳的缺點，堪稱小劑量阿斯匹林片的換代產(chǎn)品，本產(chǎn)品工藝技術先進，符合藥物制劑的發(fā)展方向。
11.本發(fā)明的主要技術指標是提高藥品的人體生物利用度，具體對溶出度的要求如下2小時——溶出20～40％，4小時——溶出55～80％，6小時——溶出75％以上。
12.目前我國人口老齡化顯著，健康已成為廣大長壽者的追求目標，癥狀多樣的心腦血管疾患嚴重困擾著眾多的中老年人，阿斯匹林緩釋片恰恰是針對這類疾患的理想藥物，它釋藥緩慢均勻，作用持久，毒副反應微乎其微，適于長期服用。故而，其推廣應用前景十分廣闊。高效廉價、服用方便的特點，充分保障了阿斯匹林緩釋片的良好社會效益。
13.經(jīng)藥效學、藥理、毒性、醫(yī)學臨床的研究證明該項目具有預防和治療血管栓塞性疾病和動脈硬化等癥的作用，產(chǎn)品可解決胃腸道刺激作用，延長藥物在人體內(nèi)的作用時間，療效穩(wěn)定，服用方便，作用緩和持久，毒副作用小。
本發(fā)明的
具體實施例方式實施例1阿斯匹林緩釋片，其組成包括阿斯匹林、淀粉、羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II號、白糊精、滑石粉、酒石酸、吐溫-80、75％乙醇，上述成份的重量份數(shù)比為阿斯匹林50、淀粉1、羥丙甲纖維素2.48、聚丙烯酸樹脂II號3.6、白糊精1、滑石粉3、酒石酸0.21、吐溫-80為0.15、75％乙醇12。
給藥方法和劑量，口服每次50-150mg(1-3片)，每日一次或遵醫(yī)囑。
實施例2上述的阿斯匹林緩釋片的配制工藝，取羥丙甲纖維素0.48、聚丙烯酸樹脂II號0.6、酒石酸0.21、吐溫-80為0.15、75％乙醇12配制成溶液，做為粘合劑，另取阿斯匹林50、淀粉1、羥丙甲纖維素2、聚丙烯酸樹脂II號3、白糊精1，置于混合機中干混10分鐘，然后加入已配好的粘合劑，濕混100秒制成軟材，以20目篩網(wǎng)機械制粒，沸騰干燥機干燥，控制進風溫度不高于100℃，干粒加入滑石粉3，以18目篩網(wǎng)整粒，制得的顆粒用壓機片壓片即得阿斯匹林緩釋片。
實施例3阿斯匹林緩釋片的生物利用度實驗，單劑量給藥試驗者隨機分成兩組(A、B)，按交叉試驗進行，A組為自制緩釋片劑，B組為腸溶片，每次服藥間隔一周，受試者晨空腹先采血，后服藥，用150ml溫開水送服，采血時間為0，1，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12，24小時，取靜脈血，經(jīng)處理，取血漿，低溫保存，用HPLC法測定。
藥品來源試驗用藥品，阿斯匹林緩釋片每片含主藥50mg，實際含量為101.20％。對照品，阿斯匹林腸溶片(25mg/片)，實際含量為100.86％，濟南第三制藥廠生產(chǎn)。
給藥劑量單劑量阿斯匹林緩釋片50mg/片，每天一次，一次一片，阿斯匹林腸溶片25mg/片，每天一次，一次二片。
研究條件對受試者的要求，選8名健康男性志愿受試者，經(jīng)體驗肝、腎、心功能正常，年齡在21～22歲，體重在50～67kg，身高在1.62～1.78米，試驗前2周停服任何藥物并在試驗期間禁煙酒，服藥二小時后統(tǒng)一進餐。
生物標本采集單劑量采樣時間，取靜脈血時間為0，1，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12，24小時。多劑量采樣時間，連續(xù)服藥5天，第一天和第二天僅服藥，不采血樣，第三天和第四天采血時間為0，1，2，3小時，第五天采血時間為0，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12，24小時，共120小時。
處理方法取靜脈血5ml(于事先用肝素處理過的抗凝管中，離心2500rpm，取血漿置帶塞試管中，密塞，低溫保存，供HRLC測定。
權利要求
1.一種阿斯匹林緩釋片，其組成包括阿斯匹林、淀粉、羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II號、白糊精、滑石粉、酒石酸、吐溫-80、7％乙醇，其特征是上述成份的重量份數(shù)比為阿斯匹林50、淀粉1、羥丙甲纖維素2.48、聚丙烯酸樹脂II號3.6、白糊精1、滑石粉3、酒石酸0.21、吐溫-80為0.15、75％乙醇12。
2.一種根據(jù)權利要求1所述的阿斯匹林緩釋片的制作方法，其特征是取羥丙甲纖維素0.48、聚丙烯酸樹脂II號0.6、酒石酸0.21、吐溫-80為0.15、75％乙醇12配制成溶液，做為粘合劑，另取阿斯匹林50、淀粉1、羥丙甲纖維素2、聚丙烯酸樹脂II號3、白糊精1，置于混合機中干混10分鐘，然后加入已配好的粘合劑，濕混100秒制成軟材，以20目篩網(wǎng)機械制粒，沸騰干燥機干燥，控制進風溫度不高于100℃，干粒加入滑石粉3，以18目篩網(wǎng)整粒，制得的顆粒用壓機片壓片即得阿斯匹林緩釋片。
全文摘要
阿斯匹林緩釋片及制作方法。阿斯匹林作為一個解熱鎮(zhèn)痛藥，臨床應用已有一百多年的歷史，因其用于解熱鎮(zhèn)痛服用劑量較大，易造成胃腸道出血，近年來在解熱鎮(zhèn)痛方面已很少應用。本發(fā)明組成包括阿斯匹林、淀粉、羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II號、白糊精、滑石粉、酒石酸、吐溫－80、75％乙醇，上述成份的重量份數(shù)比為阿斯匹林50、淀粉1、羥丙甲纖維素2.48、聚丙烯酸樹脂II號3.6、白糊精1、滑石粉3、酒石酸0.21、吐溫－80為0.15、75％乙醇12。本藥用于預防一過性腦缺血發(fā)作、心肌梗塞、心房顫動、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其它手術后的血栓形成，也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。
文檔編號A61P7/00GK1868482SQ200510010018
公開日2006年11月29日 申請日期2005年5月24日 優(yōu)先權日2005年5月24日
發(fā)明者張利 申請人:張利