專(zhuān)利名稱(chēng)：5-氯嘧啶類(lèi)化合物及其作為egfr酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及EGFR酪氨酸激酶抑制劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥，又稱(chēng)惡性腫瘤，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類(lèi)生命與健康的第二大疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球66億人口中，每年新發(fā)腫瘤病人約1000萬(wàn)，約500多萬(wàn)人死于癌癥，而且這樣的數(shù)字還在呈現(xiàn)不斷增加的趨勢(shì)。我國(guó)衛(wèi)生部《中國(guó)癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要(2004-2010)》規(guī)定，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌和鼻咽癌等8種癌癥合計(jì)占癌癥死因的80%以上，是我國(guó)今后將重點(diǎn)防治的主要癌癥。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中均有蛋白酪氨酸激酶(PTK)信號(hào)通路過(guò)度活化的現(xiàn)象。通過(guò)抑制酪氨酸激酶活性達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞過(guò)度增殖而進(jìn)行的藥物設(shè)計(jì)，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的出現(xiàn)，成為抗癌領(lǐng)域里程碑式的進(jìn)展。尤其靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的研究，在過(guò)去的幾十年中取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。EGFR是一種跨膜受體，EGF結(jié)合于胞外結(jié)構(gòu)域，受體發(fā)生二聚化并激活胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，引發(fā)激酶自身磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包括增殖和存活在內(nèi)的多種細(xì)胞功能。依據(jù)藥物作用在EGFR的不同位置，主要形成了兩種策略，一種是作用于胞外區(qū)，主要是單克隆抗體類(lèi)藥物；另一種是作用于胞內(nèi)催化區(qū)域，干擾ATP結(jié)合從而阻止功能性蛋白進(jìn)行磷酸化的小分子抑制劑。肺癌是致死率非常高的一類(lèi)惡性腫瘤，組織學(xué)上將肺癌分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，后者包括腺癌，鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌等，占肺癌總數(shù)的80-85%，約65%該類(lèi)患者在確診該病時(shí)已屬于晚期(IIIB/IV)，此時(shí)，癌細(xì)胞已侵犯重要臟器或發(fā)生轉(zhuǎn)移，已無(wú)法采取手術(shù)治療，只能考慮化療，放療或中藥保守治療，當(dāng)前的一線化療以含有鉬類(lèi)藥物的兩藥化療方案為主，但緩解率不到30%，即使添加使用貝伐單抗(血管表皮生長(zhǎng)因子抗體)，總存活中位數(shù)仍不到12個(gè)月。盡管多西他賽和培美曲塞已經(jīng)被用作晚期NSCLC的二線治療，但是往往預(yù)后不良。近年來(lái)，分子靶向治療已經(jīng)成為腫瘤治療的新手段，它具有高效、特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常組織和細(xì)胞損傷小的特點(diǎn)。在對(duì)肺癌的分子分型的深入了解中，對(duì)EGFR突變的NSCLC連續(xù)三項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究:IPASS、WJT0G3405和NEJ002，確認(rèn)了在EGFR突變的NSCLC患者中一線使用表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的含鉬兩藥化療方案。EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)用作一線鉬類(lèi)化療失敗的NSCLC患者，在晚期EGFR突變型NSCLC的治療中發(fā)揮著重要作用。人們從吉非替尼 和厄洛替尼的臨床試驗(yàn)中觀察到，它們僅對(duì)EGFR突變型NSCLC的人群治療敏感(Paez et al Scinece 2004 ；Lynch et al.NEJM 2004 ；Pao et al.PNAS 2004),該突變超過(guò)90%為外顯子19缺失(E19del)和外顯子21的L858R突變，這樣的病例常見(jiàn)于亞洲、不吸煙、女性患者，腺癌尤其是支氣管肺泡癌及分化程度高的NSCLC的EGFR突變率高(Shigematsu et al.JNCI 2005)。研究表明，約75%的EGFR突變型患者對(duì)EGFR-TKI敏感，其余不敏感的突變，如夕卜顯子20的插入突變，在5%的NSCLC病例中被觀察到。另外，在使用吉非替尼或厄洛替尼治療EGFR-TKI敏感型的NSCLC，6-12月后均出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥，其中約50%包含由外顯子20 編碼的 T790M 突變(Kosaka et al.CCR 2006 ；Balak et al.CCR2006 and Engelman etal.Science)，其它突變(如D761Y, L747S, T845A)只占不到5 %;另外，還有約20 %包含MET腫瘤基因擴(kuò)增導(dǎo)致的耐藥，而且，其中一半也并存著T790M突變。以上研究表明，T790M突變是對(duì)EGFR-TKIs耐藥的主要原因(Kobayashi et al.N.Engl.J.Med)。另外，研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC中含KRAS突變(占15-25% )，BRAF突變(占2-3% )或ALK突變(占5% )對(duì)EGFR-TKI也不敏感。L858R-T790M雙突變的EGFR對(duì)比L858R單突變的EGFR，對(duì)ATP具有更高的親和力，即T790M突變減弱了吉非替尼和厄洛替尼等ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的效能(Yun CH etal.PNAS)，那么耐藥性的出現(xiàn)也得到了解釋。為了克服因T90M突變導(dǎo)致EGFR對(duì)ATP的結(jié)合能力恢復(fù)所引起的突變，正在開(kāi)發(fā)非ATP競(jìng)爭(zhēng)性的不可逆抑制劑，稱(chēng)為第二代EGFR-TKI，這一類(lèi)在研的化合物有HK1-272，BIBW2992, PF-00299804等，它們可以與EGFR的ATP結(jié)合口袋處的Cys797形成共價(jià)鍵，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均顯示出強(qiáng)于吉非替尼和厄洛替尼的抗T790M突變作用。但是臨床試驗(yàn)表明，隨即產(chǎn)生的放大或高表達(dá)T790M突變將導(dǎo)致對(duì)這些不可逆抑制劑的耐藥；另一方面，由于受限于藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，它們?cè)谂R床上很難達(dá)到可以抑制T790M突變所需的濃度。WZ4002是2009年報(bào)道的一種采用苯胺基嘧啶為母核的新型EGFR不可逆抑制劑(Wenjun Zhou et al.Nature)，也稱(chēng)為第三代EGFR-TKI。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，其對(duì)EGFR雙突變E 19del-T790M及L858R-T790M的抑制強(qiáng)于對(duì)單獨(dú)的藥物敏感突變(E19del或L858R)及野生型EGFR，故因抑制非腫瘤組織中野生型EGFR而產(chǎn)生皮疹和腹瀉等毒副作用會(huì)大大降低。另一種針對(duì)耐藥性的策略是合用靶向其它信號(hào)通路的抑制劑，如聯(lián)合使用哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑依維莫司，此外，多種合用給藥方案已經(jīng)開(kāi)始準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)EGFR突變選擇性的不可逆抑制劑，體外實(shí)驗(yàn)表明其在納摩爾濃度下可抑制L858R-T790M雙突變細(xì)胞株H1975的增殖；同時(shí)，對(duì)EGFR敏感性突變細(xì)胞株HCC827(Del E746_A750)也有很高的抑制強(qiáng)度，而對(duì)野生型EGFR細(xì)胞株A431的抑制則相對(duì)較弱。因此，此類(lèi)結(jié)構(gòu)不但可用于EGFR敏感型突變癌癥的治療，還適用于目前EGFR-TKI治療中產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的病例；同時(shí)，其突變選擇性大大減小了因抑制野生型EGFR而產(chǎn)生的毒副作用，是第一代EGFR-TKI的理想替代物。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類(lèi)EGFR突變選擇性的不可逆抑制劑，為式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或前藥:
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或前藥:
2.權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或前藥，其中化合物選自于式(II):
3.權(quán)利要求2所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或前藥，其中化合物選自式(III)
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述化合物結(jié)構(gòu)式選自:1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 4-(4-(3-(1-丙烯?；s環(huán)丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-N-(1-基基哌嗪-4-基)苯甲酰胺 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (4- (3- (5-氯-2- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2- (4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮 7-(4-(3-(1-丙烯?；s環(huán)丁烷-3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-4，5-二氫-1H-苯并[b]氮雜卓-2 (3H)-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4- (4-乙基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-嗎啉苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4-硫嗎啉苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基-1，4-二氮卓-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(3-氟-4-(4-甲基哌啶_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-(2-( 二甲胺)乙基)哌嗪_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (2- (4- (4-乙酰哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (2- (4- (4-芐基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4- (4-苯基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(2，6-二甲基嗎啉基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(哌啶-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4- (4-(環(huán)丙甲?；?哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基胺基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1 -酮 4-(4-(4-(3-(1-丙烯?；s環(huán)丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)苯基)-N-乙基哌嗪-1-氨甲酰 6-(4- (3-(丙烯?；s環(huán)丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-3，4- 二氫萘-1 (2H)-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基胺基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 3- (3- (5-氯-2- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)-N, N- 二甲基氮雜環(huán)丁-1-氨甲酰 (E)-1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丁 -2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)-3-甲基丁 -2-烯-1-酮 叔丁基4-(4-(4-(3-(1-丙烯酰基氮雜環(huán)丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)苯基哌嗪-1-甲酸酯 1-(3-(3-(2-(3-溴苯胺基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮。
5.藥用組合物，包括權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述化合物或藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥以及藥學(xué)可接受的載體。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備調(diào)控EGFR酪氨酸激酶活性的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備治療EGFR相關(guān)疾病的藥物的用途。
8.權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述EGFR相關(guān)疾病為EGFR異常表達(dá)的疾病，如癌癥，糖尿病，免疫系統(tǒng)疾病，神經(jīng)退行性疾病或心血管疾病。
9.權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述癌癥為非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌，乳腺癌，腎癌，胰腺癌，子宮頸癌，食道癌，胰腺癌，前列腺癌，膀胱癌，結(jié)腸直腸癌，卵巢癌，胃癌，腦惡性腫瘤包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤等，或它們的任何組合。
10.權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述EGFR相關(guān)疾病還包括使用EGFR調(diào)節(jié)劑治療期間具有獲得性耐藥性的疾病。
11.權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述獲得性耐藥性是由或包括EGFR外顯子20編碼的T790突變，如T790M，所引起的。
12.權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述EGFR調(diào)節(jié)劑為靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，如自吉非替尼，厄洛替尼，?？颂婺?，拉帕替尼。
13.一種藥用組合 物，包括權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥和選自:吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，拉帕替尼，XL647，NVP-AEE-788, ARRY-334543，EKB-569，BIBW2992, HKI272, BMS-690514, C1-1033，凡德他尼，PF00299804, WZ4002，西妥昔單抗，曲妥珠單抗，帕尼突單抗，馬妥珠單抗，尼妥珠單抗，扎魯木單抗，帕妥珠單抗，MDX-214, CDX-110，IMC-11F8, Zemab, Her2 疫苗 PX 1041 和 HSP90 抑制劑，CNF2024，坦螺旋霉素，阿螺旋霉素，IP1-504, SNX-5422和NVP-AUY922的一種或多種的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR酪氨酸激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。本發(fā)明還公開(kāi)式(I)所示任一種化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的用途，本發(fā)明還提供治療一種藥物組合物，包含式(I)所示化合物和EGFR調(diào)節(jié)劑。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103159742SQ20111042560
公開(kāi)日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月16日
發(fā)明者張波, 李功, 馬濤, 辛寶娟, 張烜, 王鵬, 文圣煥 申請(qǐng)人:北京韓美藥品有限公司