專利名稱：一種具有協(xié)同抗腫瘤作用的金納米藥物載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種金納米材料藥物載體，尤其涉及一種雙化學(xué)官能團(tuán)修飾的金納米材料藥物載體，以及該體系在X光照射下的協(xié)同抗癌作用。
背景技術(shù)：
除了手術(shù)切除，化療和放療是主要的癌癥治療手段。但是無(wú)論化療還是放療都不是特異性地針對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行治療，不能避免對(duì)正常細(xì)胞和組織的損傷，都會(huì)由于系列毒副作用而受到應(yīng)用限制。因此，人們急需一種能專門針對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性藥物和一種能把有害輻射限制在腫瘤細(xì)胞的方法，然而小分子化合物在上述領(lǐng)域難以實(shí)現(xiàn)突破。與之對(duì)比的是，納米技術(shù)為人們提供了完成上述目標(biāo)的可能，如可以將多種功能分子附著在同一納米材料表面來(lái)形成多功能納米材料，這些功能分子包含但并不局限在靶向性分子來(lái)使納米材料更多地聚集于腫瘤部位，熒光分子來(lái)示蹤納米材料及對(duì)治療效果進(jìn)行跟蹤，高分子聚合物來(lái)增加納米材料的水溶性及增加生物相似性。同時(shí)可以將抗腫瘤藥物附靶向性納米材料表面，通過(guò)結(jié)合納米材料的靶向性及藥物的抗腫瘤活性來(lái)達(dá)到更好的抗癌效果。其中金納米材料已經(jīng)有多年的研究歷史。相對(duì)于其它種類的納米材料，金納米材料的優(yōu)勢(shì)在于易于合成；其粒徑和水溶性均可以通過(guò)控制反應(yīng)物比例及反應(yīng)條件來(lái)進(jìn)行控制；金納米材料的表面修飾可以通過(guò)利用巰基與金形成金硫鍵來(lái)進(jìn)行調(diào)控。更為重要的是金納米材料由于其細(xì)胞毒性低、生物相容性高的特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于生物體系中。金納米材料的另外一個(gè)突出特點(diǎn)是可以增強(qiáng)電離輻射，如X-射線對(duì)細(xì)胞的傷害，破壞細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，從而達(dá)到阻止細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。如果使用靶向于腫瘤細(xì)胞的金納米材料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，X-射線將特異性殺死腫瘤細(xì)胞從而達(dá)到抗癌效果。另一方面，很多抗腫瘤藥物，如順鉬和多柔比星，本身即是放射增敏劑。多柔比星和阿霉素是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑結(jié)合，能夠引起DNA雙鏈斷裂來(lái)達(dá)殺死腫瘤細(xì)胞。但檢索表明利用雙靶向性金納米材料做為多柔比星的載體，結(jié)合X-射線來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤的效果的文 獻(xiàn)及專利還未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明要解決的問(wèn)題是提供一種具有協(xié)同抗腫瘤作用的新型金納米藥物載體；即一種雙化學(xué)官能團(tuán)修飾的金納米材料藥物載體，以及該體系在X光照射下的協(xié)同抗癌作用。本發(fā)明所述具有協(xié)同抗腫瘤作用的金納米藥物載體由雙官能團(tuán)靶向性配體和一個(gè)用來(lái)附載疏水性藥物的官能團(tuán)構(gòu)成；其特征在于:所述雙官能團(tuán)靶向性配體分別為硫辛酸修飾的葉酸分子和硫辛酸修飾的酪氨酸的取代物，所述用來(lái)附載疏水性藥物的官能團(tuán)為硫辛酸修飾的β -環(huán)糊精；金納米藥物載體的形貌為球形，粒徑分布在3-6nm之間，動(dòng)態(tài)粒徑用動(dòng)態(tài)光散射(DLS)法確定其在PBS緩沖液中為16-17nm，金納米藥物載體在水溶液中的表面電勢(shì)Zeta電位值分布為從-35到_46mV，當(dāng)其懸浮于含1%血清水溶液中時(shí)，Zeta電位值移至_15mV，表明該載體對(duì)蛋白的非特異性吸附。其中:上述硫辛酸修飾的酪氨酸的取代物優(yōu)選甲基2- (3- (4- (5- (I, 2_ 二硫戊環(huán)-3-基)戊酰胺基)4-氯苯基)-2-苯酰胺基-丙?；?-2- (4-羥基苯基)乙酸甲酯。上述具有協(xié)同抗腫瘤作用的金納米藥物載體由如下方法制得:I)將配位體-1硫辛酸-β -環(huán)糊精、配位體-2硫辛酸-葉酸(TA-FA)分別溶解在高純水中，將配位體-3硫辛酸-酪氨酸取代物溶解在甲醇中，并使配位體-1:配位體-2:配位體-3的摩爾比為1:1:1 ;將氯金酸(III)三水合物(即四氯金酸三水合物)溶解于高純水中，其中氯金酸(III)三水合物的用量為配位體-1、配位體-2和配位體-3摩爾量之和；將硼氫化鈉溶解于水中，其中硼氫化鈉用量為氯金酸(III)三水合物用量的2倍；上述配位體-1、配位體-2和配位體-3結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種具有協(xié)同抗腫瘤作用的金納米藥物載體，所述金納米藥物載體由雙官能團(tuán)靶向性配體和一個(gè)用來(lái)附載疏水性藥物的官能團(tuán)構(gòu)成；其特征在于:所述雙官能團(tuán)靶向性配體分別為硫辛酸修飾的葉酸分子和硫辛酸修飾的酪氨酸的取代物，所述用來(lái)附載疏水性藥物的官能團(tuán)為硫辛酸修飾的β-環(huán)糊精；金納米藥物載體的形貌為球形，粒徑分布在3-6nm之間，動(dòng)態(tài)粒徑用動(dòng)態(tài)光散射(DLS)法確定其在PBS緩沖液中為16-17nm，金納米藥物載體在水溶液中的表面電勢(shì)Zeta電位值分布為從-35到_46mV，當(dāng)其懸浮于含1%血清水溶液中時(shí)，Zeta電位值移至-15mV。
2.如權(quán)利要求1所述具有協(xié)同抗腫瘤作用的金納米藥物載體，其特征在于:所述硫辛酸修飾的酪氨酸的取代物是甲基2- (3- (4- (5- (1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰胺基)4_氯苯基)-2-苯酰胺基-丙?；?-2- (4-羥基苯基)乙酸甲酯。
3.如權(quán)利要求1所述具有協(xié)同抗腫瘤作用的金納米藥物載體，其特征在于:所述金納米藥物載體由如下方法制得: .1)將配位體-1硫辛酸-β-環(huán)糊精、配位體-2硫辛酸-葉酸分別溶解在高純水中，將配位體-3硫辛酸-酪氨酸 取代物溶解在甲醇中，并使配位體-1:配位體-2:配位體-3的摩爾比為1:1:1 ;將氯金酸(III)三水合物(即四氯金酸三水合物)溶解于高純水中，其中氯金酸(III)三水合物的用量為配位體-1、配位體-2和配位體-3摩爾量之和；將硼氫化鈉溶解于水中，其中硼氫化鈉用量為氯金酸(III)三水合物用量的2倍； 上述配位體-1、配位體-2和配位體-3結(jié)構(gòu)式如下:
4.如權(quán)利要求3所述具有協(xié)同抗腫瘤作用的金納米藥物載體，其特征在于:步驟3)所述攪拌時(shí)間為4-6小時(shí)。
5.權(quán)利要求1所述具有協(xié)同抗腫瘤作用的金納米藥物載體吸附多柔比星并結(jié)合X-射線選擇性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞毒性的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有協(xié)同抗腫瘤作用的金納米藥物載體，是由雙官能團(tuán)靶向性配體和一個(gè)用來(lái)附載疏水性藥物的官能團(tuán)構(gòu)成，其中所述雙官能團(tuán)靶向性配體分別為硫辛酸修飾的葉酸分子和硫辛酸修飾的酪氨酸的取代物，所述用來(lái)附載疏水性藥物的官能團(tuán)為硫辛酸修飾的β-環(huán)糊精。實(shí)驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明提供的金納米載體吸附多柔比星并結(jié)合X-射線能選擇性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞毒性，在靶向細(xì)胞中引起更多的DNA損傷，而對(duì)非靶點(diǎn)細(xì)胞更加安全，是一種潛在的治療癌癥的新方法。
文檔編號(hào)A61K31/704GK103230596SQ20131012824
公開日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者閆兵, 周宏鈺, 張斌 申請(qǐng)人:山東大學(xué)