專利名稱：蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制品領(lǐng)域，以及食品和化妝品領(lǐng)域；特別涉及蛋白質(zhì)及多肽類藥物制品領(lǐng)域，尤其涉及蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)及多肽類藥物一直是生物醫(yī)藥行業(yè)的熱點領(lǐng)域，在每年上市的新藥品種中，該類藥物比例呈逐年上升的趨勢，隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，生物技術(shù)已經(jīng)進入產(chǎn)業(yè)化發(fā)展階段，它在醫(yī)藥市場中的競爭越來越激烈。據(jù)統(tǒng)計，到目前為止上市的生物技術(shù)藥物總數(shù)為92種，其中22種是去年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的，基因工程藥物已有16個品種上市；基因治療取得巨大進展。隨著生物技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化過程的加速進行，以蛋白質(zhì)及多肽類藥物為主要品種的生物技術(shù)醫(yī)藥，勢必呈現(xiàn)出強勁的發(fā)展勢頭，顯示出良好的社會效益和經(jīng)濟效益。
如果將蛋白質(zhì)及多肽類藥物與化學(xué)藥物進行比較，那么它的缺點就顯得很突出①穩(wěn)定性差、②分子量大。這兩個突出的缺點嚴(yán)重阻滯了蛋白質(zhì)及多肽類藥物劑型的進一步開發(fā)，也阻滯了此類藥物的商業(yè)化進程，目前蛋白質(zhì)及多肽類藥物大都采用注射給藥的方式。然而長期注射將會給病人帶來極大的痛苦和不便，因此采取新的藥物制劑技術(shù)，即將蛋白質(zhì)及多肽類藥物進行適當(dāng)?shù)男揎?，從而有效提高它的穩(wěn)定性及通透性，顯得非常重要。其中有效的方法之一就是將蛋白質(zhì)及多肽類藥物進行脂質(zhì)體包封。脂質(zhì)體包封對蛋白質(zhì)及多肽類藥物起到了緩釋和控釋的作用，同時提高了蛋白質(zhì)及多肽類藥物的穩(wěn)定性；另外由于形成脂質(zhì)體的成膜劑和分散劑與生物膜具有較大的相似性和組織相容性，易于被組織吸收，有效提高蛋白質(zhì)及多肽類藥物的通透性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的方法。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其包括如下步驟1、將脂質(zhì)體成膜劑加入燒杯中，加入2-6倍量的有機溶劑溶解；2、將溶液加入瓶中，在35-45℃水浴中加熱減壓旋轉(zhuǎn)干燥，揮盡有機溶劑；3、加入分散劑，分別用均質(zhì)機和高壓微射流儀分散，控制脂質(zhì)體的粒徑小于10微米，Zeta電位絕對值大于30，保證脂質(zhì)體體系的穩(wěn)定，得空白脂質(zhì)體；4、加入蛋白質(zhì)及多肽類藥物緩緩震搖均勻，得混合脂質(zhì)體；5、分離，得均一脂質(zhì)體。
所述成膜劑包括下述組分氫化十八磷酸膽堿、十八磷酸膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽固醇按照組方比例混合；所述有機溶劑為氯仿、異丙醇、丙酮、乙醇、甲醇中的一種或者幾種聯(lián)合使用。
所述分散劑包括下述組分琥珀酸鹽、甘露醇、葡萄糖溶液按照組方比例混合；其中，甘露醇可用山梨醇或乳糖替代，也可以是甘露醇、山梨醇、乳糖聯(lián)合使用。
上述制備方法工藝簡單，制備脂質(zhì)體所用的原輔料經(jīng)濟易得；所用的溶劑可以回收利用，不會污染環(huán)境；脂質(zhì)體質(zhì)量可以有效控制，包封率高，經(jīng)過脂質(zhì)體包封后的藥物穩(wěn)定。脂質(zhì)體包封對蛋白質(zhì)及多肽類藥物起到了緩釋和控釋的作用，同時提高了蛋白質(zhì)及多肽類藥物的穩(wěn)定性；另外由于形成脂質(zhì)體的成膜劑和分散劑與生物膜具有較大的相似性和組織相容性，易于被組織吸收，有效提高蛋白質(zhì)及多肽類藥物的通透性。
具體實施例方式
下面以干擾素脂質(zhì)體為例，簡要的介紹蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法。
實施例一以整個脂質(zhì)體的100％的重量作為標(biāo)準(zhǔn)計算取成膜劑 氫化十八磷酸膽堿 10％十八磷酸膽堿 1％二硬脂酰磷脂酰膽堿 1％
膽固醇 8％分散劑 琥珀酸鹽 30％甘露醇 30％葡萄糖 20％將脂質(zhì)體成膜劑(氫化十八磷酸膽堿、十八磷酸膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽固醇按照組方比例10∶1∶1∶8)加入燒杯中，加入2-6倍量的有機溶劑溶解；所述有機溶劑為氯仿、異丙醇、丙酮、乙醇、甲醇中的一種或者幾種聯(lián)合使用。
將溶液加入茄型瓶中，在35-45℃水浴中加熱減壓旋轉(zhuǎn)干燥，揮盡有機溶劑；加入分散劑(琥珀酸鹽、甘露醇、葡萄糖溶液按照組方比例30∶30∶20)，分別用均質(zhì)機和高壓微射流儀(M-110L型)分散，控制脂質(zhì)體的粒徑小于10微米，Zeta電位絕對值大于30，保證脂質(zhì)體體系的穩(wěn)定，得空白脂質(zhì)體。其中，甘露醇可用山梨醇或乳糖替代，也可以是甘露醇、山梨醇、乳糖聯(lián)合使用。
加入100-500萬國際單位/毫升的重組人干擾素-γ緩緩震搖均勻。分離，得均一脂質(zhì)體。干擾素也可以是其其他亞型，如可為α型干擾素或β-干擾素。
實施例二取 氫化十八磷酸膽堿 28％十八磷酸膽堿 3％二硬脂酰磷脂酰膽堿 3％膽固醇 10％琥珀酸鹽 30％甘露醇 15％葡萄糖 11％將脂質(zhì)體成膜劑(氫化十八磷酸膽堿、十八磷酸膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽固醇按照組方比例28∶3∶3∶10)加入燒杯中，加入2-6倍量的有機溶劑溶解；所述有機溶劑為氯仿、異丙醇、丙酮、乙醇、甲醇中的一種或者幾種聯(lián)合使用。
將溶液加入茄型瓶中，在35-45℃水浴中加熱減壓旋轉(zhuǎn)干燥，揮盡有機溶劑；
加入分散劑(琥珀酸鹽、甘露醇、葡萄糖溶液按照組方比例30∶15∶11)，分別用均質(zhì)機和高壓微射流儀(M-110L型)分散，控制脂質(zhì)體的粒徑小于10微米，Zeta電位絕對值大于30，保證脂質(zhì)體體系的穩(wěn)定，得空白脂質(zhì)體。其中，甘露醇可用山梨醇或乳糖替代，也可以是甘露醇、山梨醇、乳糖聯(lián)合使用。
加入100-500萬國際單位/毫升的重組人干擾素-γ緩緩震搖均勻。分離，得均一脂質(zhì)體。干擾素也可以是其其他亞型，如可為α型干擾素或β-干擾素。
實施例三取 氫化十八磷酸膽堿 28％十八磷酸膽堿 3％二硬脂酰磷脂酰膽堿 3％膽固醇 2％琥珀酸鹽 29％甘露醇 30％葡萄糖 5％將脂質(zhì)體成膜劑(氫化十八磷酸膽堿、十八磷酸膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽固醇按照組方比例28∶3∶3∶2)加入燒杯中，加入2-6倍量的有機溶劑溶解；所述有機溶劑為氯仿、異丙醇、丙酮、乙醇、甲醇中的一種或者幾種聯(lián)合使用。
將溶液加入茄型瓶中，在35-45℃水浴中加熱減壓旋轉(zhuǎn)干燥，揮盡有機溶劑；加入分散劑(琥珀酸鹽、甘露醇、葡萄糖溶液按照組方比例29∶30∶5)，分別用均質(zhì)機和高壓微射流儀(M-110L型)分散，控制脂質(zhì)體的粒徑小于10微米，Zeta電位絕對值大于30，保證脂質(zhì)體體系的穩(wěn)定，得空白脂質(zhì)體。其中，甘露醇可用山梨醇或乳糖替代，也可以是甘露醇、山梨醇、乳糖聯(lián)合使用。
加入100-500萬國際單位/毫升的重組人干擾素-γ緩緩震搖均勻。分離，得均一脂質(zhì)體。干擾素也可以是其其他亞型，如可為α型干擾素或β-干擾素。
實施例四取 氫化十八磷酸膽堿28％十八磷酸膽堿3％二硬脂酰磷脂酰膽堿 3％膽固醇 10％琥珀酸鹽10％甘露醇 30％葡萄糖 16％將脂質(zhì)體成膜劑(氫化十八磷酸膽堿、十八磷酸膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽固醇按照組方比例28∶3∶3∶10)加入燒杯中，加入2-6倍量的有機溶劑溶解；所述有機溶劑為氯仿、異丙醇、丙酮、乙醇、甲醇中的一種或者幾種聯(lián)合使用。
將溶液加入茄型瓶中，在35-45℃水浴中加熱減壓旋轉(zhuǎn)干燥，揮盡有機溶劑；加入分散劑(琥珀酸鹽、甘露醇、葡萄糖溶液按照組方比例10∶30∶16)，分別用均質(zhì)機和高壓微射流儀(M-110L型)分散，控制脂質(zhì)體的粒徑小于10微米，Zeta電位絕對值大于30，保證脂質(zhì)體體系的穩(wěn)定，得空白脂質(zhì)體。其中，甘露醇可用山梨醇或乳糖替代，也可以是甘露醇、山梨醇、乳糖聯(lián)合使用。
加100-500萬國際單位/毫升的重組人干擾素-γ緩緩震搖均勻。分離，得均一脂質(zhì)體。干擾素也可以是其其他亞型，如可為α-干擾素或β-干擾素。
本發(fā)明利用重組人干擾素-γ脂質(zhì)體的制備方法為例，介紹了蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法。這不能認(rèn)為是對本發(fā)明的限制。有機溶劑也可以是與氯仿同為鹵族的其他化合物。成膜劑和分散劑也可以利用其他的原輔料按照其他的比例配比而成的?？傊绻炯夹g(shù)領(lǐng)域的人員，在本發(fā)明的啟發(fā)下，所做出的顯而易見的非實質(zhì)性的改變或改進都應(yīng)當(dāng)落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟1)、將脂質(zhì)體成膜劑加入燒杯中，加入2-6倍量的有機溶劑溶解；2)、將溶液加入瓶中，在35-45℃水浴中加熱減壓旋轉(zhuǎn)干燥，揮盡有機溶劑；3)、加入分散劑，分別用均質(zhì)機和高壓微射流儀分散，控制脂質(zhì)體的粒徑小于10微米，Zeta電位絕對值大于30，保證脂質(zhì)體體系的穩(wěn)定，得空白脂質(zhì)體；4)、加入蛋白質(zhì)及多肽類藥物緩緩震搖均勻，得混合脂質(zhì)體；5)、分離，得均一脂質(zhì)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述成膜劑包括下述組分氫化十八磷酸膽堿、十八磷酸膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽固醇按照比例混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，氫化十八磷酸膽堿∶十八磷酸膽堿∶二硬脂酰磷脂酰膽堿∶膽固醇＝10-28∶1-3∶1-3∶2-10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為氯仿、異丙醇、丙酮、乙醇、甲醇中的一種或者幾種聯(lián)合使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述分散劑包括下述組分琥珀酸鹽、甘露醇、葡萄糖溶液按照比例混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述甘露醇可用山梨醇或乳糖替代，或是甘露醇、山梨醇、乳糖聯(lián)合使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，琥珀酸鹽∶甘露醇∶葡萄糖溶液＝10-30∶15-30∶5-20。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一個所述的蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，蛋白質(zhì)及多肽類藥物的加入量為100-500萬國際單位/毫升。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一個所述的蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述蛋白質(zhì)及多肽類藥物為重組人干擾素-α或β或γ中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述蛋白質(zhì)及多肽類藥物為重組人干擾素-γ。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制品領(lǐng)域，以及食品和化妝品領(lǐng)域；特別涉及蛋白質(zhì)及多肽類藥物制品領(lǐng)域，尤其涉及蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法。一種蛋白質(zhì)及多肽類藥物脂質(zhì)體的制備方法，其包括如下步驟1.將脂質(zhì)體成膜劑加入燒杯中，加入2－6倍量的有機溶劑溶解；2.將溶液加入瓶中，在35－45℃水浴中加熱減壓旋轉(zhuǎn)干燥，揮盡有機溶劑；3.加入分散劑，分別用均質(zhì)機和高壓微射流儀分散，控制脂質(zhì)體的粒徑小于10微米，Zeta電位絕對值大于30，保證脂質(zhì)體體系的穩(wěn)定，得空白脂質(zhì)體；4.加入蛋白質(zhì)及多肽類藥物緩緩震搖均勻，得混合脂質(zhì)體；5.分離，得均一脂質(zhì)體。上述制備方法工藝簡單，制備脂質(zhì)體所用的原輔料經(jīng)濟易得；所用的溶劑可以回收利用，不會污染環(huán)境。
文檔編號A61K38/21GK1943556SQ20051010052
公開日2007年4月11日 申請日期2005年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月24日
發(fā)明者馬小玲, 胡振湘, 彭旺 申請人:麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司